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¿Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) u otros factores controlan el nivel de expresión de ACE2? [receptor de coronavirus]

¿Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) u otros factores controlan el nivel de expresión de ACE2? [receptor de coronavirus]


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Debido a que el SARS-NCoV-2 usa ACE2 para ingresar a la célula, tengo curiosidad por saber qué factores determinan su expresión. Curiosamente, el infarto de miocardio aumenta la expresión de ACE2 en el corazón en un modelo animal (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671045). El artículo no encontró ningún efecto significativo del ramipril, un inhibidor de la ECA, pero no creo que pueda asumir que los ARB funcionarían de la misma manera. (Sospecho que podrían aumentarlo en función del aumento en el nivel del producto Ang (1-7) - https://www.nature.com/articles/hr200974) Tenga en cuenta que el sACE2 soluble puede unir células que no lo produjeron, por una asociación independiente de RGD con la integrina beta 1.

Cualquier cosa que influya en la cantidad de ACE2 en la superficie de la celda es una respuesta útil.


Debería seguir con algunas cosas que he encontrado. Como punto de partida, el patrón de expresión normal está disponible en https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/path.1570 - observe la tinción del epitelio escamoso simple en los alvéolos y el endotelio de los vasos sanguíneos. Otro artículo detalla una fuerte disminución en la expresión con la edad en ratas, pero no sé si eso se extiende a los humanos.

Para la regulación de la expresión, me sorprendió ver que Google Scholar en realidad ofrece una muy buena variedad de resultados de búsqueda, más fácil de trabajar que PubMed, que fueron superados por la regulación MI que describí en la pregunta. Además, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.1670 (sí, ese ES un enlace diferente) describe la expresión de ACE2 en la enfermedad renal pero no en el riñón normal. La expresión de ACE2 se correlacionó con la proteinuria, pero negativamente con la TFG. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-008-0988-x Hay notas discordantes en algunas otras situaciones: por ejemplo, la nefrectomía subtotal disminuyó la expresión de ACE2 de una manera que fue parcialmente prevenida por ramipril. https://portlandpress.com/clinsci/article/118/4/269/68827/Reduction-in-renal-ACE2-expression-in-subtotal

Tanto el ARNm como la proteína se describen en lesiones ateroscleróticas: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.2357

En los pulmones, https://jvi.asm.org/content/79/23/14614.short describe una correlación positiva con el estado de diferenciación en el epitelio de las vías respiratorias. La regulación por HIF-1 alfa en hipoxia parece de especial importancia: https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.90415.2008 pero es complicada (tanto positiva como negativa).

La ECA2 también se expresa en niveles elevados en la placenta durante el embarazo, al menos en ratas. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.90592.2008

Por último, pero no menos importante, los datos farmacológicos se revisan en https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11906-008-0076-0.pdf que describe la regulación positiva de ACE2 por bloqueadores del receptor de angiotensina II, bloqueadores de ACE y bloqueadores de los receptores de mineralocorticoides. Esto incluye los medicamentos comunes lisinopril y losartan. (ver también https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.12573) Desafortunadamente, el documento no informó sustancias que inhiban la expresión de ACE2. Pero https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00239.2008 informó que la glucosa alta (!) O los inhibidores de PKC podrían reducir la expresión de ACE2. (pero la glucosa alta estaba causando daño renal, que como se describió anteriormente podría significar más ACE2…) El fármaco anti-diabetes liraglutida aumentó ACE2: https://academic.oup.com/endo/article/156/10/3559/2422879 ¿Para colmo? El propio SARS disminuye la expresión de ACE2, y esto podría ser parte del proceso que daña los pulmones: https://www.nature.com/articles/nm1267

Esta no es de ninguna manera una encuesta completa y hay muchas cosas que no entiendo. La relación entre la biología de ACE2 y los grupos emergentes de riesgo de COVID-19 parece evidente, al igual que la urgente necesidad de investigación para determinar qué manipulaciones de la expresión de ACE2 tienen efectos positivos o negativos en el pronóstico de esa enfermedad.

Actualización: un podcast de NEJM describió hoy esta biología como un enlace "complicado". Es claramente de interés, pero aún está bajo investigación. Por ejemplo, losartán es actualmente el tema de dos noticias de estudios clínicos, presumiblemente estos Ensayos Clínicos


Quizás eche un vistazo al registro de GeneCards para ACE2 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE2), que contiene anotaciones para regiones reguladoras (por ejemplo, potenciadores y promotores) que contienen transcripción sitios de unión del factor. Los TF podrían potencialmente unirse a estas regiones para regular la expresión de este objetivo. Los datos de ChIP-seq pueden ayudar a brindar apoyo experimental.


Se ha encontrado sobreexpresión de ECA2 en caso de inhibición de ECA: Carlos M Ferrario et al., Efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina II sobre la enzima convertidora de angiotensina cardíaca 2, https: //pubmed.ncbi.nlm .nih.gov / 15897343 /

Estos hallazgos parecen estar confirmados por hallazgos de que, a la inversa, en la situación opuesta de niveles altos de angiotensina II ocurre una regulación a la baja de la ECA2:

Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM: La angiotensina-II media la internalización y degradación de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 a través de un mecanismo dependiente del receptor de angiotensina-II tipo I. Hipertensión 2014; 64: 1368-75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231883/

Sin embargo, dos estudios aparentemente no encontraron ninguna regulación a la baja o al alza, lo que está en línea con la referencia que usted citó:

  1. Ramchand J, Patel SK, et al., La actividad elevada de la enzima convertidora de angiotensina 2 en plasma es un predictor independiente de eventos cardíacos adversos importantes en pacientes con enfermedad arterial coronaria obstructiva. Plos One 2018; 13: e0198144
  2. Walters TE, Kalman JM, et al., Actividad de la enzima convertidora de angiotensina 2 y fibrilación auricular humana (…) Europace 2017; 19 (8): 1280-7

Como su pregunta parece no estar resuelta, aquí está mi opinión individual:

El círculo de retroalimentación que sugiere tiene sentido como mecanismo de regulación al alza (más producto conduce a más producción). ¿Por qué no tener más insumos si la salida se puede hacer y se ha generado en cantidades cada vez mayores? Sin embargo, también hay "demanda o no demanda" en la cascada. Una gran cantidad de producto que se acumula, por lo tanto, puede indicar la falta de su necesidad. Yo votaría a favor de la regulación a la baja de la expresión de los receptores de entrada, ya que votaría por "tenemos suficiente". Entonces, contrariamente a su respuesta a su pregunta, sugeriría que una gran cantidad de producto Angotensin (1-7) podría causar una regulación negativa, no positiva, de ACE2.

La sobreexpresión de receptores, que yo sepa, explica la adicción a las drogas y el acostumbrarse a la medicación.

Si en exceso de la hormona ligando (en ese caso la angiotensina II) todos los receptores están "llenos", tiene sentido ampliar la base y regular al alza la expresión de ACE2. Por lo tanto, un bloqueo de ACE (¡no ACE2!) Por inhibidores de ace no conduciría a una sobreexpresión, lo que parece coherente con los resultados del estudio sobre la medicación para la presión arterial que citó.

Curiosamente, existe una vía alternativa de transformación de ligandos y un producto alternativo de ACE2, es la angiotensina (1-9). Se cree que existe la posibilidad de que las células ACE2 sobreexpresen las que participan en la modificación de AT 1-9, no AT II, ​​ya que los inhibidores de la ECA ("betabloqueantes" en alemán) no abordan o inhiben la producción de renina que debe permanecer elevado. La renina se convierte en angiotensina I, el ligando alternativo de ACE2. Sin embargo, hacia abajo en esa vía alternativa, es ACE nuevamente el que se transforma, y ​​su inhibición amortigua la "demanda".


¿Qué es el receptor ACE2?

En la búsqueda de tratamientos para COVID-19, muchos investigadores están centrando su atención en una proteína específica que permite que el virus infecte células humanas. Llamada enzima convertidora de angiotensina 2, o quorreceptor ACE2, la proteína proporciona el punto de entrada para que el coronavirus se enganche e infecte una amplia gama de células humanas. ¿Podría ser esto fundamental en la forma de tratar esta enfermedad?

Somos científicos con experiencia en farmacología, biología molecular y bioquímica, con un fuerte compromiso de aplicar estas habilidades al descubrimiento de nuevas terapias para enfermedades humanas. En particular, los tres autores tienen experiencia en el estudio de la señalización de angiotensina en diversos entornos de enfermedad, una vía bioquímica que parece ser central en COVID-19. Éstos son algunos de los aspectos clave para comprender por qué hay tanta atención en esta proteína.

¿Qué es el receptor ACE2?

ACE2 es una proteína que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células. Es una enzima que genera proteínas pequeñas y ndash cortando la proteína más grande angiotensinógeno y ndash que luego regula las funciones en la célula.

Usando la proteína en forma de espiga en su superficie, el virus SARS-CoV-2 se une a ACE2 y ndash como una llave que se inserta en un candado y ndash antes de la entrada e infección de las células. Por lo tanto, ACE2 actúa como una puerta celular y un receptor para el virus que causa COVID-19.

¿Dónde se encuentra en el cuerpo?

La ECA2 está presente en muchos tipos de células y tejidos, incluidos los pulmones, el corazón, los vasos sanguíneos, los riñones, el hígado y el tracto gastrointestinal. Está presente en las células epiteliales, que recubren ciertos tejidos y crean barreras protectoras.

El intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre los pulmones y los vasos sanguíneos se produce a través de este revestimiento epitelial del pulmón. La ECA2 está presente en el epitelio de la nariz, la boca y los pulmones. En los pulmones, la ECA2 es muy abundante en los neumocitos de tipo 2, un tipo de célula importante presente en cámaras dentro del pulmón llamadas alvéolos, donde se absorbe oxígeno y se libera dióxido de carbono residual.

¿Cuál es el papel normal que desempeña la ACE2 en el cuerpo?

La ACE2 es un elemento vital en una vía bioquímica que es fundamental para regular procesos como la presión arterial, la cicatrización de heridas y la inflamación, denominada vía del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).

La ACE2 ayuda a modular las numerosas actividades de una proteína llamada angiotensina II (ANG II) que aumenta la presión arterial y la inflamación, aumentando el daño al revestimiento de los vasos sanguíneos y varios tipos de lesiones tisulares. ACE2 convierte ANG II en otras moléculas que contrarrestan los efectos de ANG II.

De mayor relevancia para COVID-19, ANG II puede aumentar la inflamación y la muerte de células en los alvéolos que son críticos para llevar oxígeno al cuerpo, estos efectos dañinos de ANG II son reducidos por ACE2.

Cuando el virus SARS-CoV-2 se une a ACE2, evita que ACE2 realice su función normal para regular la señalización de ANG II. Por lo tanto, la acción de ACE2 está "inhibida", quitando los frenos de la señalización de ANG II y haciendo que más ANG II esté disponible para dañar los tejidos. Este "frenado disminuido" probablemente contribuya a lesiones, especialmente en los pulmones y el corazón, en pacientes con COVID-19.

¿Todos tienen la misma cantidad de ACE2 en sus células?

No. ACE2 está presente en todas las personas, pero la cantidad puede variar entre individuos y en diferentes tejidos y células. Alguna evidencia sugiere que ACE2 puede ser mayor en pacientes con hipertensión, diabetes y enfermedad coronaria. Los estudios han encontrado que la falta de ACE2 (en ratones) se asocia con una lesión tisular grave en el corazón, los pulmones y otros tipos de tejidos.

¿La cantidad de receptores determina si alguien se enferma más o menos?

Esto no está claro. El virus SARS-CoV-2 requiere ACE2 para infectar las células, pero no se comprende bien la relación precisa entre los niveles de ACE2, la infectividad viral y la gravedad de la infección.

Aun así, además de su capacidad para unirse al virus SARS-CoV-2, ACE2 tiene efectos protectores contra la lesión tisular, al mitigar los efectos patológicos de ANG II.

Cuando la cantidad de ACE2 se reduce porque el virus está ocupando el receptor, las personas pueden ser más susceptibles a una enfermedad grave por COVID-19. Esto se debe a que hay suficiente ACE2 disponible para facilitar la entrada viral, pero la disminución de ACE2 disponible contribuye a una mayor lesión mediada por ANG II. En particular, la reducción de la ECA2 aumentará la susceptibilidad a la inflamación, la muerte celular y la insuficiencia de órganos, especialmente en el corazón y los pulmones.

¿Qué órganos resultan más gravemente dañados por el SARS-CoV-2?

Los pulmones son el sitio principal de lesión por la infección por SARS-CoV-2, que causa COVID-19. El virus llega a los pulmones después de entrar por la nariz o la boca.

ANG II impulsa la lesión pulmonar. Si hay una disminución en la actividad de ACE2 (porque el virus se une a él), entonces ACE2 no puede descomponer la proteína ANG II, lo que significa que hay más para causar inflamación y daño en el cuerpo.

El virus también afecta a otros tejidos que expresan ACE2, incluido el corazón, donde pueden producirse daños e inflamación (miocarditis). También pueden lesionarse los riñones, el hígado y el tracto digestivo. Los vasos sanguíneos también pueden ser un lugar de daño.

En un artículo de investigación reciente, argumentamos que un factor clave que determina la gravedad del daño en pacientes con COVID-19 es la actividad de ANG II anormalmente alta.

¿Qué son los inhibidores de la ECA? ¿Son un posible tratamiento o profiláctico para el SARS-CoV-2?

La enzima convertidora de angiotensina (ACE, también conocida como ACE1) es otra proteína, que también se encuentra en tejidos como el pulmón y el corazón, donde está presente ACE2. Los fármacos que inhiben las acciones de ACE1 se denominan inhibidores de ACE. Ejemplos de estos medicamentos son ramipril, lisinopril y enalapril. Estos fármacos bloquean las acciones de ACE1 pero no de ACE2. ACE1 impulsa la producción de ANG II. En efecto, ACE1 y ACE2 tienen una relación & ldquoyin-yang & rdquo; ACE1 aumenta la cantidad de ANG II, mientras que ACE2 reduce ANG II.

Al inhibir la ACE1, los inhibidores de la ACE reducen los niveles de ANG II y su capacidad para aumentar la presión arterial y la lesión tisular. Los inhibidores de la ECA se recetan comúnmente para pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal.

Otra clase de fármacos comúnmente recetados, los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARB, por ejemplo, losartán, valsartán, etc.) tienen efectos similares a los inhibidores de la ECA y también pueden ser útiles en el tratamiento de COVID-19.

La evidencia de un efecto protector de los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19 se mostró en un trabajo reciente en coautoría de uno de nosotros, el Dr. Loomba.

No existe evidencia que sugiera el uso profiláctico de estos medicamentos; no recomendamos a los lectores que tomen estos medicamentos con la esperanza de que prevengan el COVID-19. Deseamos enfatizar que los pacientes solo deben tomar estos medicamentos según las instrucciones de su proveedor de atención médica.

Un nuevo ensayo clínico prueba el inhibidor de la ECA contra el SARS-CoV-2

En colaboración con un grupo multidisciplinario de investigadores, el Dr. Loomba ha iniciado un ensayo clínico multicéntrico (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo) para examinar la eficacia de ramipril, un inhibidor de la ECA, en comparación con un placebo en la reducción de la mortalidad, ingreso a la UCI. o necesidad de ventilación mecánica en pacientes con COVID-19.

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.

Krishna Sriram es becario postdoctoral en la Universidad de California en San Diego.

Paul Insel es profesor de farmacología y medicina en la Universidad de California en San Diego.

Rohit Loomba es profesor de medicina en la Universidad de California en San Diego.


Introducción

Desde el brote de la Enfermedad del Virus Corona 2019 (COVID-19), causada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo, se ha informado que el Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) afecta a más de 21 millones de personas y se cobró más de 7.5 mil rupias de vidas en más de 200 países de todo el mundo (informe de situación COVID-19-209). Aunque la tasa de mortalidad de COVID-19 es baja, los pacientes con diabetes mellitus (DM) e hipertensión han mostrado una enfermedad más grave y un aumento de la mortalidad [1, 2]. Uno de los estudios iniciales realizados en Wuhan antes del 2 de enero de 2020, informó que de 41 pacientes infectados e identificados con COVID-19, 8 eran pacientes con diabetes (20%), 6 eran hipertensos (15%) y 6 tenían enfermedades cardiovasculares ( 15%) [3]. Otro estudio que incluyó a 26 pacientes fallecidos infectados con COVID-19 informó que, el 53,8% eran hipertensos, el 42,3% pacientes con diabetes y el 19,2% tenían enfermedad coronaria. Además, estas importantes comorbilidades se relacionaron con un mayor peligro de mortalidad [4]. Un estudio realizado en China que comprende 72,314 casos informó que los pacientes con DM muestran una mayor tasa de mortalidad (7,3%) en comparación con otros pacientes [5]. De todos los pacientes con COVID-19 que murieron en Italia, el 20,3% eran pacientes con diabetes [6]. En Italia, donde, excepto la edad de la hipertensión, la diabetes mellitus, la enfermedad renal crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica predijeron la mortalidad [7]. Se sugirió que las disparidades de género y sexo desempeñaban un papel en la vulnerabilidad al COVID-19 [8]. Global Health 50/50 demostró un número casi igual de casos en hombres y mujeres, pero aumentó la mortalidad en hombres [9]. Varios factores, como las diferencias entre hombres y mujeres en la respuesta inmunitaria a las vacunas, el aumento de las reacciones adversas a los medicamentos al tratamiento antivírico, influyen en la acción de los medicamentos y las vacunas en los pacientes con COVID-19 [8].

La edad avanzada, la diabetes, la hipertensión, la enfermedad de las arterias coronarias y el tabaquismo son los principales factores de riesgo de COVID-19 grave, y todas estas afecciones se relacionan con la disfunción del endotelio vascular [10]. Esto afecta el equilibrio vascular y provoca vasoconstricción, trombosis e inflamación. Se encontró que la angiopoyetina-2, un biomarcador de disfunción endotelial, aumentó significativamente en pacientes críticos con COVID-19, lo que sugiere una disfunción microvascular asociada a COVID-19 [8]. El papel de la disfunción endotelial en la patogénesis de COVID-19 y sus complicaciones deberían ser el foco de estudios futuros.

Se ha sugerido el papel del sistema renina y angiotensina (RAS) en la progresión de la diabetes. La angiotensina-II (Ang-II) previene la secreción elevada de insulina de los islotes pancreáticos en condiciones hiperglucémicas al interrumpir la función de las células & # x003b2, y la terapia génica de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) reduce este efecto dañino de la Ang-II y se libera insulina en consecuencia de las células & # x003b2 durante la condición hiperglucémica. Además, tanto los bloqueadores del receptor de angiotensina-II (BRA) como los inhibidores de la ECA (IECA) controlan los niveles de glucosa bloqueando la hiperactividad del RAS y mejoran la morfología y función de los islotes. A pesar de la gran cantidad de datos obtenidos de estudios en modelos animales, los hechos en humanos aún no están claros.Esto sugiere estudios futuros sobre la exploración de medicamentos que se dirigen a RAS como un potente terapéutico para la diabetes y las comorbilidades. Se descubrió que ACE2 es uno de los principales receptores tanto del SARS-CoV como del SARS-CoV-2. Los receptores ACE2 se expresan ampliamente en el corazón, el tracto respiratorio, los intestinos, los riñones y el páncreas [11].

Hasta la fecha, no existe una vacuna o medicación específica contra COVID-19 [12] y los médicos están usando dos clases de medicamentos, uno que actúa directamente sobre el coronavirus (CoV) y el otro que ataca el sistema inmunológico humano [13]. La terapéutica más eficaz podría apuntar a la interacción del receptor de la célula huésped y el virus mismo, lo que detendrá la unión del SARS-CoV-2 con el receptor ACE2 y, en última instancia, terminará la entrada del virus en la célula huésped [14]. Este enfoque puede mejorar las complicaciones de la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y otras comorbilidades al afectar el funcionamiento normal de la ECA2, que finalmente aumenta los niveles de Ang-II y conduce a la inflamación y el estrés oxidativo en los islotes.

Los resultados de algunos estudios han sugerido que potenciar la inmunidad pasiva podría ser un enfoque eficaz para el tratamiento del COVID-19 grave. Los ensayos de una vacuna adeno recombinante (AZD1222), desarrollada por la Universidad de Oxford y el Instituto Jenner de la Universidad de Oxford, comenzaron el mes pasado y si los datos del ensayo muestran resultados positivos, los ensayos en etapa tardía comenzarían en varios países. Después de la vacunación, se producen las proteínas de pico, que preparan al sistema inmunológico para atacar al COVID-19 si infecta el cuerpo en el futuro.

Aparte de estos enfoques, podría haber algunas otras estrategias que podrían resultar terapéuticas potentes para COVID-19 en el contexto de ACE2. Por otro lado, existe una gran controversia con respecto al uso de medicamentos ARA II y IECA, ya que pueden aumentar los niveles de ECA2 y, por lo tanto, hacer que los sujetos sean más susceptibles a la infección por SARS-CoV. El conocimiento actual carece de datos clínicos que respalden la hipótesis de que el uso de ARB / IECA aumenta la susceptibilidad de los pacientes a la infección por COVID-19 y sugiere tanto un beneficio como un daño. Por lo tanto, es mejor continuar con los ARB y los medicamentos IECA hasta que alguna evidencia sólida afirme que tal hipótesis es cierta.

Se desconoce exactamente cómo la DM y las comorbilidades cardiovasculares se relacionan con un aumento de las complicaciones y un aumento significativo de las tasas de mortalidad de los pacientes infectados con COVID-19. Como COVID-19 es profundamente transmisible y extremadamente patógeno, comprender estos mecanismos puede ayudar en el desarrollo de tratamientos potenciales y exitosos para pacientes diabéticos susceptibles a la infección por COVID-19. En esta revisión, hemos discutido el papel de la ECA2 en la diabetes y en COVID-19 y analizamos los datos que proponen el daño y el beneficio del tratamiento con inhibidores de RAS en la infección por COVID-19 y no muestran asociación alguna. Esta revisión también destaca algunas vacunas candidatas que se encuentran en ensayos clínicos.


Abstracto

En el momento de escribir este comentario (febrero de 2020), la epidemia de coronavirus COVID-19 ya ha provocado más muertes en comparación con las epidemias de coronavirus SARS y MERS combinadas. Se necesitan con urgencia terapias que puedan ayudar a contener su rápida propagación y reducir sus altas tasas de mortalidad. El desarrollo de vacunas contra el virus SARS-CoV-2 puede llevar varios meses. Además, las vacunas basadas en péptidos codificados por virus pueden no ser efectivas contra futuras epidemias de coronavirus, ya que las mutaciones del virus podrían hacerlas inútiles. De hecho, cada año surgen nuevas cepas del virus de la influenza que requieren nuevas inmunizaciones. Una sugerencia tentativa basada en la terapéutica existente, que probablemente sería resistente a las nuevas mutaciones del coronavirus, es utilizar bloqueadores del receptor de angiotensina 1 (AT1R) disponibles, como losartán, como terapéutica para reducir la agresividad y la mortalidad de las infecciones por el virus del SARS-CoV-2. . Esta idea se basa en observaciones de que la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) muy probablemente sirve como sitio de unión para el SARS-CoV-2, la cepa implicada en la actual epidemia de COVID-19, de manera similar a la cepa SARS-CoV implicada en la Epidemia de SARS 2002-2003. Este comentario elabora la idea de considerar a los bloqueadores AT1R como un tratamiento tentativo para las infecciones por SARS-CoV-2 y propone una dirección de investigación basada en la extracción de datos de los registros de pacientes clínicos para evaluar su viabilidad.

Al momento de escribir este comentario (febrero de 2020), el número de muertos por la epidemia de COVID-19 causada por el coronavirus SARS-CoV-2, que surgió a fines de diciembre de 2019 en Wuhan, China (Organización Mundial de la Salud, 2019), ha superado la cifra combinada de muertes de la epidemia de SARS (síndrome respiratorio agudo severo) de 2002-2003 y la epidemia de MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio) de 2013 combinadas (Mahase, 2020). Esta epidemia parece estar extendiéndose a un ritmo exponencial, con un período de duplicación de 1,8 días, y se teme que pueda progresar a escalas pandémicas (Cheng y Shan, 2020). Sin embargo, actualmente no hay terapias para el SARS-CoV-2 disponibles, aunque se han publicado algunas opciones de tratamiento que esperan validación, incluidos varios antivirales de amplio espectro como favipiravir y remdesivir (Beigel et al., 2019, Li & De Clercq, 2020), el fármaco antipalúdico cloroquina (Gao, Tian y Yang, 2020) y una fórmula herbal china tradicional (Luo et al., 2020). La solución definitiva es, obviamente, desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2 (Patel et al., 2020 Zhang & Liu, 2020). Sin embargo, las vacunas para el SARS-CoV desarrolladas desde su brote hace 18 años no se han materializado en un producto aprobado. Este tema ha sido revisado en detalle (de Wit, van Doremalen, Falzarano y Munster, 2016) y está más allá del alcance de este breve comentario. Además, ha habido preocupaciones sobre el aumento de la enfermedad mediado por la vacuna, por ejemplo, debido a la inmunopatología pulmonar tras la exposición al SARS-CoV (Tseng et al., 2012). Además, incluso una vez que se aprueba una vacuna para uso humano, las altas tasas de mutación del virus significan que es posible que sea necesario desarrollar nuevas vacunas para cada brote, de manera similar a la situación con las nuevas vacunas anuales contra la influenza (Belongia et al., 2017). A continuación, describo una opción alternativa que, de demostrarse su eficacia, permitiría una aplicación rápida en la clínica.

Una hipótesis reciente sugirió que los inhibidores del receptor de angiotensina 1 (AT1R) podrían ser beneficiosos para los pacientes infectados por COVID-19 que experimentan neumonía (Sun, Yang, Sun y Su, 2020). Sin embargo, este artículo solo está disponible en chino con un resumen en inglés que no describe su lógica, además de la noción de que el sistema renina-angiotensina está desregulado por el SARS-CoV-2. Una sugerencia similar que propone el tratamiento de pacientes con COVID-19 con bloqueadores AT1R se presentó en una "respuesta rápida en línea" publicada en línea por el Revista médica británica el 4 de febrero de 2020 (Phadke & Saunik, 2020). Estas sugerencias provisionales se basaron en la observación de que el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como dominio de unión al receptor para su proteína de pico (Lu et al., 2020 Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020), de manera similar a la cepa de coronavirus implicada en la epidemia de SARS 2002-2003 (Dimitrov, 2003 Ge et al., 2013 Li et al., 2003 Prabakaran et al 2004 Turner, Hiscox y Hooper, 2004). Además, los dominios de unión al receptor de estos dos coronavirus comparten una identidad de secuencia de aminoácidos del 72%, y la simulación molecular ha indicado estructuras ternarias similares (Chen, Guo, Pan y Zhao, 2020). Sin embargo, el SARS-CoV-2 incluye un bucle distinto con residuos de glicilo flexible que reemplazan los residuos rígidos de prolilo en el SARS-CoV, y el modelado molecular indicó que el dominio de unión al receptor del SARS-CoV-2 tiene una mayor afinidad por ACE2 en comparación con el SARS-CoV ( Chen et al., 2020).

En particular, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y su homólogo cercano ACE2, aunque ambos pertenecen a la familia ACE de dipeptidil carboxidipeptidasas, cumplen dos funciones fisiológicas opuestas. La ECA escinde la angiotensina I para generar angiotensina II, el péptido que se une a AT1R y lo activa para estrechar los vasos sanguíneos, elevando así la presión arterial. Por contrato, ACE2 inactiva la angiotensina II mientras genera angiotensina 1-7, un heptapéptido que tiene una potente función vasodilatadora mediante la activación de su receptor Mas (Santos et al., 2003) y, por tanto, actúa como regulador negativo del sistema renina-angiotensina. Estas acciones opuestas de ACE y ACE2 fueron revisadas recientemente por Smyth, Cañadas-Garre, Cappa, Maxwell y McKnight, 2019.

Se demostró que los antagonistas de AT1R losartán y olmesartán, comúnmente aplicados para reducir la presión arterial en pacientes hipertensos, aumentan la expresión de ACE2 cardíaca aproximadamente tres veces después del tratamiento crónico (28 días) después de un infarto de miocardio inducido por ligadura de arterias coronarias de ratas (Ishiyama et al. , 2004). También se demostró que losartán regula al alza la expresión de ACE2 renal en ratas tratadas de forma crónica (Klimas et al., 2015). De acuerdo con estas observaciones, se observaron niveles más altos de ACE2 en orina en pacientes hipertensos tratados con el antagonista de AT1R olmesartán (Furuhashi et al., 2015). En conjunto, estas observaciones sugieren que el bloqueo crónico de AT1R da como resultado una regulación positiva de ACE2 tanto en ratas como en humanos.

Como se describió anteriormente, ACE2 es el sitio de unión común para el SARS-CoV de la epidemia de SARS 2002-2003 y, muy probablemente, también para la cepa del SARS-CoV-2 subyacente a la actual epidemia de COVID-19. Por tanto, la sugerencia de tratar a los pacientes con SRAS con antagonistas de AT1R para aumentar su expresión de ACE2 parece contradictoria. Sin embargo, varias observaciones de estudios sobre el SARS-CoV, que muy probablemente también sean relevantes para el SARS-CoV-2, parecen sugerir lo contrario. Se ha demostrado que la unión de la proteína del pico del coronavirus a ACE2, su sitio de unión celular, conduce a la regulación a la baja de ACE2, que a su vez da como resultado una producción excesiva de angiotensina por la enzima relacionada ACE, mientras que menos ACE2 es capaz de convertirla en la enzima ACE2. vasodilatador heptapéptido angiotensina 1–7. Esto, a su vez, contribuye a la lesión pulmonar, ya que el AT1R estimulado por angiotensina da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, mediando así el aumento de la patología pulmonar (Imai et al., 2005 Kuba et al., 2005). Por lo tanto, una mayor expresión de ACE2 después de medicar crónicamente a pacientes infectados con SARS-CoV-2 con bloqueadores de AT1R, aunque aparentemente paradójico, puede protegerlos contra la lesión pulmonar aguda en lugar de ponerlos en mayor riesgo de desarrollar SARS. Esto puede deberse a dos mecanismos complementarios: el bloqueo de la activación excesiva de AT1R mediada por angiotensina causada por la infección viral, así como la regulación positiva de la ECA2, lo que reduce la producción de angiotensina por la ECA y aumenta la producción del vasodilatador angiotensina 1-7. Estos aspectos sobre el papel de la ACE2 desregulada en la patogénesis del SARS-CoV son revisados ​​en detalle por de Wit et al., 2016. Por cierto, después de la epidemia de SARS-CoV de 2002-2003, se sugirió que los inhibidores de ACE2 eran terapéuticos para el SARS (Huentelman et al., 2004 Turner et al., 2004) sin embargo, esta propuesta no ha dado lugar a nuevos fármacos.

Incidentalmente, en el contexto de los virus de inmunodeficiencia humana (VIH), se ha demostrado que los niveles de expresión más altos de los sitios de unión al VIH CCR5 y CD4 protegen de la virulencia del VIH, en lugar de aumentarla. Michel y col. informó que el VIH emplea su producto genético temprano Nef para evitar la superinfección durante el paso de entrada viral al regular a la baja CCR5. Esta regulación a la baja mediada por Nef aumenta la tasa de endocitosis tanto de CCR5 como de CD4, lo que a su vez facilita la replicación y propagación eficiente del VIH, promoviendo así la patogénesis del SIDA (Michel, Allespach, Venzke, Fackfmicheller y Keppler, 2005). Queda por estudiar si un mecanismo comparable para evitar la superinfección ha evolucionado en los coronavirus, en cuyo caso, la sugerencia de aplicar bloqueadores de AT1R como terapéuticos para el SARS, incluso si regulan al alza la expresión del sitio de unión del virus ACE2, no parecerá paradójica.

Losartán, telmisartán, olmesartán (y otros antagonistas de AT1R) se aplican ampliamente en la clínica desde la década de 1990 para el control de la hipertensión y los trastornos renales, y se conocen como medicamentos seguros que rara vez están implicados en eventos adversos de medicamentos (Deppe, Böger, Weiss y Benndorf, 2010 McIntyre, Caffe, Michalak y Reid, 1997). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que alrededor de la mitad de los pacientes con SARS-CoV desarrollaron hipotensión durante su hospitalización (Yu et al., 2006). En el momento de redactar este comentario, no se dispone de información completa sobre las tasas de hipotensión entre los pacientes hospitalizados con SRAS-CoV-2, por lo que es prematuro estimar qué porcentaje de pacientes con SRAS de la epidemia actual en curso pueden tratarse de forma segura con bloqueadores de AT1R sin riesgo de hipotensión exacerbada. .

La sugerencia tentativa de aplicar antagonistas de AT1R como losartán y telmisartán como agentes terapéuticos del SARS-CoV-2 para el tratamiento de pacientes antes del desarrollo del síndrome respiratorio agudo sigue sin probarse hasta que se pruebe. Al momento de escribir este breve comentario, el fin de la epidemia de COVID-19 no está a la vista y se requieren (y se están realizando) acciones drásticas para contener su propagación y el número de muertes. Por lo tanto, el enfoque más rápido para evaluar su viabilidad es analizar los registros clínicos de los pacientes y aplicar tecnologías de extracción de datos para determinar si los pacientes a los que se les recetó antagonistas de AT1R antes de su diagnóstico (para tratar su hipertensión, enfermedad renal diabética u otras indicaciones) tuvieron mejores resultados. resultado de la enfermedad. Además, el porcentaje de personas que reciben medicación crónica con bloqueadores de AT1R en la población general debe compararse con el porcentaje entre los ingresos hospitalarios de pacientes infectados con SARS-CoV-2 que presentan síntomas graves. Si se encontrase que el último porcentaje es significativamente menor, esto respaldaría la idea de que los antagonistas de AT1R confieren protección contra síntomas graves entre los individuos infectados con SARS-CoV-2. El conocimiento adquirido para tal extracción de datos de registros clínicos parece crucial para reducir la mortalidad y morbilidad del SARS-CoV-2. Al mismo tiempo, se deben realizar esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2.


2 MÉTODOS

2.1 Fuentes de datos y estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática para identificar estudios que investigaran la asociación entre IECA o ARA II y neumonía o COVID-19 en PubMed, Embase (búsquedas mediante OVID), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y Clinical trial.gov. La última búsqueda se actualizó el 7 de septiembre de 2020. Se utilizaron los siguientes términos MeSH: "inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina" o "antagonistas del receptor de angiotensina" o "antagonistas del receptor de mineralocorticoides" y "neumonía". Las palabras clave utilizadas para la estrategia de búsqueda se enumeran en los materiales complementarios. Se realizaron búsquedas manuales en las referencias citadas en los estudios recuperados para buscar la colección de estudios relevantes faltantes.

2.2 Selección de estudios y evaluación de la calidad

Dos revisores examinaron de forma independiente los títulos y los resúmenes y evaluaron además el texto completo de cada estudio potencialmente relevante para determinar la elegibilidad para la inclusión. Se excluyeron reseñas, informes de congresos, informes de casos, experimentos con animales y publicaciones en idiomas distintos del inglés.

Consideramos la incidencia de neumonía en todos los pacientes adultos, independientemente de los factores de riesgo al inicio del estudio, como el resultado primario. Cada caso de neumonía considerado en nuestra investigación fue un caso nuevo, un caso recurrente o una neumonía adquirida en el hospital. El diagnóstico de neumonía se basó en criterios clínicos, radiológicos o microbiológicos o en los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades. No se consideraron datos indefinidos o datos sobre infecciones del tracto respiratorio superior o neumonitis por radiación. El resultado secundario fue la mortalidad relacionada con la neumonía, incluida la neumonía mortal o la muerte intrahospitalaria o la mortalidad a los 30 días. Todos estos resultados secundarios debían ser causados ​​principalmente por neumonía en lugar de otras condiciones comórbidas coexistentes. 3 Se consideraron todos los estudios clínicos relevantes (ensayos controlados aleatorios [ECA], estudios de cohortes, estudios de casos y controles y estudios de casos y controles anidados, así como estudios de casos cruzados) con IECA o ARA II como intervenciones y con una incidencia de neumonía. .

El diagnóstico de COVID-19 debe probarse mediante la detección del ARN del SARS-CoV-2 en el sistema respiratorio superior o inferior del paciente. El tratamiento con agentes bloqueantes del RAAS se definió como el tratamiento con un IECA o un ARA II o ambos (solo 3 pacientes en un estudio). Los resultados clínicos adversos graves relacionados con COVID-19 se definen como la admisión a la unidad de cuidados intensivos, el uso de ventilación asistida o la muerte. Sin embargo, solo incluimos artículos revisados ​​por pares considerando la situación actual, algunos estudios de observación están disponibles en línea sin una revisión cuidadosa por pares y, por lo tanto, la calidad puede generar inquietudes.

Para evitar considerar datos publicados duplicados, se excluyeron las publicaciones anteriores realizadas en la misma cohorte de estudio y solo se consideraron las publicaciones más recientes. En nuestra investigación, el grupo de tratamiento se definió como el que estaba siendo tratado con cualquier tipo de ARA II o cualquier tipo de IECA. El grupo de control se definió como tratado con un placebo o cualquier otro fármaco cardiovascular como los bloqueadores de los canales de calcio o los bloqueadores beta. Los estudios de cohortes debían seguir a los pacientes para determinar los resultados de la neumonía. En los estudios de casos y controles, los casos debían ser pacientes con diagnóstico de neumonía. Los controles deben seleccionarse al azar para que coincidan con los casos. Un estudio de casos y controles anidado es una variación de un estudio de casos y controles en el que los casos y controles se extraen de la población en una cohorte completamente predefinida. En un estudio de casos cruzados, como se describe 4, la población de estudio está formada por sujetos que han experimentado un episodio de neumonía. De manera similar a un ensayo cruzado, cada sujeto de estudio sirve como su propio control.

La calidad metodológica de los ECA se evaluó mediante la herramienta de la Colaboración Cochrane para ECA con los siguientes parámetros: generación de secuencia aleatoria, ocultación de la asignación, cegamiento de los participantes y del personal, cegamiento de la evaluación de resultados, informe selectivo. La calidad de los estudios de cohortes y de casos y controles incluidos se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa, que tiene 3 aspectos que incluyen 8 criterios y puntajes de rendimiento que van de 0 (alto riesgo de sesgo) a 9 (bajo riesgo de sesgo). Se excluyeron los estudios con puntuaciones en la escala de Newcastle-Ottawa & lt6 / 9 (considerados de riesgo de sesgo de moderado a alto) (Tabla S1).

La calidad general de la evidencia se evaluó mediante el marco de calificación de recomendaciones, valoración y evaluación (GRADE).5

2.3 Extracción y análisis de datos

Dos autores independientes extrajeron los siguientes datos de artículos de texto completo: diseño y tamaño del estudio, ubicación, características de la población, resultados primarios, datos de resultados relevantes. Los datos se obtuvieron independientemente de si se habían informado como resultados predefinidos o como efectos adversos. Elegimos el odds ratio (OR) como la estimación de la medición del efecto porque las estimaciones relativas son más comparables que los efectos absolutos en los estudios con diferentes diseños, poblaciones y períodos de seguimiento como se describió anteriormente. 6 Nuestro objetivo fue extraer el OR máximo ajustado que incluía el mayor número de covariables de la publicación original para los resultados pre-descritos. De lo contrario, usamos los datos brutos para convertirlos a OR brutos a través de métodos clásicos, o el método de Peto si 1 brazo tenía una celda de conteo cero. 7 Usamos el cociente de riesgos instantáneos (HR) cuando el OR no estaba disponible ni era posible calcularlo. Para explorar las diferencias en las estimaciones de los resultados, presentamos los resultados estratificados según el diseño del estudio. Teniendo en cuenta el riesgo potencial de sesgo, también se realizó un análisis de subgrupos en el que se comparan los resultados de los estudios ajustados y no ajustados. Los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión pero que no pudieron agruparse debido a la falta de datos se resumieron cualitativamente. En los resultados agrupados se utilizó el modelo de efectos fijos o, en presencia de heterogeneidad, el método de efectos aleatorios. Los datos se expresaron como OR e intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba con la estadística I 2, considerando el 25%, 50% y 75% como una indicación de variabilidad baja, moderada y alta, respectivamente. 8

Se realizaron análisis de gráfico de embudo y prueba de Begg para evaluar el posible sesgo de publicación. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata / SE versión 14.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, EE. UU.) Y RevMan versión 5.3.5 (Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Las pruebas fueron de 2 caras y una PAG-valor & lt.05 se consideró estadísticamente significativo.


3 RESULTADOS

3.1 Recuperación de literatura

A través de la búsqueda bibliográfica, recuperamos 3204 artículos. En total, se examinaron 1448 artículos después de eliminar los duplicados. Una vez leídos los títulos y resúmenes, se excluyeron 1233 artículos. Entre los 215 artículos restantes, se incluyeron 25 artículos en nuestro estudio después de la revisión de los textos completos (Figura 1).

3.2 Descripción del estudio

Se inscribió un total de 22734 participantes en los 25 estudios incluidos. El tamaño de la muestra del estudio varió de 36 a 7933 participantes, con una edad media de 52 a 78 años. La mayoría de los estudios incluyeron participantes con hipertensión y diez estudios incluyeron a la población general. La mayoría de los estudios se realizaron en China (norte = 11) y Estados Unidos (norte = 4), y se realizaron otros estudios en Italia, Reino Unido, España, Francia, Corea del Sur y Turquía 11-35 (Tablas 1-2).

Autor País diario Diseño del estudio Tamaño de la muestra Masculino Años de edad)
ACEI / ARB No ACEI / ARB ACEI / ARB No ACEI / ARB ACEI / ARB No ACEI / ARB
Significar Dakota del Sur Significar Dakota del Sur NOS
Frijol, D M Reino Unido Revista europea de insuficiencia cardíaca Un estudio de cohorte retrospectivo 399 801 231 455 73.02 13.46 65.45 18.1 8
Bae, D J Estados Unidos The American Journal of Cardiology Un análisis emparejado por puntajes de propensión 78 71 47 36 65 14.81 64 19.26 7
Senkal, N pavo Revista Anatolia de Cardiología Un análisis emparejado por puntajes de propensión 104 52 53 30 63 11.98 65 12 7
Khera, R (estudio ambulatorio) Estados Unidos medRxiv: el servidor de preimpresión para ciencias de la salud Un análisis emparejado por puntuación de propensión (estudio ambulatorio) 1453 810 796 331 68.50 13.35 71.0 14.81 8
Khera, R (estudio de pacientes hospitalizados) Estados Unidos medRxiv: el servidor de preimpresión para ciencias de la salud Un análisis emparejado por puntuación de propensión (estudio de pacientes hospitalizados) 4587 3346 2170 1431 76 11.11 78.0 11.85 8
Gao, C porcelana European Heart Journal Un estudio de cohorte retrospectivo 183 527 104 266 62.64 11 64.84 11.19 8
Zhang, P porcelana Investigación de circulación Un análisis emparejado por puntajes de propensión 174 348 94 197 64 8.89 64 9.63 8
Li, J porcelana Cardiología JAMA Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 115 247 68 121 65.0 11.85 67.0 11.11 5
Jung, S Y Corea Enfermedades Infecciosas Clínicas Un estudio de cohorte basado en la población a nivel nacional 377 1577 8
Priyank, S Estados Unidos Revista de hipertensión Un estudio de cohorte retrospectivo 207 324 87 131 64.0 12.4 57.6 17.8 7
Zhou, X porcelana Hipertensión clínica y experimental Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 15 21 9 10 58.5 10.1 69.2 7.5 6
Pan, W porcelana Hipertensión (Dallas, Tex .: 1979) Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 41 241 16 127 70 9.63 69 10.37 6
Lam, K W Estados Unidos La revista de enfermedades infecciosas Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 335 279 189 149 68 15.56 73 15.56 7
Yang, G porcelana Hipertensión (Dallas, Tex .: 1979) Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 43 83 21 41 65 11.11 67 9.63 7
Zeng, Z H porcelana medRxiv Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 28 47 12 23 64 12 69 10 6
Selcuk, M pavo Hipertensión clínica y experimental Un estudio de cohorte retrospectivo 74 39 36 23 67 11 58 10 5
Chen, C porcelana Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 355 827 176 404 68 11.85 68 10.37 7
Huang, Z porcelana Annals of Translational Medicine Un estudio de cohorte retrospectivo 20 30 10 17 52.65 13.12 67.77 12.84 5
Feng, Z porcelana medRxiv Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico 16 49 10 23 57 10.37 63 11.85 8
Felice, C Italia Revista estadounidense de hipertensión Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 82 51 59 27 71 12.60 76.2 11.9 7
Wang, Z C porcelana Monitor de ciencia médica Un análisis emparejado por puntajes de propensión 62 62 33 30 68.5 12.68 67 10.74 7
Yahyavi, A Iran Medicina interna y de emergencia Un estudio de cohorte retrospectivo 500 2053 272 1226 66.8 12.3 55.9 18.4 6
Covino, M Italia Revista de Medicina Interna Un estudio de cohorte retrospectivo 111 55 78 31 72 11.11 77 12.59 5
Palazzuoli, A Italia Revista de la Asociación Estadounidense del Corazón Un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico 304 477 193 305 72.4 10.4 66 14.8 5
Negreira-Caamano, M España Presión arterial alta y prevención cardiovascular Un estudio de cohorte retrospectivo de un solo centro 392 153 206 77 75.9 12.1 78 12.9 6
Lafaurie, M Francia Farmacología fundamental y clínica Un estudio de cohorte retrospectivo 73 36 39 20 73 12.59 77 13.33 5
  • Abreviaturas: IECA, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ARB, bloqueador del receptor de angiotensina NOS, escala de Newcastle Ottawa.
Autor Diagnóstico de COVID-19 Fuentes de datos Población de estudio Tiempo de seguimiento Factores de ajuste
Frijol, D M RT-PCR en tiempo real Extraído de notas clínicas, cartas de clínicas para pacientes ambulatorios y pedidos de medicamentos para pacientes hospitalizados Población general 21 días Edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca
Bae, D J RT-PCR de un frotis nasofaríngeo o un lavado broncoalveolar Extraído del registro médico electrónico y del contacto índice de atención médica COVID-19 (la primera interacción de un paciente con un sistema de atención médica para discutir los síntomas y las pruebas de COVID-19 a través de una llamada telefónica, una visita de telemedicina, una visita a una clínica ambulatoria o una visita a la sala de emergencias se definió como la índice de contacto COVID-19 de atención médica) Población general Edad, hipertensión, dislipidemia, diabetes / prediabetes, CAD, CHF, CVA, enfermedad pulmonar crónica y ERC / ESRD
Senkal, N RT-PCR de un frotis nasofaríngeo y una tomografía computarizada en espiral de dosis ultrabaja del tórax Extraído de historias clínicas de pacientes Población general Edad, sexo, días de enfermedad antes del ingreso hospitalario, comorbilidades (diabetes mellitus, EPOC / asma, CAD, ICC y ERC), tabaquismo actual, número de antihipertensivos utilizados, uso de furosemida, uso de doxazosina y nivel de creatinina sérica)
Khera, R (estudio ambulatorio) N / A Una base de datos de investigación de un único gran proveedor de seguros de salud de EE. UU. Personas con hipertensión Edad, sexo, raza, tipo de seguro, enfermedades, diabetes, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, cada una de las comorbilidades en el índice de comorbilidad de Charlson y el número de agentes antihipertensivos utilizados para el paciente.
Khera, R (estudio de pacientes hospitalizados) N / A Una base de datos de investigación de un único gran proveedor de seguros de salud de EE. UU. Personas con hipertensión Edad, sexo, raza, tipo de seguro, enfermedades, diabetes, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, cada una de las comorbilidades en el índice de comorbilidad de Charlson y el número de agentes antihipertensivos utilizados para el paciente.
Gao, C Según la guía provisional de la OMS y el protocolo de diagnóstico y tratamiento para la neumonía por nuevo coronavirus de la Comisión Nacional de Salud de China Extraído de registros médicos electrónicos Población general La fecha final de seguimiento fue el 1 de abril de 2020 y la duración media del seguimiento (hospitalización) fue de 21 (12–32) días.
Zhang, P Manifestaciones de TC y RT-PCR según el Programa de Prevención y Control de Neumonía por Nuevo Coronavirus (5a edición) Extraído del sistema médico electrónico, el sistema de comunicación y obtención de imágenes, el sistema de información de laboratorio, el historial médico y los consejos médicos. Personas con hipertensión La fecha final de seguimiento fue el 7 de marzo de 2020 Variables desequilibradas (dímero D, procalcitonina y lesión unilateral) y medicación intrahospitalaria (fármaco antivírico y fármaco hipolipemiante) entre los grupos IECA / BRA versus no IECA / BRA en el siguiente modelo de Cox de efectos mixtos
Li, J RT-PCR Extraído de registros médicos electrónicos Población general
Jung, S Y RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo La base de datos de revisión y evaluación de seguros médicos de Corea Población general Todos los pacientes fueron seguidos hasta la primera instancia de muerte o el 8 de abril de 2020. Edad, sexo, índice de comorbilidad de Charlson, inmunosupresión y tipo de hospital
Priyank, S RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo Extraído de registros médicos electrónicos Población general Edad, sexo, IMC, comorbilidades basales y gravedad de la enfermedad que se presenta
Zhou, X Según el programa de diagnóstico y tratamiento de COVID19 emitido por el Comité Nacional de Salud de China Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Edad, sexo, tiempo de hospitalización, tiempo desde el inicio hasta el ingreso hospitalario
Pan, W De acuerdo con las pautas de diagnóstico y tratamiento de la neumonía por coronavirus nuevo (sexta edición) publicadas por la Comisión Nacional de Salud de China Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Los resultados clínicos se registraron hasta el 24 de febrero de 2020.
Lam, K W RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Edad, sexo, antecedentes de insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma (comorbilidades que fueron significativamente diferentes entre los grupos)
Yang, G De acuerdo con la directriz de SARS-CoV-2 (La quinta versión de prueba de la Comisión Nacional de Salud de China) Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Los resultados clínicos se controlaron hasta el 3 de marzo de 2020, fecha final de seguimiento.
Zeng, Z H Según los criterios previamente establecidos por la OMS Extraído de registros clínicos y de laboratorio Personas con hipertensión El seguimiento se interrumpió el 8 de marzo de 2020.
Selcuk, M RT-PCR Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Edad, dímero D, LDH
Chen, C Según síntomas, RT-PCR de hisopado nasofaríngeo y hallazgos radiológicos de neumonía intersticial en TC Extraído de los registros médicos electrónicos de los pacientes Personas con hipertensión El seguimiento clínico finalizó el 24 de abril de 2020, cuando se dio de alta al último paciente COVID-19.
Huang, Z Según la Guía de diagnóstico y tratamiento de la neumonía por el nuevo coronavirus (5.a ed.) (En chino) publicada por la Comisión Nacional de Salud de China Extraído de registros médicos y de enfermería electrónicos Personas con hipertensión
Feng, Z RT-PCR de muestras de frotis nasal y faríngeo Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión La fecha final de seguimiento fue el 15 de marzo de 2020. La edad
Felice, C RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo Los datos demográficos y las características clínicas de los pacientes se recopilaron mediante registros médicos y se ingresaron en una base de datos anónima. Personas con hipertensión Edad, sexo, índice de masa corporal, días con síntomas antes del ingreso, eventos cardiovasculares previos, diabetes y cáncer
Wang, Z C RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión Edad, sexo, IMC, comorbilidades previas, signos vitales, gravedad de la enfermedad, concentración de iones, función hepática y renal, recuento de células sanguíneas, PCR e IL-6 en los resultados clínicos
Yahyavi, A Pacientes diagnosticados con COVID-19 según la guía provisional de la Organización Mundial de la Salud Los datos se recopilaron del sistema SEPAS, un sistema nacional de historia clínica electrónica de atención integrada. Población general Los pacientes fueron seguidos después del alta durante al menos 120 días.
Covino, M Según la guía provisional de la OMS Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión
Palazzuoli, A RT-PCR de un hisopo nasofaríngeo Extraído de registros médicos electrónicos Población general
Negreira-Caamano, M N / A Extraído de registros médicos electrónicos Personas con hipertensión El período de seguimiento se midió en días desde el ingreso hospitalario hasta la fecha del evento clínico o hasta el alta hospitalaria si no se registraron eventos.
Lafaurie, M Según la guía de la OMS Extraído de registros médicos electrónicos Población general
  • Abreviaturas: CT, tomografía computarizada RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa OMS, Organización Mundial de la Salud.

3.3 Metanálisis

3.3.1 Uso de IECA / ARA II y riesgo de mortalidad en pacientes con COVID-19

El análisis general de la mortalidad incluyó 21 estudios. Se estimó la asociación entre el uso de IECA / ARA II y el riesgo de mortalidad. En general, el riesgo de mortalidad fue significativamente menor en los pacientes con COVID-19 que tomaban IECA / ARA II que en aquellos que no tomaban IECA / ARA II (OR = 0,65; IC del 95%: 0,46; 0,85 Figura 2). Sin embargo, hubo heterogeneidad sustancial entre los estudios (I 2 = 73.37%, pag & lt .05). Se realizó un análisis de subgrupos en función de si los participantes tenían hipertensión. En la población general, el riesgo de mortalidad en los pacientes que tomaban IECA / ARA II fue similar al de los pacientes que no tomaban IECA / ARA II (OR = 0,98; IC del 95%: 0,75; 1,22 I 2 = 13,62% Figura 2). En los estudios realizados con pacientes con hipertensión, el riesgo de mortalidad fue significativamente menor en los pacientes que tomaban IECA / ARA II que en los que no tomaban IECA / ARA II (OR = 0,51 IC 95%: 0,29, 0,73 I 2 = 73,37% Figura 2). No se observó sesgo de publicación significativo (pag valor de la prueba de Egger = 0,65, Tabla 3). El análisis de metarregresión mostró que el asma (pag = .00) y enfermedades vasculares cerebrales (pag = .00) tienen un efecto modulador significativo del tratamiento con IECA / ARA II sobre la mortalidad de los pacientes con COVID-19 (Tabla 4). Se utilizó un único estudio para analizar la fuente de heterogeneidad. Sin embargo, ningún estudio se considera una fuente de heterogeneidad (Figura A1 del Apéndice).

Análisis de subgrupos O / SMD IC del 95% I 2 (%) pag (los χ 2 prueba) pag (la prueba de Egger) pag (prueba de diferencias grupales)
Mortalidad 0.65 0.46, 0.85 73.37 .00 .65
Población general 0.98 0.75, 1.22 13.62 .00
Personas con hipertensión 0.51 0.29, 0.73 73.37 .00
Enfermedad severa 0.89 0.63, 1.15 38.55 .13 .72
Gravedad / mortalidad 0.69 0.43, 0.95 22.90 .24 .59
Hospitalización 0.79 0.60, 0.98 0.00 .65 .96
UCI * * UCI: traslado a unidad de cuidados intensivos.
0.96 0.56, 1.37 88.31 .00 .07
Población general 1.14 0.57, 1.71 89.73 .01
Personas con hipertensión 0.36 0.19, 0.53 0.00 .01
Ventilacion mecanica 0.89 0.61, 1.16 3.19 .35 .11
SDRA 0.71 0.46, 0.95 0.00 .54 .90
Diálisis 1.24 0.09, 2.39 0.00 .83 .97
Duración de la estancia hospitalaria 0.05 -0.16, 0.26 84.43 .00 .01
Población general 0.10 -0.32, 0.53 93.24 .74
Personas con hipertensión 0.02 -0.17, 0.21 44.20 .74
  • Abreviaturas: SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda UCI, unidad de cuidados intensivos OD, ración de probabilidades.
  • * UCI: traslado a la unidad de cuidados intensivos.
La edad Masculino Diabetes Enfermedad coronaria Insuficiencia cardiaca Enfermedad pulmonar crónica EPOC Asma Enfermedades vasculares cerebrales Enfermedades crónicas del hígado Enfermedad renal crónica Malignidad
Mortalidad 0.72 0.53 1.00 0.64 0.43 0.72 0.15 0.00 0.00 0.70 0.09 0.47
Enfermedad severa 0.29 0.25 0.41 0.48 0.48 0.08 0.99 0.38 0.92 0.64 0.79 0.83
UCI 0.01 0.18 0.21 0.81 0.63 0.63 0.55 0.72 0.34 0.18 0.32 0.01
Duración de la estancia hospitalaria 0.06 0.63 0.35 1.00 0.53 0.48 0.01 0.20 0.46 0.57

3.3.2 Efecto del uso de IECA / ARA II en la gravedad de COVID-19

La evaluación general con el modelo de efectos aleatorios mostró que el uso de IECA / ARA II no se asoció con un riesgo elevado de COVID-19 grave (OR = 0,89; IC del 95%: 0,63; 1,15 I 2 = 38,55%), ventilación mecánica (OR = 0,89 IC del 95%: 0,61, 1,16 I 2 = 3,19%), traslado a UCI (OR = 0,96 IC 95%: 0,56, 1,37 I 2 = 88,31% Figura 3) o diálisis (OR = 1,24 IC 95%: 0,09, 2,39 I 2 = 0,00%). Excepto por el análisis de la transferencia a la UCI, los otros análisis tuvieron grados aceptables de heterogeneidad. Las estimaciones del efecto mostraron un efecto protector general del uso de IECA / ARA II contra la gravedad / mortalidad (OR = 0,69; IC del 95%: 0,43; 0,95 I 2 = 22,90%) y SDRA (OR = 0,71 IC del 95%: 0,46, 0,95 I 2 = 0,00%), y todos los análisis tuvieron grados aceptables de heterogeneidad (Tabla 3). En el análisis del riesgo de traslado a UCI se observaron diferencias significativas entre subgrupos. En los estudios que involucraron a personas con hipertensión, hubo un riesgo significativamente menor de transferencia a la UCI en aquellos que tomaban IECA / ARA II que en aquellos que no tomaban IECA / ARA II (OR = 0,36; IC del 95%: 0,19, 0,53 I 2 = 0,00% Figura 3 y Tabla 3). El análisis de metarregresión mostró que la edad (pag = .01) y malignidad (pag = 0,01) tiene un efecto modulador significativo del tratamiento con IECA / ARA II sobre el riesgo de traslado a la UCI de los pacientes con COVID-19 (Tabla 4). Además, el análisis de metarregresión mostró que todos los moduladores no tienen un efecto modulador significativo del tratamiento con IECA / ARA II sobre la gravedad de los pacientes con COVID-19 (pag & GT .05, Tabla 4).

3.3.3 Efecto del uso de IECA / ARA II sobre el riesgo de hospitalización y la duración de la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19

Las estimaciones del efecto mostraron un efecto protector general del uso de IECA / ARA II contra la hospitalización (OR = 0,79; IC del 95%: 0,60, 0,98 I 2 = 0,00%), con grados aceptables de heterogeneidad. El análisis agrupado mostró que la duración de la estancia hospitalaria (DME = 0,05 IC del 95%: −0,16, 0,26 I 2 = 84,43%) en los pacientes con COVID-19 no se vieron afectados por el uso de IECA / ARA, aunque hubo heterogeneidad entre los estudios. No se observaron diferencias significativas entre subgrupos (Tabla 3). Sin embargo, el análisis tuvo un sesgo de publicación significativo (Figura A2 del Apéndice). El análisis de metarregresión mostró que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tiene un efecto modulador significativo del tratamiento con IECA / ARA II sobre la duración de la estancia hospitalaria de los pacientes con COVID-19 (pag = .01, Tabla 4).


Bloqueadores / antagonistas de los receptores de angiotensina y cáncer: una mirada más cercana a los posibles mecanismos

Un aspecto importante a discutir, por lo tanto, es si existe suficiente plausibilidad biológica para apoyar la hipótesis de que los BRA favorecen el desarrollo del cáncer, y si el mecanismo postulado defendido por Sipahi et al. 17 en su discusión tiene una base sólida. Este mecanismo propone que el aumento de la angiotensina (Ang) II durante el tratamiento con ARB activará el AT no bloqueado2 receptores, induciendo así la angiogénesis tumoral.

De hecho, se ha informado que varios tipos de células tumorales expresan receptores de Ang II.23 Estos incluyen melanoma, cáncer de cerebro, pulmón, páncreas, riñón, mama, ovario, vejiga y próstata. Además, en los astrocitomas de alto grado, la expresión del receptor de Ang II del tumor se asoció con un alto grado de malignidad, aumento de la proliferación celular y angiogénesis, y por lo tanto predijo un mal pronóstico. 24

Como se demuestra en el modelo de Matrigel en ratones, Ang II induce la angiogénesis mediante la activación de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) / NO sintasa endotelial (eNOS). 25 Se trata de AT1 en lugar de AT2 receptores, ya que solo los ARA bloquearon este proceso. 25 De acuerdo con esta observación, ACE-I, 26 ARB, 27 y un anticuerpo recombinante (R6313 / G2) contra el AT1 el receptor 28 mostró actividad antineoplásica e inhibió la angiogénesis en varios modelos experimentales tumorales.

Con respecto a la importancia potencial de la estimulación de TA sin oposición2 receptores en pacientes tratados con ARA II, el papel del AT2 receptor en el cáncer es controvertido. Esto puede depender del modelo experimental y del tipo de cáncer. En el modelo de células de carcinoma ductal pancreático de xenoinjertos singénicos trasplantados subcutáneamente, el crecimiento del tumor fue más rápido y la vasculatura del tumor mejoró significativamente en AT2 ratones knock-out del receptor que en los animales de tipo salvaje. 29 Además, el crecimiento de células de carcinoma ductal pancreático in vitro disminuyó cuando se cultivó con AT2 fibroblastos transfectados con genes del receptor. 29 Además, la sobreexpresión de AT2 muerte celular inducida por el receptor en células de adenocarcinoma de pulmón mediante la activación de la apoptosis. 30 En conjunto, estos datos sugieren que AT2 La estimulación de los receptores produce un efecto antitumoral. Esto puede deberse al hecho de que AT2 Los receptores ejercen efectos anti-angiogénicos al interferir con la migración de células endoteliales mediadas por VEGF / eNOS y la formación de tubos. 31 Sin embargo, AT2 la deficiencia del gen del receptor atenuó la susceptibilidad a la tumorigénesis pulmonar inducida por nitrosamina específica del tabaco al regular a la baja el nivel del factor de crecimiento transformante β, 32 apoyando así un efecto pro-tumoral de la AT2 receptores. Una posible explicación de estas observaciones contradictorias es que AT2 los receptores pueden alcanzar un AT1 fenotipo de tipo receptor en condiciones patológicas, p. inducir vasoconstricción / angiogénesis en lugar de vasodilatación / antiangiogénesis. 33 Finalmente, los estudios con el AT2 El compuesto agonista del receptor C21 hasta ahora no ha producido ninguna alerta de cáncer, aunque debe reconocerse que esto se ha involucrado generalmente solo en estudios a corto plazo.

Los bloqueadores / antagonistas de los receptores de angiotensina, así como la ECA-I, aumentan las concentraciones plasmáticas y tisulares de Ang (1-7). En un modelo de xenoinjerto de tumor de pulmón humano, los ratones atímicos con tumores tratados con Ang- (1-7) mediante minibombas osmóticas durante 28 días tuvieron una reducción del 30% en el volumen tumoral asociado con una expresión de ciclooxigenasa-2 tumoral reducida y una densidad de vasos disminuida. 34 La angiotensina (1-7) tiene efectos anti-angiogénicos en el modelo de membrana corioalantoidea de pollo y reduce la expresión de VEGF-A en tumores. 35 In vitro, Ang- (1-7) inhibe el crecimiento de células de cáncer de pulmón a través de la activación del receptor MAS y este efecto no puede ser prevenido por AT1 ni en2 antagonistas de los receptores. 36

Los bloqueadores / antagonistas de los receptores de angiotensina y la ECA-I afectan de manera diferente el nivel de norte-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (Ac-SDKP), inducida en plasma y tejidos. norte-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina es un inhibidor natural de la proliferación de células madre hematopoyéticas pluripotentes, 37 se forma en vivo por escisión enzimática del N-terminal de timosina beta4 por prolil oligopeptidasa (POP), y es fisiológicamente degradado por el dominio N-terminal de ACE. 37, 38 Su acumulación durante la inhibición de la ECA puede mediar parcialmente el efecto cardioprotector de los inhibidores de la ECA. Sin embargo, también se ha sugerido que Ac-SDKP es proangiogénico: Ac-SDKP estimula la proliferación de células endoteliales, la migración y la formación de tubos de una manera dependiente de la dosis y aumenta la densidad capilar miocárdica en corazones de rata con MI. 39 También estimula una respuesta angiogénica en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo, 40 en el músculo abdominal de la rata y en un modelo de isquemia de las extremidades traseras inducida quirúrgicamente. 41 norteLos niveles de -acetil-seril-aspartil-lisil-prolina aumentan en neoplasias hematológicas y sólidas (mama, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, piel, ovario y próstata) y también se detecta una mayor actividad de POP en tejidos cancerosos. 42 Por tanto, al menos en teoría, los BRA (que no alteran las concentraciones de Ac-SDKP) no deberían estimular la angiogénesis a través de esta vía, mientras que los ACE-I sí podrían.

Finalmente, el aumento de la renina per se, como ocurre durante cualquier tipo de bloqueo de RAS, puede tener consecuencias perjudiciales. De hecho, tanto la renina como su precursora prorenina se unen al receptor de (pro) renina [(P) RR] y desencadenan la señalización intracelular de una manera independiente de Ang II. Curiosamente, se ha demostrado recientemente que el (P) RR es un componente del complejo del receptor Wnt y es esencial para la señalización de la vía canónica Wnt-β-catenina, aunque no necesariamente de una manera dependiente de (P) RR. 43 Dado que la vía Wnt-β-catenina es esencial en la biología de células madre embrionarias y adultas y, por lo tanto, en el cáncer, uno podría imaginar que el aumento de los niveles de renina y prorenina, como ocurre durante la terapia con ARB (así como durante cualquier otro tipo de EAR ¡bloqueo!), son responsables del aumento de la señalización de Wnt-β-catenina y del cáncer. Sin embargo, hasta ahora, el papel del (P) RR en la señalización de Wnt-β-catenina solo se ha demostrado en Xenopus 43 y claramente, se necesita más trabajo para corroborar estos hallazgos en mamíferos superiores.


¿Cuál es la diferencia entre los ARA y los inhibidores de la ECA?

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) son los que más difieren en la forma en que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA), que ayuda a controlar la presión arterial. Otras diferencias leves entre los ARB y los inhibidores de la ECA pueden incluir una disminución del riesgo de ciertos efectos secundarios, especialmente tos persistente con los ARB. Algunos estudios han sugerido que las mujeres que usan ARA después de un ataque cardíaco tienen tasas de supervivencia más altas que las mujeres que usan inhibidores de la ECA. En la mayoría de las otras formas, estas dos clases de fármacos son muy similares.
Los ARB y los inhibidores de la ECA afectan el sistema RAA de formas ligeramente diferentes que se relacionan con la angiotensina II. Este es un químico poderoso que indica que los vasos sanguíneos se contraigan y puede contribuir a la hipertensión. Los ARB, como candesartan, losartan e irbesartan, evitan que la angiotensina II se conecte con los receptores de las arterias pequeñas. Esto significa que los vasos sanguíneos no se estrechan y la presión arterial se reduce.
La acción de los inhibidores de la ECA es muy diferente, aunque el efecto general es similar. Los medicamentos como benzapril, enalapril y lisinopril previenen la conversión de angiotensina I en angiotensina II. La ausencia de esta sustancia química significa que los vasos sanguíneos reciben pocos mensajes químicos para contraerse y la presión arterial se normaliza.
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Otra diferencia entre los dos puede ser el grado en que se experimentan ciertos efectos secundarios. Los pacientes que tienen problemas para tolerar los inhibidores de la ECA a menudo se cambian a un ARB. Esto se debe principalmente a los síntomas de tos difícil que suelen causar los inhibidores de la ECA. Un BRA también puede tener este efecto secundario, pero no con tanta frecuencia, y muchos pacientes se sienten más cómodos si se cambian a uno.
Además, la investigación preliminar sugiere que los ARB pueden ser una mejor opción para las mujeres que han sufrido un ataque cardíaco. Algunos estudios han evaluado las tasas de mortalidad en mujeres que toman estos medicamentos después de un ataque cardíaco. La evidencia sugiere que los ARA parecen mejorar la esperanza de vida, pero solo para las mujeres. Es necesario realizar más estudios en esta área para confirmar estos resultados.
A pesar de algunas diferencias, los ARB y los inhibidores de la ECA son similares en muchos aspectos. Ambos se recomiendan para regular la presión arterial alta, prolongar la supervivencia después de un ataque cardíaco y retrasar la progresión de la insuficiencia renal causada por la diabetes. Los medicamentos de estas clases también pueden proteger contra el accidente cerebrovascular. También se sugiere que estos medicamentos pueden ayudar a prevenir el colesterol alto.
Estos medicamentos también tienen efectos secundarios comparables, que incluyen dolor de cabeza, mareos y tos. Las reacciones adversas adicionales incluyen diarrea, erupción cutánea y alergia. Ambas clases de medicamentos pueden causar defectos de nacimiento graves y pueden interactuar con los mismos medicamentos, como el litio.


¿Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) u otros factores controlan el nivel de expresión de ACE2? [receptor de coronavirus] - Biología

La infección por SARS-CoV-2 induce un desequilibrio en el sistema renina-angiotensina.

Presentamos las estrategias clínicas actuales que intentan reequilibrar el RAS en pacientes con COVID-19.

Existe interés en estimular el brazo protector del RAS en pacientes con COVID-19.

La 20-hidroxiecdisona, un activador del receptor Mas (MasR), tiene potencial para el tratamiento de COVID-19.

COVID-19, causado por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha alcanzado proporciones pandémicas con impactos negativos en la salud global, la economía mundial y la sociedad humana. El cuadro clínico de COVID-19 y el hecho de que la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un receptor de SARS-CoV-2, sugiere que la infección por SARS-CoV-2 induce un desequilibrio en el sistema renina-angiotensina (RAS). Revisamos las estrategias clínicas que intentan reequilibrar el RAS en pacientes con COVID-19 mediante el uso de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina o agonistas del receptor de angiotensina-II tipo 2 o del receptor Mas (MasR). También proponemos que el nuevo activador MasR BIO101, una formulación de grado farmacéutico de 20-hidroxiecdisona que tiene propiedades antiinflamatorias, antifibróticas y cardioprotectoras, podría restaurar el equilibrio del RAS y mejorar la salud de los pacientes con COVID-19 que tienen neumonía grave.


Introducción

La angiotensina II (Ang II) es un potente vasoconstrictor que induce la secreción de aldosterona y por tanto la retención de sodio y agua, lo que aumenta el volumen de líquido circulante y mantiene la presión arterial normal en situaciones de hipotensión. Además de su papel en la regulación de la presión arterial, se ha demostrado que la Ang II tiene importantes acciones inflamatorias y oxidativas asociadas con la aterosclerosis y los síndromes coronarios agudos (Figura 1).

Efectos proinflamatorios de Ang II y sus consecuencias clínicas. 5HT = 5-hidroxitriptamina (serotonina) Ang II = angiotensina II AP-1 = proteína activadora-1 AT1 receptor = receptor de angiotensina II tipo 1 BP = presión arterial CD40L = ligando CD40 eNOS = óxido nítrico sintasa I endotelialκB = inhibidor κB MCP-1 = proteína quimioatrayente de monocitos-1 MMP = metaloproteinasas de matriz NADPH = la forma reducida de nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato NFκB = factor nuclear κB NO = óxido nítrico PAI-1 = inhibidor del activador del plasminógeno-1 PI-3K = fosfatidilinositol 3-quinasa ROS = especies reactivas de oxígeno TF = factor tisular TNF-α= factor de necrosis tumoralα TXA2= tromboxano A2.

La Ang II se genera en la circulación (plasma) y en los tejidos, particularmente en la pared arterial. Las células endoteliales son la principal fuente de enzima convertidora de angiotensina (ECA), que convierte la angiotensina I en Ang II. Como la Ang II se destruye rápidamente por las angiotensinasas (vida media de aproximadamente 1 min), los sistemas locales renina-angiotensina probablemente desempeñan un papel importante en la fisiopatología de la pared vascular.

Las dos clases principales de receptores de Ang II son el tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2) receptores. A2 Los receptores no son abundantes en adultos sanos; sin embargo, esta clase está regulada al alza en condiciones estresantes que incluyen lesión vascular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. 1 Las acciones de Ang II mediadas a través de AT1 receptores, como la vasoconstricción y la inflamación, se oponen a los mediados por AT2 receptores, que incluyen la liberación de óxido nítrico (NO), un vasodilatador antiinflamatorio que también reduce la agregación plaquetaria y puede facilitar la acción de la insulina. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Cuando en1 receptores están inactivos o bloqueados, las acciones mediadas por AT2 es probable que dominen los receptores. 3 Por tanto, el bloqueo del sistema renina-angiotensina por los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA) puede tener efectos duales: disminución de la vasoconstricción y secreción de aldosterona acompañada de vasodilatación mediada por un aumento de NO.


Mejora de los resultados del equipo de atención médica

Los inhibidores de la ECA son uno de los fármacos más utilizados para la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, pero su popularidad no significa que no necesiten el manejo de un equipo interprofesional. Además de los nefrólogos y cardiólogos, estos medicamentos son ampliamente recetados por enfermeras practicantes y proveedores de atención primaria. Si bien los inhibidores de la ECA son relativamente seguros, un farmacéutico debe examinar el registro de medicación del paciente para verificar la dosificación y detectar interacciones entre medicamentos. La enfermería puede brindar asesoramiento al paciente, monitorear interacciones y eventos adversos e informar cualquier problema al prescriptor. Es importante controlar la función renal y los niveles de electrolitos con regularidad. Debido a que hay muchos inhibidores de la ECA disponibles en la actualidad, es importante mantenerse al día con las pautas y recomendaciones, y el farmacéutico puede ayudar al prescriptor en esta área. [25] [6] [26] Un enfoque de equipo interprofesional optimizará la terapia con inhibidores de la ECA, lo que dará como resultado mejores resultados para los pacientes. [Nivel V]


Ver el vídeo: ACE Inhibitors and ARBs Anti-hypertensives in COVID-19. Coronavirus (Noviembre 2022).