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3.2: Consecuencias de las mutaciones - Biología

3.2: Consecuencias de las mutaciones - Biología


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El efecto de una mutación dependerá de la función de la secuencia de ADN.

Cuando ocurren mutaciones en secuencias codificantes, podemos predecir el efecto usando la tabla de codones.

  • Mutaciones silenciosas: no cambian el aminoácido codificado
  • Mutaciones sin sentido: cambiar un codón por un codón STOP
  • Mutaciones sin sentido: cambiar un codón por un codón para un aminoácido DIFERENTE
  • Mutaciones de desplazamiento de marco: agregue o elimine bases para cambiar todos los codones posteriores

Tres es el número mágico

Agregar o eliminar bases en múltiplos de tres no provocará una mutación de cambio de marco. ¿Por qué no?

¿Las mutaciones como esta afectarían a la proteína? ¿Qué información adicional necesitaría para hacer una predicción sobre tal mutación?


Efecto de las mutaciones en la estructura de la proteína | Biología

Las mutaciones pueden dar lugar a la adición, deleción, translocación o duplicación de un segmento cromosómico. También puede implicar la adición, supresión o sustitución de uno o más pares de bases de un gen.

Tales mutaciones se observan claramente en proteínas. Las bases nitrogenadas en el ADN se modifican debido a mutágenos físicos como las radiaciones (es decir, rayos X, rayos UV, rayos gamma) y algunos mutágenos químicos.

Por mutaciones químicas se esperan los siguientes cambios & # 8217:

(i) Desaminación de bases:

Productos químicos como el óxido nitroso desaminato (eliminación de NH2 grupo) a partir de bases nitrogenadas y, por lo tanto, cambiar el codón.

(ii) Incorporación de análogo de base:

Dos análogos de bases comunes son el 5-bromouracilo (5BU) y el 5-fluorouracilo (5FU). Ambas son bases análogas a la timina del ADN.

(iii) Agente metilante:

Algunos de los productos químicos como la mostaza nitrogenada provocan la adición de un grupo metilo a las bases nitrogenadas del ADN.

Ciertos colorantes orgánicos como la naranja de acridina y la proflavina causan la inserción o deleción de bases nitrogenadas en un gen y pueden conducir a mutaciones de tipo cambio de marco.

Por mutaciones, se altera el mecanismo de replicación, transcripción y traducción de la molécula de ADN. El par de bases A-T puede cambiarse a un par G-C. A veces, el cruzamiento y la recombinación entre cadenas de ADN pueden llevar a que se agreguen o eliminen fragmentos de ADN. En condiciones especiales, puede producirse el traspaso de genes de un lugar a otro y este traspaso de genes se denomina genes saltarines.

Las proteínas modificadas se forman en mutaciones debido a que el ARNm transcrito del gen mutado carecerá de un segmento o base o tendrá un segmento o base adicional o alterado. El ARNm anormal introduce diferentes aminoácidos en la cadena polipeptídica formada con el mensaje cambiado.

En un gen, se altera una sola base, solo un codón de ARNm cambiará y conducirá a un cambio en un solo aminoácido en la cadena polipeptídica. A veces, todo el marco de lectura puede cambiar desde el sitio de la mutación y se puede formar una molécula de proteína con un nuevo conjunto de aminoácidos.

Esta mutación se ha denominado mutación de cambio de marco. A veces, la mutación puede conducir a la formación de un codón sin sentido tímido que actúa como una señal de parada. Esto puede conducir a la formación de una cadena polipeptídica incompleta.

También hay casos en los que un solo cambio de base puede no formar un nuevo aminoácido. Ocurre generalmente cuando se produce un cambio en la tercera base del codón triplete. Tal codón todavía interactúa con el anticodón del correspondiente ARNt. Esta posición de un codón se denomina posición de oscilación y el fenómeno se ha descrito como hipótesis de oscilación (Crick). Según esta hipótesis, las dos primeras bases del anticodón de ARNt se someten específicamente a la formación de puentes de hidrógeno. Sin embargo, la tercera base puede formar un emparejamiento de bases inusual. Debido a que puede oscilar, la posición se llama posición de oscilación.


Mutación puntual

La alteración que se produce en la secuencia de nucleótidos presente en el genoma de un virus o de un organismo o ADN extracromosómico se denomina mutación. Hay posibilidades de que la mutación pueda producir cambios detectables que son observables en un organismo o no puede producirlos. Pueden impedir que los genes funcionen correctamente o no tener ningún efecto o pueden alterar el producto del gen. Implica la duplicación de ADN en grandes secciones.

Hay diferentes tipos de mutaciones que ocurren en un organismo, son mutaciones cromosómicas y mutaciones puntuales. Si la mutación se produce como resultado de un cruce en la meiosis, se denomina mutación cromosómica. Cuando hay una alteración en el par de bases único se conoce como mutación puntual.

La mutación puntual, también conocida como sustitución, es un tipo de mutación genética en la que la base de nucleótidos se inserta, elimina o cambia en el ADN o ARN del genoma de un organismo. Estos tienen una variedad de efectos sobre los productos, donde las consecuencias son predecibles con la mutación específica.

Con respecto a la síntesis de proteínas, su función y su composición, el rango de estas consecuencias puede determinarse desde ningún efecto hasta efectos deletéreos. Los ejemplos de mutaciones puntuales incluyen la anemia de células falciformes y la fibrosis quística.

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Tipos de mutaciones puntuales

En el caso de las mutaciones puntuales, hay dos tipos diferentes de mutaciones, que se dividen aún más según la forma en que muten.

1. Mutaciones de sustitución: si la mutación se produce por sustitución de un nucleótido en el genoma de un organismo, se conoce como mutación de sustitución. Además, se subdivide en tres tipos:

En el caso de una mutación silenciosa, se puede sustituir un nucleótido que da como resultado la formación del mismo aminoácido, y esta situación puede hacer que los múltiples codones codifiquen el mismo aminoácido. El efecto sobre la proteína será menor, por ejemplo, los codones AAA y los códigos AAG para lisina, y en el caso de 'G' si se produce 'A', entonces se forma el mismo aminoácido, por lo que el efecto sobre la proteína no es fundar.

En el caso de una mutación sin sentido, el nucleótido se sustituye dando como resultado la formación de un codón de terminación en lugar de la formación del codón que codifica el aminoácido. Estos codones de terminación son ciertas secuencias de la cadena base que tienen la capacidad de detener la producción de la cadena de aminoácidos. Al final de la secuencia de ARNm en la producción de la proteína, siempre se encuentra y cuando ocurre la sustitución terminará la secuencia de aminoácidos y evitará la formación de la proteína correcta.

La mutación sin sentido se produce cuando se sustituye el nucleótido, lo que da como resultado la formación de un codón diferente. Es lo mismo que el de la mutación sin sentido, pero en este caso, la diferencia es que el codón recién producido no es un codón de parada, sino un aminoácido diferente en la secuencia. Por ejemplo, si AAG se sustituye por AGG, entonces este codón se relaciona con arginina en lugar de lisina. Se dice que este tipo de mutación es conservadora si el aminoácido que debe formarse en lugar del aminoácido que se forma a partir de la mutación sin sentido comparte propiedades similares. Se dice que la mutación no es conservadora si se encuentran diferentes propiedades en el aminoácido que debe formarse en lugar de la del aminoácido que se forma a partir de la mutación sin sentido.

2. Mutaciones de inserción o deleción: cuando se agrega un par de bases extra a la secuencia del aminoácido, se produce la mutación de inserción. Si se elimina un par de bases extra de la secuencia del aminoácido, se dice que es una mutación por deleción. Estos tipos de mutación se agrupan ya que pueden afectar drásticamente la secuencia del aminoácido.

Cuando se eliminan o agregan una o dos bases, se produce el cambio en los tres codones de bases que da como resultado la mutación, también se conoce como mutación por desplazamiento de marco. Suponga que la secuencia en el ADN es CCT ATG TTT si se agrega 'A' entre la citosina y el cambio en la secuencia será como CAC TAT GTT T esto cambia la estructura y el funcionamiento de la proteína formada y, a veces, puede hacer que esta proteína sea inútil. . Se puede encontrar el mismo efecto si se elimina una base.

Consecuencias de la mutación puntual

En las secuencias no codificantes, la mayoría de las veces la mutación puntual ocurre sin ninguna consecuencia. Si el par de bases mutado está presente en la secuencia del promotor, la expresión del gen variará. Si el sitio de corte y empalme de un intrón, la mutación puntual está involucrada, interfiere con el sitio de corte y empalme del ARNm transcrito en la forma correcta.

Al alterar un aminoácido, toda la cadena de péptidos cambiará esto, a su vez, cambia toda la proteína. Por tanto, la proteína recién formada se denomina variante proteica. Si esta proteína original está involucrada en el funcionamiento de la reproducción celular, entonces la mutación de un solo punto implica el cambio en todo el proceso de reproducción celular.

Las mutaciones puntuales de la línea germinal pueden ser beneficiosas y causar enfermedades. Dependiendo del entorno donde vive el organismo, las adaptaciones pueden ocurrir. La teoría científica de la evolución se basa completamente en la mutación puntual que ocurre en las células. Esta teoría explica la historia y diversidad de los organismos presentes en la Tierra. Las mutaciones beneficiosas pueden ayudar al organismo a reproducirse donde los genes afectados positivamente se transmiten a la siguiente generación. Las mutaciones dañinas pueden hacer que el organismo reduzca el proceso de reproducción o puede hacer que el organismo muera, esto sucede a través de un fenómeno llamado selección natural.

En las mutaciones, pueden surgir efectos a largo y corto plazo. Cuando los efectos a largo plazo son permanentes al cambiar el cromosoma que conduce a la mutación, los efectos a corto plazo están involucrados en la detención del ciclo celular en diferentes etapas. Por ejemplo, un codón que codifica la glicina se cambia para formar un codón de terminación hace que la proteína detenga las tareas que se van a realizar. Las mutaciones pueden afectar el ADN y prohibir el proceso de mitosis debido a la ausencia del cromosoma completo. Un ejemplo de los efectos a largo plazo es el cáncer.

Los otros efectos de la mutación puntual involucran la ubicación donde ocurre la mutación en el gen. Si la mutación se produce en el gen responsable de la codificación, se puede alterar la secuencia de aminoácidos de una proteína. Esta alteración conduce a la localización de proteínas, cambios en la función o complejo de proteínas. Se han propuesto muchos de los métodos en la determinación de los efectos de mutaciones sin sentido. Si bien estos métodos proporcionan solo la clasificación binaria de los efectos de las mutaciones si son benignas o dañinas, se requiere otro nivel para proporcionar la explicación de por qué y cómo las mutaciones son capaces de dañar las proteínas.

Si la mutación ocurre en la región donde las proteínas se unen con la maquinaria transcripcional, entonces la mutación puede afectar los factores de unión. Por tanto, la tasa de eficacia de la transcripción génica puede verse afectada. Esto a su vez altera los niveles de ARNm y proteínas. El mecanismo de transcripción de la unión a una proteína es mediante el reconocimiento de la secuencia de nucleótidos corta. Dependiendo de la región de la secuencia de aminoácidos de la proteína, la mutación puntual puede afectar el comportamiento y la reproducción de la proteína de varias formas. Si la mutación ocurre en la región donde el gen es responsable de la codificación de la proteína, entonces se puede encontrar la alteración en el aminoácido. Este cambio puede afectar la activación de la proteína, que es la forma en que la proteína se une a la enzima o el cambio en la función.

Enfermedades causadas por mutaciones puntuales

1. Fibrosis quística: se encuentra más comúnmente en personas de ascendencia europea, es un trastorno recesivo hereditario. Hay muchos tipos de mutaciones que pueden causar FQ, pero la más común es la deleción de las tres bases de nucleótidos en el gen CFTR que se abrevia como gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Esto da como resultado la pérdida del aminoácido fenilalanina y hace que el plegamiento de la proteína sea incorrecto. Los síntomas son una mucosidad espesa y pegajosa que se encuentra en los pulmones. Sudor salado, dificultad para respirar, reducción de la esperanza de vida y, en algunas personas, puede causar infertilidad.

2. Anemia de células falciformes: la única sustitución en el gen de la hemoglobina que transporta el oxígeno en la sangre causa la anemia de células falciformes. Es un trastorno recesivo. La valina se produce en lugar del ácido glutámico en la cadena por sustitución. Cuando existe la presencia de dos copias en las personas esto conduce al cambio de las células sanguíneas de forma de disco a forma de hoz que carece del suministro de oxígeno a la sangre. Casi el 80 por ciento de las personas con esta enfermedad pueden protegerse contra la malaria. Los síntomas son dolor de pecho, obstrucción de los vasos sanguíneos y anemia.

3. Tay-Sachs: Es otro trastorno recesivo causado por una mutación puntual donde los efectos se encuentran en el gen HEXA del cromosoma 15. Puede causar que las células nerviosas se deterioren lo que resulta en la disminución del funcionamiento mental y físico del cuerpo.

Conclusión

Las mutaciones puntuales pueden ser beneficiosas y también pueden causar efectos nocivos. Depende del entorno al que se adapte. Las mutaciones puntuales a veces son causadas por la replicación del ADN. La tasa de estas mutaciones puede aumentar cuando se exponen a mutágenos como calor extremo, rayos X, rayos ultravioleta o debido a algunos de los productos químicos como el benceno.


Cambios a nivel de ADN

Las mutaciones puntuales se clasifican en términos moleculares en el cuadro 7-1, que muestra los principales tipos de cambios en el ADN y sus efectos funcionales a nivel de proteínas.

Tabla 7-1

Mutaciones genéticas a nivel molecular.

A nivel del ADN, hay dos tipos principales de cambios mutacionales puntuales: sustituciones de base y adiciones de base o eliminaciones. Sustituciones de bases son aquellas mutaciones en las que un par de bases es reemplazado por otro. De nuevo, las sustituciones de bases se pueden dividir en dos subtipos: transiciones y transversiones. Para describir estos subtipos, consideramos cómo una mutación altera la secuencia en una hebra de ADN (el cambio complementario tendrá lugar en la otra hebra). Una transición es el reemplazo de una base por otra base de la misma categoría química (purina reemplazada por purina: ya sea A a G o G a A pirimidina reemplazada por pirimidina: ya sea C a T o T a C). Una transversión es lo opuesto al reemplazo de una base de una categoría química por una base de la otra (pirimidina reemplazada por purina: C a A, C a G, T a A, T a G purina reemplazada por pirimidina: A a C , A a T, G a C, G a T). Al describir los mismos cambios en el nivel de ADN bicatenario, debemos indicar ambos miembros de un par de bases: un ejemplo de una transición sería G & # x000b7C & # x02008 & # x02192 & # x02008A & # x000b7T el de una transversión sería G & # x000b7C & # x02008 & # x02192 & # x02008T & # x000b7A.

Adición o mutaciones por deleción son en realidad de nucleótido pares sin embargo, la convención es llamarlos base-Agregaciones o eliminaciones de pares. Las más simples de estas mutaciones son las adiciones de un solo par de bases o las deleciones de un solo par de bases. Hay ejemplos en los que las mutaciones surgen mediante la adición o eliminación simultánea de múltiples pares de bases a la vez. Como veremos más adelante en este capítulo, los mecanismos que producen selectivamente ciertos tipos de adiciones o deleciones de pares de bases múltiples son la causa de ciertas enfermedades genéticas humanas.

¿Cuáles son las consecuencias funcionales de estos diferentes tipos de mutaciones puntuales? Primero, considere lo que sucede cuando surge una mutación en una parte que codifica un polipéptido de un gen. Para las sustituciones de una sola base, existen varios resultados posibles, que son consecuencias directas de dos aspectos del código genético: la degeneración del código y la existencia de codones de terminación de la traducción.

Sustituciones silenciosas: la mutación cambia un codón de un aminoácido en otro codón de ese mismo aminoácido.

Mutaciones sin sentido: el codón de un aminoácido se reemplaza por un codón de otro aminoácido.

Mutaciones sin sentido: el codón de un aminoácido se reemplaza por un codón de terminación de la traducción (terminación).

Las sustituciones silenciosas nunca alteran la secuencia de aminoácidos de la cadena polipeptídica. La gravedad del efecto de las mutaciones sin sentido y sin sentido en el polipéptido diferirá caso por caso. Por ejemplo, si una mutación sin sentido provoca la sustitución de un aminoácido químicamente similar, denominado sustitución sinónima, es probable que la alteración tenga un efecto menos severo en la estructura y función de la proteína. Alternativamente, las sustituciones de aminoácidos químicamente diferentes, llamadas sustituciones no sinónimas, tienen más probabilidades de producir cambios severos en la estructura y función de las proteínas. Las mutaciones sin sentido conducirán a la terminación prematura de la traducción. Por tanto, tienen un efecto considerable sobre la función de las proteínas. Normalmente, a menos que se produzcan muy cerca del extremo 3 & # x02032 del marco de lectura abierto, de modo que sólo se produzca un polipéptido truncado parcialmente funcional, las mutaciones sin sentido producirán productos proteicos completamente inactivos.

Al igual que las mutaciones sin sentido, las adiciones o deleciones de una sola base tienen consecuencias en la secuencia de polipéptidos que se extienden mucho más allá del sitio de la mutación en sí. Debido a que la secuencia de ARNm es & # x0201cread & # x0201d por el aparato de traducción en grupos de tres pares de bases (codones), la adición o supresión de un solo par de bases de ADN cambiará el marco de lectura a partir de la ubicación de la adición o supresión. y extendiéndose hasta el terminal carboxi de la proteína. Por lo tanto, estas lesiones se denominan cambio de fotograma mutaciones. Estas mutaciones hacen que la secuencia de aminoácidos completa tras la traducción aguas abajo del sitio mutante no tenga relación con la secuencia de aminoácidos original. Por tanto, las mutaciones de desplazamiento del marco de lectura típicamente exhiben una pérdida completa de la estructura y función de la proteína normal.

Pasemos ahora a las mutaciones que ocurren en secuencias reguladoras y otras no codificantes. Las partes de un gen que no codifican proteínas contienen una variedad de sitios funcionales cruciales. A nivel del ADN, hay sitios a los que deben unirse proteínas reguladoras de la transcripción específicas. A nivel de ARN, también hay secuencias funcionales importantes como los sitios de unión al ribosoma de los ARNm bacterianos y los sitios de autoligado para la escisión de intrones en los ARNm de eucariotas.

Las ramificaciones de las mutaciones en partes de un gen distintas de los segmentos que codifican el polipéptido son mucho más difíciles de predecir. En general, las consecuencias funcionales de cualquier mutación puntual (sustitución, adición o deleción) en dicha región dependen de su ubicación y de si altera un sitio funcional. Las mutaciones que alteran estos sitios tienen el potencial de cambiar el patrón de expresión de un gen en términos de la cantidad de producto expresado en un momento determinado o en respuesta a ciertas señales ambientales o en ciertos tejidos. Veremos numerosos ejemplos adicionales de tales sitios objetivo a medida que exploramos los mecanismos de regulación génica más adelante (Capítulos 14 & # x0201317). Es importante darse cuenta de que tales mutaciones reguladoras afectarán la cantidad del producto proteico de un gen, pero no alterarán la estructura de la proteína. Alternativamente, algunas mutaciones podrían inactivar completamente la función (como la unión a la polimerasa o la escisión del intrón) y ser letales.

Parece que los genes también contienen secuencias no codificantes que no pueden ser & # x0201cpunto mutado & # x0201d para producir fenotipos detectables. Estas secuencias se intercalan con los sitios mutables. Estas secuencias son funcionalmente irrelevantes o están protegidas del daño mutacional de alguna manera.

Las nuevas mutaciones se clasifican como inducido o espontáneo. Mutaciones inducidas se definen como aquellas que surgen después de un tratamiento intencionado con mutágenos, agentes ambientales que se sabe que aumentan la tasa de mutaciones. Mutaciones espontáneas son aquellos que surgen en ausencia de un tratamiento mutágeno conocido. Representan la & # x0201c tasa de fondo & # x0201d de mutación y presumiblemente son la fuente última de variación genética natural que se observa en las poblaciones.

La frecuencia con la que ocurren las mutaciones espontáneas es baja, generalmente en el rango de una célula en 10 5 a 10 8. Por lo tanto, si se requiere una gran cantidad de mutantes para el análisis genético, las mutaciones deben ser inducido. La inducción de mutaciones se logra mediante el tratamiento de células con mutágenos. Los mutágenos que se utilizan con mayor frecuencia son la radiación de alta energía o sustancias químicas específicas. En la tabla 7-2 de la página siguiente se muestran ejemplos de estos mutágenos y su eficacia. Cuanto mayor sea la dosis de mutágeno, mayor será el número de mutaciones inducidas, como se muestra en la figura 7-1. Tenga en cuenta que la Figura 7-1 muestra un lineal respuesta a la dosis, que a menudo se observa en la inducción de mutaciones puntuales. Los mecanismos moleculares por los que actúan los mutágenos se tratarán en secciones posteriores.

Tabla 7-2

Frecuencias de mutación directa obtenidas con varios mutágenos en Neurospora.

Figura 7-1

Relación lineal entre la dosis de rayos X a la que Drosophila melanogaster fueron expuestos y el porcentaje de mutaciones (principalmente letales recesivas ligadas al sexo).

Reconozca que la distinción entre inducido y espontáneo es puramente operativa. Si somos conscientes de que un organismo fue mutagenizado, entonces inferimos que se indujo cualquier mutación que surja después de esta mutagénesis. Sin embargo, esto no es cierto en un sentido absoluto. Los mecanismos que dan lugar a mutaciones espontáneas también están en acción en este organismo mutagenizado. En realidad, siempre habrá un subconjunto de mutaciones recuperadas después de la mutagénesis que son independientes de la acción del mutágeno. La proporción de mutaciones que se incluyen en este subconjunto depende de la potencia del mutágeno. Cuanto mayor es la tasa de mutaciones inducidas, menor es la proporción de mutaciones recuperadas que son realmente & # x0201cspontáneas & # x0201d en origen.

Las mutaciones inducidas y espontáneas surgen por mecanismos generalmente diferentes, por lo que se tratarán por separado. Después de considerar estos mecanismos, exploraremos el tema de la reparación de mutaciones biológicas. Sin estos mecanismos de reparación, la tasa de mutación sería tan alta que las células acumularían demasiadas mutaciones para seguir siendo viables y capaces de reproducirse. Por lo tanto, los eventos mutacionales que ocurren son aquellos eventos raros que de alguna manera han sido pasados ​​por alto o pasados ​​por alto por los procesos de reparación.


Una pequeña aclaración:

La norma contiene esta declaración aclaratoria:

Se hace hincapié en el uso de datos para respaldar los argumentos sobre la forma en que se produce la variación.

Veamos esta aclaración un poco más para comprender lo que no se incluye:

Argumentos de apoyo a favor de los orígenes de la variación

Los argumentos originales que apoyan los métodos de variación provienen de Gregor Mendel y sus famosos experimentos de “Planta de guisantes”. Durante los experimentos, Mendel demostró empíricamente que la descendencia hereda diferentes combinaciones de rasgos que los expresados ​​por sus padres. Esto condujo a la Ley de Segregación y la Ley de Surtido Independiente, que juntas explican por qué la descendencia exhibe una variación en las características que no se ven en la generación de los padres.

Otros argumentos simples pueden incluir rasgos humanos fácilmente observables, como el color de ojos y cabello. En una clase de 30, debería ser posible ubicar al menos 1 (si no más) estudiante que tenga una combinación diferente de color de ojos / color de cabello en comparación con cualquiera de sus padres. Esto muestra que los rasgos se pueden distribuir a través de líneas maternas y paternas y explora los mismos mecanismos básicos que Mendel estaba observando en las plantas de guisantes.


3.2: Consecuencias de las mutaciones - Biología

Dado que todas las células de nuestro cuerpo contienen ADN, hay muchos lugares donde pueden ocurrir mutaciones; sin embargo, algunas mutaciones no se pueden transmitir a la descendencia y no importan para la evolución. Las mutaciones somáticas ocurren en células no reproductoras y no se transmitirán a la descendencia. Por ejemplo, el color dorado de la mitad de esta manzana Red Delicious fue causado por una mutación somática. Sus semillas no portarán la mutación.

Las únicas mutaciones que importan para la evolución a gran escala son las que pueden transmitirse a la descendencia. Estos ocurren en las células reproductoras como los óvulos y los espermatozoides y se denominan mutaciones en la línea germinal.

Efectos de las mutaciones de la línea germinal
Una sola mutación de la línea germinal puede tener una variedad de efectos:

    No se produce ningún cambio en el fenotipo.
    Algunas mutaciones no tienen ningún efecto notable sobre el fenotipo de un organismo. Esto puede suceder en muchas situaciones: quizás la mutación ocurre en un tramo de ADN sin función, o quizás la mutación ocurre en una región codificante de proteína, pero termina no afectando la secuencia de aminoácidos de la proteína.

Pequeñas mutaciones con grandes efectos: mutaciones para controlar genes
Las mutaciones son a menudo víctimas de mala prensa y estereotipadas injustamente como sin importancia o como causa de una enfermedad genética. Si bien muchas mutaciones tienen efectos pequeños o negativos, otro tipo de mutación tiene menos tiempo de emisión. Las mutaciones para controlar los genes pueden tener efectos importantes (y en ocasiones positivos).

Algunas regiones del ADN controlan otros genes, determinando cuándo y dónde se activan otros genes. Las mutaciones en estas partes del genoma pueden cambiar sustancialmente la forma en que se construye el organismo. La diferencia entre una mutación en un gen de control y una mutación en un gen menos poderoso es un poco como la diferencia entre susurrar una instrucción al trompetista en una orquesta versus susurrarla al director de la orquesta. El impacto de cambiar el comportamiento del director es mucho mayor y más coordinado que cambiar el comportamiento de un miembro individual de la orquesta. De manera similar, una mutación en un gen "conductor" puede provocar una cascada de efectos en el comportamiento de los genes que están bajo su control.

Muchos organismos tienen poderosos genes de control que determinan cómo se distribuye el cuerpo. Por ejemplo, Hox Los genes se encuentran en muchos animales (incluyendo moscas y humanos) y designan a dónde va la cabeza y en qué regiones del cuerpo crecen apéndices. Estos genes de control maestro ayudan a dirigir la construcción de "unidades" corporales, como segmentos, extremidades y ojos. Por lo tanto, la evolución de un cambio importante en la distribución básica del cuerpo puede no ser tan improbable que simplemente requiera un cambio en un gen Hox y el favor de la selección natural.


Causas de mutaciones del ADN (mutágenos físicos y químicos)

Las causas de la mutación del ADN se pueden dividir en dos tipos:

Mutaciones espontáneas son el resultado de las interacciones moleculares que tienen lugar de forma natural dentro de la célula.

Mutaciones inducidas son causadas por agentes externos a la célula.

Algunas sustancias o eventos que aumentan la tasa de mutación en un organismo se denominan mutágenos.

Dos categorías generales de mutágenos son mutágenos físicos y mutágenos químicos:

Radiaciones ionizantes (los rayos X, los rayos gamma y las partículas alfa provocan la rotura del ADN)

Radiaciones ultravioleta (la longitud de onda superior a 260 nm puede ser absorbida por bases nitrogenadas del ADN, lo que produce dímeros de pirimidina, que pueden provocar errores de replicación).

una molécula que puede ingresar al núcleo celular e inducir mutaciones:

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Aminas y amidas aromáticas puede causar carcinogénesis

Benceno aumenta el riesgo de cáncer


Comprender el impacto del estrés

¿Por qué observarían Kishony y Leibler, en general, la mejora de los efectos mutacionales deletéreos por el estrés, mientras que otros encontraron que el estrés tiende a agravar estos efectos? Kishony y Leibler discuten tres posibles explicaciones [1]. Una es que las tensiones particulares (por ejemplo, las provocadas por los antibióticos) conferirían una ventaja a las células de crecimiento lento. Esta posibilidad fue refutada inmediatamente por sus datos, ya que implicaría una correlación positiva entre la reducción de la aptitud y el nivel de mejora de la mutación por el estrés, pero no se observó tal correlación. La segunda posible explicación es que la mejoría es un artefacto causado por el efecto mutagénico de ciertas tensiones, que oscurece el efecto de la mutación original en estudio. La tercera posibilidad es potencialmente la más interesante: que el estrés y la mutación no siempre afecten a las mismas funciones celulares. Cuando el estrés afecta solo una función o vía, como ocurre con ciertos antibióticos, y si la tasa de crecimiento está determinada por la más lenta de una serie de vías paralelas, entonces un mutante no puede crecer más lentamente bajo estrés que el mutante que crece en condiciones favorables. o el tipo salvaje bajo estrés. Por tanto, el efecto mutacional bajo estrés sería siempre menor que el efecto bajo condiciones favorables. Si bien la distinción entre las tensiones que se dirigen a una vía específica y las que tienen efectos celulares amplios es útil, el "modelo de vías paralelas" utilizado para interpretar esta distinción es algo así como una simplificación excesiva. Por ejemplo, se basa en la independencia de las supuestas vías paralelas, pero la aparición generalizada de epistasis [17] no es coherente con esta noción.

También son posibles explicaciones alternativas para la discrepancia entre los resultados de Kishony y Leibler y los de otros. Primero, las tensiones aplicadas por Kishony y Leibler son inusuales, desde una perspectiva evolutiva, y diferentes de los tipos de tensiones aplicadas en otros estudios, que en cambio se basaron en tensiones como el hambre, la intensificación de la competencia por los recursos, la densidad de población o el parasitismo. No está claro por qué el estrés causado por los antibióticos, un agente reductor o la baja temperatura puede ser esencialmente diferente de estos otros tipos de estrés, pero valdría la pena investigarlo en estudios futuros. La distinción de los autores entre tensiones con efectos celulares particulares versus efectos celulares amplios puede ayudar a orientar dichos estudios. Una segunda posible explicación de la discrepancia es que Kishony y Leibler utilizaron la tasa de crecimiento a baja densidad como medida de aptitud, mientras que otros han medido la aptitud en condiciones más competitivas [2, 5, 6, 8, 9], o incluso en competencia directa. experimentos [14, 16]. Las condiciones competitivas pueden desafiar más funciones de un organismo que las condiciones no competitivas, aumentando la posibilidad de que el estrés y la mutación interactúen en su efecto sobre la aptitud. No está claro por qué esta interacción debe ser sinérgica (tal que el estrés amplifica los efectos mutacionales) en condiciones competitivas, pero el trabajo teórico [18] predice que la epistasis sinérgica entre mutaciones deletéreas depende de las condiciones competitivas.

Como una extrapolación de sus hallazgos, Kishony y Leibler [1] interpretan la mejora de los efectos mutacionales únicos por ciertos estreses como evidencia de epistasis entre múltiples mutaciones deletéreas, un tema de amplia relevancia para la teoría evolutiva [17]. Los autores basan su argumento en la menor disminución observada en la aptitud de los mutantes en condiciones de estrés que en condiciones favorables. Si esta tendencia se extrapola a mutantes que portan múltiples mutaciones, los múltiples mutantes tendrían mayor aptitud bajo estrés que bajo condiciones favorables. Los autores encontraron esta idea poco realista e invocaron la epistasis para evitar la posibilidad de que ocurra esta situación y evitar el cruce de líneas en el gráfico de las normas de reacción de aptitud. De hecho, previamente se han observado mutaciones condicionalmente beneficiosas [14-16], por lo que el escenario puede no ser tan poco realista ya que los autores sugieren que el apoyo para la epistasis a partir de estos datos es débil.

En conclusión, la visión clásica de que los efectos mutacionales deletéreos se magnifican bajo estrés ambiental resulta ser algo ingenua. A medida que aumenta el número de estudios precisos sobre este tema, surge una imagen nueva y más compleja. Algunas mutaciones con efectos deletéreos en la mayoría de los entornos parecen tener efectos beneficiosos en otros entornos [14-16]. In addition, stressful environments appear to sometimes alleviate rather than aggravate the deleterious effects of unconditionally deleterious mutations [1]. Although the reasons for these discrepancies are not known at present, some interesting suggestions have been made that should stimulate further studies. In particular, experiments in which the number of introduced mutations is controlled, the evolutionary history of the strain used is known, and fitness is measured in direct competition with the unmutated progenitor, are needed to improve our understanding of the qualitative and quantitative details of genotype-environment interactions. We believe that microbes are well suited for such studies [19].


A Appendix

Here, we present the details of our analytic derivations.

A.1 Probability of fixation

According to [26], the probability of fixation tu(s) of a single allele with selection coefficient s es dado por

Para s ≳ 1/norte, this expression simplifies to

whereas for Ns ≫ 1, this expression simplifies to

tu(s) ≈ 1 - e -2s .

A.2 A single allele drifting to fixation or loss

We first consider a single allele with selective advantage s drifting to fixation or extinction, and ask how many mutations this allele generates until it is either fixed or lost. We will treat these two cases separately. Dejar nortereparar(s) be the expected number of mutations generated while the allele drifts to fixation, and let nortepérdida(s) be the expected number of mutations generated while the allele drifts to extinction. We calculate these two quantities using diffusion theory, by integrating the sojourn times of the allele over all frequencies.

For an allele with selective coefficient s and starting at frequency pag = 1/norte, [50] calculated its mean sojourn time τ(y) between frequencies y y y + dy como

τ(y) = 2[V(y)GRAMO(y)] -1 [tupérdida(1/norte)gramo(0, y)θ(1/norte - y) + tureparar(1/norte)gramo(y, 1)θ(y - 1/norte)].

y θ(z) is the Heaviside step function. We want to integrate expressions involving τ(y) de y = 0 to y = 1. Since y = 1/norte corresponds to a single copy of the allele that drifts to fixation, values of y less than 1/norte are not relevant for our analysis. Therefore, we discard the term proportional to θ(1/norte - y) in Eq. (A4), and use in what follows

τ(y) = 2tureparar(1/norte)gramo(y, 1)/[V(y)GRAMO(y)] for y > 1/norte.

A.3 Number of mutations conditional on fixation

For the sojourn time conditional on fixation, τreparar(y), [50] finds

τreparar(y) = τ(y)tureparar(y)/tureparar(pag).

Using this expression, we have

Plugging the expressions for V(y)GRAMO(y), gramo(a, B), tureparar(pag), y τ(y) into τreparar(y), we arrive at

This expression corresponds to the one by [51]. Tenga en cuenta que reparar(y) → 0 for y → 0. Therefore, we can extend the lower limit of integration to 0 in Eq. (A11), and rewrite nortereparar(s) como

The integral I(a) can be rewritten as

I(a) = γ - Ei(-a) + ln(a) + mi -a [γ - Ei(a) + ln(a)],

dónde γ ≈ 0.5772 is the Euler-Mascheroni constant and Ei(z) is the exponential integral,

Para s ≲ 1/norte, we find

Para Ns ≫ 1, we obtain the asymptotic expansion

− e − z z ( 1 − 1 z + 2 z 2 − 6 z 3 ) for large z . [email protected]@[email protected]@+=feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacPC6xNi=xI8qiVKYPFjYdHaVhbbf9v8qqaqFr0xc9vqFj0dXdbba91qpepeI8k8fiI+fsY=rqGqVepae9pg0db9vqaiVgFr0xfr=xfr=xc9adbaqaaeGaciGaaiaabeqaaeqabiWaaaGcbaqbaeqabeGaaaqaaiabbweafjabbMgaPjabcIcaOiabgkHiTiabdQha6jabcMcaPiabc6ha+jabgkHiTKqbaoaalaaabaGaemyzau2aaWbaaeqabaGaeyOeI0IaemOEaOhaaaqaaiabdQha6baakmaabmaabaGaeGymaeJaeyOeI0scfa4aaSaaaeaacqaIXaqmaeaacqWG6bGEaaGccqGHRaWkjuaGdaWcaaqaaiabikdaYaqaaiabdQha6naaCaaabeqaaiabikdaYaaaaaGccqGHsisljuaGdaWcaaqaaiabiAda2aqaaiabdQha6naaCaaabeqaaiabiodaZaaaaaaakiaawIcacaGLPaaaaeaacqqGMbGzcqqGVbWBcqqGYbGCcqqGGaaicqqGSba[email protected][email protected]

A.4 Number of mutations conditional on extinction

For the sojourn time conditional on extinction, τpérdida(y), [50] finds

τpérdida(y) = τ(y)tupérdida(y)/tupérdida(pag).

Using this expression, we have

Plugging the expressions for V(y)GRAMO(y), gramo(a, B), tupérdida(pag), y τ(y) into τpérdida(y), we find

We rewrite nortepérdida como

The integral can be rewritten as

J(norte, s) = -2mi -2Ns (γ - Chi[2(norte - 1)s] + ln [2(norte - 1)s]),

where Chi(z) is the hyperbolic cosine integral,

Para s ≲ 1/norte, we find

Para Ns ≫ 1, we obtain the asymptotic expansion

[This expansion follows directly from the definitions of Chi(z), cosh(z), and Ei(z).]

A.5 Number of mutations within a given time interval

We now extend the derivations in Section A.3 to calculate the number of mutations to allele 2 generated within a certain time interval T, conditional on fixation of allele 1. We assume that T is sufficiently large so that allele 1 has time to reach fixation within this interval. We only consider the case conditional on fixation because no new mutations are generated once allele 1 has gone extinct.

We calculate norte(s) = nortereparar(s) + norteT(s), dónde norteT(s) is the total number of mutations generated once the first mutation has reached fixation. Tenemos

norteT(s) = NU[T - treparar(s)],

dónde treparar(s) is the time to fixation of a mutation with selective advantage s. This time is given by the integral over all sojourn times,

A partial fraction decomposition of the integrand reveals that I2(a) = 2I(a), and thus we have

Combining this result with Eqs. (A13) and (A30), we find

Tenga en cuenta que norte(s) = nortereparar(s) por T = treparar(s).

Para s ≲ 1/norte, we find

Para Ns ≫ 1, using Eqs. (A15) and (A19), we obtain the asymptotic expansion

A.6 ξ por sβ ≪ 1

De la ecuación. (4), using Eqs. (A27), (A35), and (A2), we obtain to first order in

If further NU(T - norte)tu(s) ≪ 1, we obtain

A.7 ξ por Nsβ ≫ 1

Para Nsβ ≫ 1, only the first term contributes to Eq. (2), and we obtain from Eqs. (A36) and (A3)

Likewise, in this limit we can simplify Eq. (3) to

Furthermore, for T → ∞, this expression simplifies to

Si NU ≪ 1, then ξnorte in the limit s → ∞.


1- Point mutation (single base substitution)

  • Transition: In which one purine is replaced by another purine or one pyrimidine is replaced by another pyrimidine. (e.g. A⇔G or C⇔T)
  • Transversion: In which a purine is replaced by a pyrimidine or a pyrimidine is replaced by a purine. (e.g. T⇔A T⇔G, C⇔A C⇔G)

Changing a single nucleotide base on the mRNA can lead to any of the three results:

  1. Silent mutation:The codon containing the changed base may code for the same amino acid, for example, if the serine codon UCA is given a different third base (to become, say, UCU), it still codes for serine, therefore, this termed a silent mutation without any effect on the protein structure.
  2. Missense mutation:The codon containing the changed base may code for a different amino acid, the substitution of an incorrect amino acid may result in three variable effects on protein structure (e.g. hemoglobin β-chain).
    a- Acceptable missense mutation
    AAAAAU (codons)
    LisinaAsparagine (amino acid) 61 (apparently normal functional hemoglobin)
    b- Partially acceptable missense mutation
    GAAGUA (codons)
    Ácido glutamicoValine (amino acid) 6 (Hb S it can bind and release O2 although abnormal).
    c- Unacceptable missense mutation
    CAU
    UAU (codons)
    Histidina
    Tyrosine (amino acid) 58 (Hb M it cannot transport O2).
  3. Non-sense mutation:The codon containing the changed base may become a termination codon, for example, if the serine codon UCA is given a different second base (to become, say, UAA), the new codon causes the termination of translation at that point, this results in protein which is shorter than normal and is usually non-functional.

2- Frameshift mutation

It results from deletion (removal) or insertion (addition) of one or more nucleotides in DNA that generates altered mRNAs with different effects on protein structure.

Regulation of Gene Expression

Gene mutations

Types of Gene expression

  1. Constitutive gene expression is the unvarying expression of a gene, it is responsible for the expression of House Keeping genes, these are genes for products that are required at all times, they are expressed at a more or less constant level in every cell of an organism, e.g. genes for the enzymes of central metabolic pathways, such as citric acid cycle.
  2. Regulated gene expression is the expression of genes in which the cellular level of their products varies in response to molecular signals, they are called inducible genes or repressible genes.

Inducible genes are the genes which their products increase in concentration under particular molecular circumstances. Repressible genes are the genes which their products decrease in concentration in response to molecular signals, the process of decreasing their expression is called repression, i.e. negative regulation.

Regulation of Gene Expression in Eukaryotic cells

I- Gene Loss

  • If the genes are completely or partially deleted from the cells, functional proteins can’t be produced
  • E.g: during the development of the red blood cells.
    Immature erythroblasts contain nuclei that produce mRNA for the globin chain of hemoglobin, as the cells maturate, the nuclei are extruded, so that the fully mature red blood cells have no genes, so they can no longer produce mRNA.

II- Transcriptional Regulation

DNA regulatory region

Each gene can be divided into coding and regulatory regions, as defined by the transcription start site. The coding region contains the DNA sequence that is transcribed into mRNA, which is translated into proteins. The regulatory regions consist of two classes of elements:

(A) Basal expression elements consist of the proximal element of the TATA box that direct RNA polymerase II to the correct start site (+1) and the upstream element e.g. CAAT box or GC box that specifies the frequency of initiation.

(B) Regulated expression elements: (Cis-acting elements): They are specific DNA sequences that are present on the same gene, so-termed Cis-elements, and are responsible for the regulation of expression, they can exert their effect on transcription even when separated by thousands of base pairs from a promoter, they include the following elements:

  • Enhancers are Cis DNA elements that facilitate or enhance initiation of transcription at the promoter, they interact with gene regulatory proteins or trans-factors (so termed because they are produced by other genes) and increase the rate of expression.
  • Silencers interact with gene regulatory proteins or trans-factors and decrease the rate of expression.
  • Other regulatory elements mediate response to various signals including hormones called hormone response elements (HRE), chemicals, and metals.

III- Post-Transcriptional Regulation:
Regulation can occur during the processing of the primary transcript (hnRNA) and during the transport of mRNA from the nucleus to the cytoplasm.

  1. Alternative splicing and polyadenylation sites:Processing of the primary transcript involves the addition of a cap to the 5´-end, removal of introns, and the addition of poly(A) tail to the 3´-end (polyadenylation) to produce mature mRNA. In certain cases, the use of alternative splicing and polyadenylation sites causes different proteins to be produced from the same gene, for example, in parafollicular cells of the thyroid gland, the calcitonin gene produces mRNA that codes for calcitonin.
  2. RNA editing:It is the processing of RNA in the nucleus by enzymes that change a single nucleotide either by insertion, deletion, or substitution, an example of RNA editing occurs in the production of β apoprotein (apoβ) that is synthesized in the liver and intestinal cells and serves as a component of the lipoproteins, although these apoproteins are encoded by the same gene, the version of the protein made in the liver (B-100) contains 4563 amino acid residues, while the (B-48) made in the intestinal cells has only 2152 amino acid.

IV- Regulation at the level of Translation:
Most eukaryotic translational controls affect the initiation of protein synthesis, the initiation factors for translation, particularly eukaryotic initiation factor 2(eIF2), are the focus of these regulatory mechanisms, the action of eIF2 can be inhibited by phosphorylation.

V- Post-Translational Regulation:
After proteins are synthesized, their lifespan is regulated by proteolytic degradation, proteins have different half-lives, some last for hours or days, others last for months or years, some proteins are degraded by lysosomal enzymes, other proteins are degraded by proteases in the cytoplasm. Some of these proteins appear to be marked for degradation by attachment to a protein known as ubiquitin, ubiquitin is a highly conserved protein, there is very little variation in its amino acid sequence between organisms.


Ver el vídeo: The different types of mutations. Biomolecules. MCAT. Khan Academy (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Abdul-Fattah

    Considero que no estás bien. Discutamos. Escríbeme en PM, nos comunicaremos.

  2. Tojazragore

    Encuentro que no tienes razón. Estoy seguro. Discutiremos. Escribe en PM, hablaremos.

  3. Grot

    Gracias por la explicación, también creo que cuanto más simple, mejor ...



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