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¿Es el paramagnetismo del oxígeno biológicamente relevante?

¿Es el paramagnetismo del oxígeno biológicamente relevante?


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Parece nuestra O cotidiana más común2 molécula pasa a ser una paramagnético uno (ver https://en.wikipedia.org/wiki/Oxygen).

Pero, ¿esto también tiene una relevancia biológica? En otras palabras, ¿Algún proceso químico que ocurra dentro del volumen físico de cualquier entidad considerada "viva" depende de alguna manera, forma o forma de las propiedades paramagnéticas del oxígeno?

(Me parece que la respuesta sería "no", ¡pero no soy un experto en este campo!)


La respuesta a tu pregunta reformulada

"¿Algún proceso químico que ocurra dentro del volumen físico de cualquier entidad considerada" viva "depende de alguna manera, forma o forma de las propiedades paramagnéticas del oxígeno?

es un rotundo "sí", y esta respuesta puede fundamentarse con una sola palabra: hemoglobina.

Pauling y Coryell descubrieron en 1936 que el oxígeno tanto en la oxi-hemoglobina como en la CO-hemoglobina es diamagnético, y cito el último párrafo de ese gran artículo:

Se demuestra mediante mediciones magnéticas que la oxihemoglobina y la monoxihemoglobina de carbono no contienen electrones desapareados; la molécula de oxígeno, con dos electrones desapareados en estado libre, sufre en consecuencia un cambio profundo en la estructura electrónica al unirse a la hemoglobina.

Este resultado ha "resistido la prueba del tiempo" y es una observación clave para explicar a nivel molecular las propiedades alostéricas y cooperativas de la hemoglobina. En mi opinión, es una de las grandes observaciones de Pauling e ilustra sus fenomenales poderes de deducción.

Como señala Pauling, Faraday también investigó las propiedades magnéticas de la hemoglobina y anotó en su cuaderno 'Debe probar sangre líquida reciente'.

Para citar nuevamente a Pauling y Coryell:

Si hubiera determinado las susceptibilidades magnéticas de la sangre arterial y venosa, habría descubierto que diferían en gran medida (hasta un veinte por ciento para la sangre completamente oxigenada y completamente desoxigenada); este descubrimiento sin duda habría despertado mucho interés y habría influido sensiblemente en el curso de las investigaciones sobre sangre y hemoglobina


Para ser honesto, suena un poco a una pregunta de examen de química ... O al menos la respuesta lo hace ... es decir, que O2 ser paramagnético crea una "barrera de giro" que evita que la mayoría de los compuestos orgánicos reaccionen rápidamente con el oxígeno atmosférico:

Las propiedades magnéticas del O2 no son solo una curiosidad de laboratorio; son absolutamente cruciales para la existencia de la vida. Debido a que la atmósfera de la Tierra contiene 20% de oxígeno, todos los compuestos orgánicos, incluidos los que componen nuestros tejidos corporales, deberían reaccionar rápidamente con el aire para formar H2O, CO2 y N2 en una reacción exotérmica. Sin embargo, afortunadamente para nosotros, esta reacción es muy, muy lenta. La razón de la estabilidad inesperada de los compuestos orgánicos en una atmósfera de oxígeno es que prácticamente todos los compuestos orgánicos, así como H2O, CO2 y N2, solo tienen electrones apareados, mientras que el oxígeno tiene dos electrones no apareados. Por tanto, la reacción de O2 con compuestos orgánicos para dar H2O, CO2 y N2 requeriría que al menos uno de los electrones del O2 cambie su espín durante la reacción. Esto requeriría una gran cantidad de energía, un obstáculo que los químicos llaman barrera de giro.

(cita del libro de texto (gratuito) de McQuarrie y Simon, Physical Chemistry: A Molecular Approach).


Según mi razonamiento, la respuesta es no.


Las propiedades magnéticas a granel son el resultado de las propiedades atómicas / moleculares (químicas) y las reacciones químicas generalmente no dependen de las propiedades magnéticas. per se. Las propiedades magnéticas pueden influir si:

  • Hay un campo magnético aplicado externamente (https://chemistry.stackexchange.com/q/24507/5295). La magnetotaxis en algunas bacterias implica la señalización mediante microcristales de magnetita y greigita que guían la locomoción bacteriana en respuesta al campo geomagnético.
  • Algunos de los reactivos o componentes del centro de reacción ejercen un campo magnético (materiales ferromagnéticos, por ejemplo). Herve et al (1984) demostraron que la incorporación de partículas de magnetita aumentaba el rendimiento de algunos intermedios (transitorios que absorben la luz) durante la fotorreducción de la benzofenona.

En cualquier caso, no me he encontrado con ninguna investigación que afirme que el paramagenetismo del oxígeno molecular sea un factor en cualquier reacción bioquímica. Como se señaló en la otra respuesta, el estado triple estable del dioxígeno es ligeramente menos reactivo en comparación con el estado singlete. El paramagnetismo que resulta debido al estado triplete no es la causa de la menor reactividad. En otras palabras, no existe una relación de causa y efecto.


¿Es biológicamente relevante el paramagnetismo del oxígeno? - biología

Dietas de moda: todos hemos oído hablar de ellas y tal vez seguimos una o dos en nuestras vidas. Estas dietas tienen reglas estrictas y, a menudo, tienen restricciones para comer algo como grasas o carbohidratos (carbohidratos).

Hay varias cosas a considerar críticamente sobre este tipo de dieta. En primer lugar, ¿es posible que una persona elimine todos los carbohidratos de su dieta? Más importante aún, ¿es realmente saludable eliminar toda una clase de moléculas de la dieta? Las grasas no son realmente importantes, ¿verdad? Ciertamente, el colesterol es malo, ¿verdad?

Antes de decidir renunciar a los carbohidratos o las grasas, debe saber que estos tipos de alimentos llevan el nombre del tipo de moléculas que los construyen. Entonces deberías aprender lo que realmente hacen en las células.

Las macromoléculas biológicas son moléculas grandes, necesarias para la vida, que se construyen a partir de moléculas orgánicas más pequeñas. Hay cuatro clases principales de macromoléculas biológicas: carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos (que se encuentran en el ADN y el ARN). Cada uno es un componente importante de la celda y realiza una amplia gama de funciones. Combinadas, estas moléculas constituyen la mayor parte de la masa celular. Las macromoléculas biológicas son orgánicas, lo que significa que contienen carbono. Además, pueden contener hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre y elementos menores adicionales. Discutiremos cada clase y cómo se comparan entre sí.


Grupos funcionales no polares

Metilo R-CH3

El grupo metilo es el único grupo funcional no polar en nuestra lista de clases anterior. El grupo metilo consta de un átomo de carbono unido a 3 átomos de hidrógeno. En esta clase trataremos estos enlaces C-H como enlaces covalentes no polares de forma efectiva. Esto significa que los grupos metilo no pueden formar enlaces de hidrógeno y no interactuarán con compuestos polares como el agua.

El aminoácido isoleucina a la izquierda y el colesterol a la derecha. Cada uno tiene un grupo metilo encerrado en un círculo rojo. Atribución: Creado por Marc T. Facciotti (Trabajo propio adaptado de Erin Easlon)

Los grupos metilo resaltados anteriormente se encuentran en una variedad de compuestos biológicamente relevantes. En algunos casos, el compuesto puede tener un grupo metilo pero seguir siendo un compuesto polar en general debido a la presencia de otros grupos funcionales con propiedades polares (consulte los grupos funcionales polares que se analizan a continuación).

A medida que aprendamos más sobre otros grupos funcionales, agregaremos a la lista de grupos funcionales no polares. ¡Manténgase alerta!


Los océanos y la geoquímica marina

6.10.2.5 Atmosférico directo pCO2 Firma de la bomba biológica

6.10.2.5.1 Bomba de carbón orgánico

La bomba biológica tiene un impacto de primer orden en el CO 2 concentración de la atmósfera y, por tanto, sobre el clima de la tierra. La eliminación de CO disuelto2 del agua superficial durante la fotosíntesis disminuye la presión parcial de equilibrio de CO2 en la atmósfera suprayacente (esta cantidad se define como la pagCO2 del agua superficial). Los cambios en la bomba biológica de alguna forma pueden ser responsables de los cambios glaciales / interglaciares. pagCO2 ciclos (Petit et al., 1999). El impacto directo más fuerte de la bomba biológica en pagCO2 es impulsado por el agotamiento de las aguas superficiales de CO disuelto2 por la producción de carbono orgánico (la bomba de "tejidos blandos").

Escala de tiempo. La escala de tiempo para el agotamiento de CO en la superficie del mar2 para afectar la atmósfera pagCO2 es el de la reordenación del océano y el equilibrio del intercambio de gases entre la atmósfera y el océano: del orden de cientos de años. Mirando hacia el pasado en busca de cambios biológicos impulsados ​​por bombas en el pagCO2 de la atmósfera, buscaríamos cambios que ocurran en esta escala de tiempo (a menos que la eficiencia de la bomba biológica en sí cambie más lentamente que eso).

Sensibilidad del modelo. Una de las sorpresas más recientes fue el descubrimiento de que la sensibilidad de la atmósfera pagCO2 a la bomba biológica es bastante específico del modelo (Archer et al., 2000a Bacastow, 1996 Broecker et al., 1999). En particular, los modelos de caja de la química oceánica son más sensibles a la eficiencia de la bomba biológica que los modelos oceánicos basados ​​en una representación continua de la circulación y la química, sobre todo los modelos de circulación general (GCM) (Figura 3). El eje horizontal de esta gráfica es el inventario del nutriente fósforo disuelto, en forma de PO 4 3 -, dentro de los 50 m superiores del océano mundial. El inventario de fósforo de la superficie del mar depende de un equilibrio entre la entrega por afloramiento y la mezcla de fósforo desde abajo, y la eliminación como partículas biogénicas que se hunden.

Figura 3 . Modelo atmosférico de estado estacionario pagCO2 respuesta a la eficiencia de la bomba biológica, como lo indica el inventario de PO 4 3 - en los 50 m superiores del océano (fuente Archer et al., 2000a).

La razón de la discrepancia es que la mayoría de los nutrientes disponibles en la superficie del mar (que podrían agotarse si el fitoplancton fuera más eficiente o la circulación menos energética) se encuentran en las latitudes altas, especialmente en el Océano Austral. Un hallazgo sorprendente y fundamental en la década de 1980 fue que los cambios en la concentración de nutrientes en la superficie del océano de alta latitud en un tipo simple de modelos de química oceánica llamados modelos de caja tienen un impacto desproporcionadamente grande en el estado estacionario de CO2.2 concentración de la atmósfera (Knox y McElroy, 1984 Sarmiento y Toggweiler, 1984 Siegenthaler y Wenk, 1984). Por el contrario, la superficie del océano de baja latitud es menos eficaz para determinar la pagCO2 de la atmósfera.

Un modelo de caja se compone de una pequeña cantidad de reservorios oceánicos, típicamente de tres a algunas decenas. Las características químicas del agua de mar con cada caja se consideran homogéneas (bien mezcladas). El flujo de agua en el océano se describe como flujos entre los recuadros dados en unidades de Sv (Sverdrups, 10 6 ms −1), que suelen oscilar entre valores inferiores a 100 Sv. Un flujo entre dos cajas lleva consigo la firma química de la caja fuente. Esta técnica numérica se denomina diferenciación "ascendente". El intercambio de gases actúa para atraer las concentraciones de gas de la superficie del mar, como el CO2 y 14 CO2, hacia valores de equilibrio con la atmósfera. Los flujos impuestos entre cajas se determinan ajustando varios trazadores, generalmente 14 C, hacia los valores observados.

Más recientemente, sin embargo, se encontró que los GCM tienen una mayor sensibilidad al forzamiento de baja latitud (Bacastow, 1996 Broecker et al., 1999) y, por lo tanto, menor sensibilidad al forzamiento en latitudes altas (Archer et al., 2000a). Un GCM tiene como objetivo representar los campos químicos y físicos del océano de forma continua, muestreados en una cuadrícula de diferencias finitas (discretizada). Los flujos a través de la red se determinan equilibrando las fuerzas de inercia, gravedad, estrés, fricción y rotación de la Tierra. Porque atmosférico pagCO2 Los valores por encima de los MCG son menos sensibles a la superficie del mar de alta latitud que los modelos por encima de la caja, atmosféricos pagCO2 También es menos sensible a la bomba de tejidos blandos, cuyas variaciones se centran en las latitudes altas por la disponibilidad de nutrientes. Por el contrario, los efectos del CaCO3 La bomba parece ser más fuerte en los GCM que en los modelos de caja (Matsumoto et al., en prensa), quizás porque CaCO3 la producción ocurre predominantemente en aguas superficiales cálidas. Las razones de la discrepancia aún no están claras. Arquero et al. (2000a) apuntó a la difusión vertical, que domina el tiempo de residencia del agua en las capas superficiales del océano. Toggweiler (2003) señala el grado de equilibrio de las aguas superficiales, en particular en las latitudes altas. Hasta que se resuelva la discrepancia entre los modelos de caja y los GCM, es difícil predecir la sensibilidad del océano real a los cambios en la bomba biológica de tejidos blandos.

CaCO3 bomba. El CaCO3 componente de la bomba biológica también afecta el pagCO2 de las aguas superficiales y por tanto de la atmósfera. CaCO3 la producción agota el agua madre de ion carbonato disuelto, CO 3 2 -, que en realidad impulsa el CO disuelto2 concentración por la reacción

El CaCO3 por lo tanto, la bomba actúa para aumentar la pagCO2 de la atmósfera, contrarrestando, en pequeña medida, el efecto de la bomba de tejidos blandos. Este comportamiento aparentemente paradójico es el resultado de la química del pH del sistema tampón de carbonato. CO disuelto2, en su forma hidratada H2CO3, es un ácido, y existe en equilibrio químico tampón con el ion carbonato, CO 3 2 -, la forma de sal básica de H2CO3. La eliminación de CO 3 2 - por calcificación acidifica el agua de mar madre, desplazando el equilibrio del sistema tampón de carbonato hacia CO más alto2 concentración. Un inverso de este proceso es la disolución de CaCO3 en el lecho marino o en los arrecifes de coral en respuesta a la invasión de CO de combustibles fósiles2 en el océano (Archer et al., 1989b, 1997 Walker y Kasting, 1992). Uno podría esperar ingenuamente que los arrecifes de coral crezcan más con la mayor disponibilidad de carbono para construirlos, pero la química del equilibrio del pH anula la abundancia absoluta de carbono disuelto.


Parámetros del bioproceso y su medición

Existe una gran cantidad de parámetros físicos, químicos y biológicos que se pueden medir durante la fermentación / bioprocesamiento (Tabla 19.6) para el análisis de datos y el control apropiado. Se han desarrollado unos sensores especiales para realizar mediciones en los biorreactores. El requisito básico de todos los sensores es que deben ser esterilizables. Las mediciones de los parámetros (enumerados en la Tabla) se pueden realizar directamente en el biorreactor o en el laboratorio.

Los parámetros importantes que se pueden medir durante el bioprocesamiento son:

O2 concentración (disuelto)

Concentración de gases residuales (p. Ej., CO2)

Parámetros biológicos

Actividades de enzimas específicas

Energética (concentración de ATP)

Hay electrodos de pH que pueden soportar presiones de alta temperatura (esterilización) y tensiones mecánicas y, sin embargo, medir el pH con precisión. Se utilizan electrodos combinados (electrodo de referencia, electrodo de vidrio). De hecho, también hay electrodos disponibles para medir varios otros iones inorgánicos.

Electrodos de oxígeno y CO2 Se pueden usar electrodos para medir O2 y compañía2 concentraciones respectivamente. Los electrodos son de naturaleza amperométrica. Sin embargo, son susceptibles de dañarse con la esterilización. En una técnica de uso común, O2 y compañía2 respectivamente se puede medir por la propiedad magnética de O2 y la absorción infrarroja de CO2. Esto se puede hacer usando sensores.

Uso de espectrómetro de masas:

El espectrómetro de masas es una técnica versátil. Se puede utilizar para medir las concentraciones de N2, NH3, etanol y metanol simultáneamente. Además, el espectrómetro de masas también es útil para obtener información sobre el intercambio cualitativo y cuantitativo de O2 y compañía2.

Uso de membranas permeables a los gases:

La medición de gases disueltos, hasta 8 simultáneamente, se puede realizar de forma casi precisa mediante el uso de membranas permeables a los gases. La ventaja es que dicha medición se puede realizar en el medio nutritivo.

Uso de computadoras:

Las computadoras se utilizan en biotecnología industrial para la adquisición de datos, el análisis de datos y el desarrollo de modelos de fermentación.

Empleando sensores y computadoras en línea en el sistema de fermentación, se pueden obtener datos con respecto a la concentración de O2 y compañía2, pH, temperatura, presión, viscosidad, turbidez, tasa de aireación, etc. Algunos otros parámetros (por ejemplo, concentración de nutrientes, formación de producto, concentración de biomasa) se pueden medir en el laboratorio, es decir, mediciones fuera de línea. La información recopilada de las mediciones en línea y fuera de línea se puede ingresar en una computadora. De esta manera, todos los datos relacionados con una fermentación pueden procesarse, almacenarse y recuperarse.

Análisis de los datos:

Los datos recopilados en una computadora se pueden utilizar para varios cálculos, p. Ej. tasa de utilización del sustrato, tasa de formación de producto, tasas de O2 absorción y CO2 formación, balance de calor, cociente respiratorio. A través del análisis de datos informáticos, es posible llegar a la productividad óptima para un sistema de fermentación dado.

Desarrollo de modelos de fermentación:

La computadora se puede utilizar para desarrollar modelos matemáticos de procesos de fermentación. Estos modelos a su vez serán útiles para tener un mejor control sobre los sistemas de fermentación con alta productividad de manera rentable.


Moléculas biológicas

Los alimentos proporcionan nutrientes a un organismo, la materia que necesita para sobrevivir. Muchos de estos nutrientes críticos vienen en forma de macromoléculas biológicas, o moléculas grandes necesarias para la vida. Estas macromoléculas se construyen a partir de diferentes combinaciones de moléculas orgánicas más pequeñas. ¿Qué tipos específicos de macromoléculas biológicas requieren los seres vivos? ¿Cómo se forman estas moléculas? ¿Qué funciones cumplen? En este capítulo, exploraremos estas preguntas.

Hay cuatro clases principales de macromoléculas biológicas (carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos), y cada una es un componente importante de la célula y realiza una amplia gama de funciones. Combinadas, estas moléculas constituyen la mayor parte de la masa celular. Las macromoléculas biológicas son orgánicas, lo que significa que contienen átomos de carbono. Además, pueden contener átomos de hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, fósforo, azufre y elementos menores adicionales.

Estas moléculas están formadas por subunidades llamadas monómeros. Cada tipo de molécula biológica se compone de diferentes monómeros. Los monómeros están conectados entre sí en una cadena mediante fuertes enlaces covalentes. Es importante que los enlaces covalentes conecten los monómeros. Si estuvieran conectados por enlaces de hidrógeno, los monómeros se separarían fácilmente entre sí y la molécula biológica se desintegraría. Si los enlaces iónicos conectan los monómeros, es probable que la molécula biológica se deshaga si entra en contacto con el agua.

Figura 1 La estructura de una macromolécula se puede comparar con un collar: ambas son estructuras más grandes que se construyen a partir de pequeñas piezas conectadas entre sí en una cadena. La & # 8220string & # 8221 en una macromolécula serían fuertes enlaces covalentes que conectan las subunidades individuales juntas. (& # 8220 Beads on a string & # 8221 by Daniel tiene licencia bajo CC BY-NC-ND 2.0)


¿Es el paramagnetismo del oxígeno biológicamente relevante? - biología

Intercambio de gases - Animales

I. Importancia del intercambio de gases
recuerde la ecuación para la respiración: (CH2O)norte + O2 CO2 + H2O + ATP (energía)

II. Introducción al movimiento molecular

A. Difusión frente a flujo a granel

  1. Los gases, como el oxígeno y el dióxido de carbono, entran y salen de los organismos, respectivamente, por difusión. Insertar diagrama

  2. El oxígeno generalmente llega al animal por flujo masivo u otro mecanismo activo (es decir., al respirar, los peces barren el agua a través de las branquias, la rana traga. Más sobre esto a continuación)

  3. El dióxido de carbono se elimina típicamente por flujo a granel

Lecciones para llevar a casa: Esta ecuación nos dice que para una molécula dada, la velocidad de difusión es :

III. Implicaciones biológicas de la ley de Fick: una gran superficie (A) es requerido
Hay varias soluciones a este problema. La característica clave es aumentar la superficie total para el intercambio de gases (absorción de oxígeno, pérdida de dióxido de carbono). Este es otro buen ejemplo de relaciones de superficie a volumen. Como aprendimos, para aumentar el área de superficie para un volumen en particular, un filamento o aplanado es la mejor forma para tener, entonces, ¿cómo logran esto los organismos?

Desvío interesante basado en su conocimiento del intercambio de gases y las relaciones s / v, explique por qué los insectos gigantes son solo productos de la imaginación de un cineasta.


IV. Implicaciones biológicas de la ley de Fick: debe haber una corta distancia de difusiónce (L)
Debe haber una distancia de difusión corta entre el medio ambiente y el interior del organismo. La ley de Fick nos dice que la velocidad de difusión está inversamente relacionada con la distancia: cuanto mayor es la distancia, más lenta es la velocidad de difusión. De hecho, la difusión es dolorosamente lenta a largas distancias. Pero, ¿cuánto más lento? Calculemos la tasa de glucosa:

inserte el cálculo de glucosa aquí

Lecciones para llevar a casa: Ninguna superficie individual absorbente de gas tiene más de unas pocas celdas de espesor (p.ej.. branquias, pulmones, pepinos de mar, hidra tubos con una cavidad central bañada en líquido, esponjas muchas cámaras, las hojas son planas, delgadas)


V. Implicaciones biológicas de la ley de Fick: Una gran superficie proporciona una gran superficie para Desecación.
Una paradoja: para intercambiar gases por el metabolismo, los animales (y las plantas) deben tener una gran superficie, lo que significa que también aumentan las áreas a través de las cuales se pierde el agua.


VI. Implicaciones biológicas de la ley de Fick: debe haber una forma de hacer que los gases lleguen los superficie absorbente

A. Respiración con presión positiva
Ranas: empujan el aire por la garganta, baja la garganta - entra el aire - levántate para empujar hacia abajo la garganta (= flujo masivo)


Phil Callahan sobre el poder del paramagnetismo

Puedo demostrar el fenómeno con un instrumento de 200 dólares llamado cámara estenopeica. Simplemente perfora un agujero en la tapa del objetivo y pega una piedra a la cámara en la oscuridad total. En tres semanas, puede desarrollar una película que muestre luces con todos los colores del arco iris. Se desprenden tan pocos fotones que tienes que dejarlo allí durante tres semanas para obtenerlo, pero la película es sensible a la luz, y si lo dejas allí el tiempo suficiente, obtendrás una imagen. Esta es una prueba irrefutable de que la roca paramagnética genera luz. Recuerda que las raíces de las plantas están ahí para tres

Phil: Bueno, en este caso sabía que funcionaba, pero tenía que encontrar el mecanismo de cómo funcionaba. Algunos de mis trabajos experimentales sugieren grandes aumentos en el rendimiento de las plantas. Por ejemplo, tomé centeno cultivado en suelos arenosos con un nivel paramagnético de 60 cgs [centímetros-gramos-segundos] y alimenté esos suelos con roca paramagnética. El centeno, antes del tratamiento, tenía de 10 a 15 nódulos de nitrógeno en las raíces, pero después del tratamiento el número aumentó a 200 nódulos. Sugiere que las bacterias del suelo no pueden convertir los minerales en una forma disponible para las plantas sin esta fuerza paramagnética. Nunca utilizarán todo ese fertilizante que les están arrojando sin la fuerza paramagnética. Esta fuerza es para las raíces lo que la luz es para la clorofila. Si no tiene luz, la clorofila no puede funcionar. Si no tiene fuerza paramagnética, las raíces no pueden funcionar.


Demanda bioquímica de oxígeno y calidad del agua

La demanda bioquímica de oxígeno (DBO) es una medida de la cantidad de oxígeno utilizada por los microorganismos (por ejemplo, bacterias aeróbicas) en la oxidación de la materia orgánica. Las fuentes naturales de materia orgánica incluyen la descomposición de las plantas y la caída de las hojas. Sin embargo, el crecimiento y la descomposición de las plantas pueden acelerarse de forma no natural cuando los nutrientes y la luz solar son demasiado abundantes debido a la influencia humana. La escorrentía urbana que transporta desechos de mascotas de las calles y aceras, los nutrientes de las hojas de los fertilizantes para el césped, los recortes de césped y el papel de las áreas residenciales, contribuyen a aumentar la demanda de oxígeno.

El creciente oxígeno consumido en el proceso de descomposición priva a otros organismos acuáticos del oxígeno que necesitan para vivir. Por lo tanto, los organismos que son más tolerantes a niveles más bajos de oxígeno disuelto pueden reemplazar una diversidad de sistemas de agua natural que contienen bacterias, que necesitan oxígeno (aeróbico) para sobrevivir. Estos organismos son parte del ciclo de descomposición y se alimentan de algas muertas y otros organismos muertos.

Echemos un vistazo más completo al ciclo del oxígeno en los sistemas acuáticos. Al comienzo del ciclo, las algas y otros productores en el agua absorben nutrientes inorgánicos y los utilizan en el proceso de construcción de sus tejidos orgánicos. Los consumidores, como los peces y otros animales acuáticos, se comen a algunos de los productores y los nutrientes ascienden en la cadena alimentaria. Cuando estos organismos mueren, las bacterias descomponen los compuestos orgánicos y liberan al agua nutrientes inorgánicos como nitrato, fosfato, calcio y otros. Algunos de estos nutrientes terminan río abajo o en los sedimentos, pero la mayoría se recicla una y otra vez. La mayoría de las bacterias de la columna de agua acuática son aeróbicas. Eso significa que utilizan oxígeno para realizar sus actividades metabólicas de descomposición. Recuerda que aprendimos en otros ejercicios relacionados que en condiciones normales, el oxígeno disuelto existe en concentraciones muy bajas. Los niveles naturales de oxígeno en los sistemas acuáticos siempre se reducen un poco por los niveles normales de actividad bacteriana aeróbica. En la mayoría de los casos, si las concentraciones de oxígeno disuelto caen por debajo de 5 partes por millón (ppm), los peces no podrán vivir por mucho tiempo. Todas las especies de agua limpia, como la trucha o el salmón, morirán muy por encima de este nivel e incluso los peces con poco oxígeno, como el bagre y la carpa, estarán en riesgo por debajo de 5 ppm.

Sin embargo, cuando se producen niveles anormalmente altos de actividad bacteriana aeróbica, el nivel de oxígeno disuelto puede descender drásticamente. ¿Bajo qué tipo de circunstancias ocurre tal cambio? Generalmente, estas actividades bacterianas anormales ocurren cuando se introduce algún tipo de "contaminación" anormal en el sistema. Esto puede ocurrir en forma de contaminación orgánica por fuentes como aguas residuales domésticas, fugas de fosas sépticas y escorrentía de fertilizantes, o podría ser en forma de inorgánicos de fuentes domésticas o industriales, como productos artificiales contaminados. Las fuentes naturales de compuestos orgánicos también pueden ingresar a los sistemas acuáticos por medio de inundaciones, deslizamientos de tierra y erosión.


Adaptación a la hipoxia

Uno de los primeros genes regulados por hipoxia y HIF identificados fue el EPO gene. Mientras que el aumento del hematocrito se asocia con hipertensión y tromboembolismo, las personas que viven a grandes altitudes compensan el aumento de los niveles de eritrocitos. Max Gassman (Universidad de Zurich) describió la generación de ratones transgénicos que sobreexpresaron EPO de una manera independiente de la hipoxia y que poseía hematocritos entre 0,8 y 0,9, casi el doble que los encontrados en ratones de tipo salvaje (Vogel et al. 2003). Inesperadamente, estos ratones no mostraron aumento de la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el gasto cardíaco, aunque exhibieron esplenomegalia. La adaptación de estos ratones transgénicos a niveles elevados de hematocrito es el resultado de la elevación regulada de la viscosidad de la sangre aumentando la flexibilidad de los eritrocitos. Curiosamente, la sobreexpresión de EPO protegió a los ratones del infarto de miocardio y de la degeneración de la retina inducida por la luz. Los ratones transgénicos con EPO también nadan y corren más tiempo, debido al aumento de la densidad capilar en su músculo esquelético, pero poseen uniones neuromusculares disminuidas. Esta hipoxia-independiente EPO El modelo de ratón transgénico ha sido instructivo para comprender las consecuencias fisiológicas de la adaptación a niveles elevados de EPO.

Jeff Arbeit (Universidad de Washington) investigó la capacidad de la piel para adaptarse a la sobreexpresión de un HIF-1Gen α que carece de un dominio de degradación de oxígeno (ODD). El propósito de estos experimentos era comprender los efectos de un HIF-1α ganancia de función en la diferenciación del tejido epitelial. El generó K14-HIF-1α IMPAR ratones transgénicos que expresaron HIF de manera constitutiva en sus queratinocitos basales (Elson et al. 2001). Aunque los ratones mostraron enrojecimiento de la piel sin vellos debido a un aumento de microvasos, no se pudo discernir ningún fenotipo aparente en la piel, a pesar de la sobreexpresión de genes diana de HIF-1 tales como VEGF. De hecho, la piel del K14-HIF-1αIMPAR Se descubrió que los ratones, así como las córneas, eran resistentes a las fugas, debido a la falta de poda de la vasculatura neonatal asociada con la elevación persistente del ARNm de VEGF. Estos resultados sugieren que la expresión constitutiva de HIF-1α en los queratinocitos da como resultado una hipervascularidad que no es progresiva hacia los angiomas. Curiosamente, el tratamiento de estos mismos ratones transgénicos con DMBA / TPA dio como resultado una reducción del tamaño y el número de papilomas que se formaron. Sin embargo, después de 16-27 semanas, los papilomas que se formaron se volvieron más invasivos, lo que sugiere que HIF-1 es un factor de progresión en etapa tardía en el cáncer de piel.

Los túbulos seminíferos de los testículos están poco vascularizados y se encuentran bajo tensión de oxígeno baja. Roland Wenger (Universidad de Zurich-Irchel) describió una novela HIF-1Isoforma α, denominada hHIF-1αTe, que se expresa exclusivamente en testículos humanos (Depping et al. 2004). La región de codificación predicha carece de 59 aminoácidos del dominio bHLH N-terminal, lo que da como resultado una función dominante negativa de hHIF-1α. Propuso que la expresión específica de testículo de un regulador dominante negativo de la función normal de HIF-1 podría estar involucrada en la inhibición de un subconjunto de genes regulados transcripcionalmente por HIF-1. Debido a que las variantes específicas de testículo de muchas de las enzimas glucolíticas se expresan exclusivamente durante la espermatogénesis, la inhibición de la función normal de HIF-1 podría contribuir a la disminución de la expresión de las isoformas ubicuas de las enzimas glucolíticas, que están todas bajo el control transcripcional de HIF- 1. La inhibición de la actividad transcripcional por regulación dominante negativa es un mecanismo común en los testículos (p. Ej., La proteína Id). Roland Wenger también discutió una nueva proteína de dominio PAS de mamífero que se expresa altamente en los testículos, PASKIN (Katschinski et al. 2003). Sin embargo, no está claro qué papel fisiológico juega en los testículos.

Stella Kourembanas (Escuela de Medicina de Harvard) presentó evidencia de que la hipoxia estimula la vasoconstricción y la remodelación de la pared de los vasos de la vasculatura pulmonar, estos cambios contribuyen a la hipertensión pulmonar. La hipoxia aumenta la respuesta proliferativa de las células del músculo liso vascular a los mitógenos y prolonga su vida útil aumentando la actividad de la telomerasa (Minamino y Kourembanas 2001). La hipoxia también induce la infiltración de células inflamatorias en el pulmón, en parte a través de la inducción transcripcional de la proteína inflamatoria de macrófagos por NF-κB. La adaptación pulmonar a la hipoxia se realiza mediante la inducción del gen hemo oxigenasa (HO-1), cuyo producto genera el antioxidante bilirrubina y el vasodilatador monóxido de carbono (Minamino et al. 2001). Los estudios de Kourembanas mostraron que las líneas celulares y los ratones modificados genéticamente para producir HO-1 demostraron una proliferación e inflamación reducidas cuando se enfrentaron a la hipoxia. Estos estudios tienen implicaciones importantes para la manipulación farmacológica de HO-1 para permitir que el tejido pulmonar se adapte a la hipoxia.

Larissa Shimoda (Escuela de Medicina Johns Hopkins) investigó la función de la homeostasis iónica en la presión arterial pulmonar durante la contracción y proliferación del músculo liso vascular pulmonar en roedores expuestos a oxígeno al 10% durante 3 semanas (Raj y Shimoda 2002). Encontró que las células del músculo liso pulmonar de estos animales muestran una actividad atenuada del canal de K + (Kv) dependiente de voltaje, despolarización del potencial de membrana, Ca2 + intracelular en reposo elevado y un cambio alcalino en el pH intracelular. La inhibición de la actividad del canal de Kv y la despolarización de la membrana es el resultado de una expresión disminuida del canal de Kv, mientras que el cambio alcalino en el pH es la consecuencia del aumento de la expresión y la actividad del intercambiador de Na + / H +.

Ivan McMurtry (Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado) analizó el papel de la pequeña proteína de unión a GTP RhoA y su efector Rho quinasa corriente abajo en la mediación de la vasoconstricción pulmonar sostenida en la hipertensión pulmonar (McMurtry et al. 2003). Encontró que el tratamiento de ratas que habían estado expuestas a 3 semanas de oxígeno hipobárico (10% de oxígeno) con el inhibidor de la quinasa Rho Y-27632 revertía la resistencia vascular pulmonar y la vasoconstricción completamente revertida provocada por la inhibición de la síntesis de NO. Si las ratas se expusieron a hipoxia mientras se trataba simultáneamente con Y-27632, se redujo la gravedad de la hipertensión pulmonar, la remodelación vascular y la hipertrofia ventricular derecha. Sin embargo, la presión arterial sistémica se mantuvo sin cambios. These studies suggest that Rho kinase signaling also contributes to pulmonary hypertension along with changes in ion channel homeostasis, and that inhibition of Rho kinase signaling can, in part, ameliorate the consequences of pulmonary hypertension induced by hypoxia.

Frank Giordano (Yale University) investigated the role of HIF-1 in adaptive changes in oxygen delivery to the myocardium. Using cardiac specific deletion of HIF-1α, he found that the mice were viable, but have cardiac dysfunction at basal normoxic conditions, and reduced cardiac vascularity (Huang et al. 2004). Furthermore, the rate of developed pressure and relaxation were substantially reduced in HIF-1α-deficient hearts when compared with wild-type counterparts. These findings correlated with reduced contractility at the cardiac myocyte level and prolongation of calcium transients. Metabolically, HIF-1α-deficient hearts generated less ATP under normoxic conditions and exhibited reduced expression of numerous HIF-1 target genes. In contrast to HIF-1α deficient hearts, deletion of BVS in the heart resulted in 100% mortality by 5 mo of age, which was associated with hypervascularity and myocyte loss and replacement fibrosis. The increased fibrosis correlated with increased levels of TGFβ1. These results demonstrate the importance of regulated HIF-1 expression in cardiac myocytes under normoxic conditions.

Kenneth Walsh (Boston University) explored the protective role of Akt using a transgenic mouse system in which Akt could be conditionally activated in cardiac myocytes (Fujio et al. 2000 Miao et al. 2000). He found that short-term activation of Akt resulted in reversible hypertrophy and cardioprotection when the heart was challenged by stress. However, prolonged Akt expression induced severe cardiac hypertrophy and ventricular remodeling. Thus, in considering genetic or pharmacological approaches to use Akt for treatment of heart disease, only short-term treatments may prove beneficial, with chronic treatment, leading to heart failure.

Using a hypoxia-specific marker, Ernestina Schipani (Massachusetts General Hospital) showed evidence that the fetal chondrocytic growth plate (central region) contains a hypoxic region, and also stains positive for HIF-1α (Schipani et al. 2001). Pérdida de HIF-1α expression in chondrocytes results in shortened limbs and a malformed sternum with no clear cellular element. Loss of HIF-1α causes increased cell death in the chondrocytic growth plate. Cells that lack HIF-1α in the interior of the growth plate die by apoptosis and fail to undergo growth arrest. VEGF expression in the growth plate is regulated through both HIF-1α-dependent and HIF-1α-independent mechanisms. Surprisingly, VEGF expression is elevated in a HIF-1α-independent manner in chondrocytes surrounding areas of cell death, and this, in turn, induces ectopic angiogenesis. HIF-1α-null chondrocytes are also unable to maintain ATP levels in hypoxic microenvironments, indicating a fundamental requirement for this factor in the regulation of chondrocyte metabolism. Thus, HIF plays multiple roles in chondrocyte development by providing growth arrest and survival signals that allow chondroblasts to adapt and differentiate in a hypoxic environment.

Mammalian lenses are avascular throughout most of life, but continue to grow in a hypoxic environment, indicating that they have adapted to a low-oxygen environment. David Beebe (Washington University) presented results from experiments, in which he investigated the role of oxygen in regulating lens growth in vivo. He found that young rats exposed to 60% oxygen compared with normoxic conditions exhibited little change in proliferation as assayed by BrdU labeling. In older rats, BrdU labeling was low under normoxic conditions, but increased to the same level as the younger rats upon exposure to hypoxia. At the cellular level, the rate of lens-fiber cell production also increased in rats exposed to 60% oxygen. Again, HIF-1 seems to play an important role in lens development and adaptation to hypoxia, as HIF-1α-deficient lens showed severe disruption of epithelial and fiber cell morphology and degenerated postnatally. In younger rats, hypoxia has little effect on epithelial proliferation or lens growth. In older rats, hypoxia is essential in inhibiting epithelial proliferation and lens growth. How HIF inhibits proliferation in the aging lens could provide insight into the tissue-specific effects of HIF on growth regulation and adaptation to a low-oxygen environment.

Gregg Semenza discussed the importance of physiologic responses to hypoxia that are mediated by the transcriptional activator HIF-1 and its downstream targets (Semenza 2004). He gave a variety of examples of the importance of HIF1 cardiorespiratory physiology. For example, in mice with loss of one HIF-2α allele, hypoxia-induced expression of endothelin-1 and norepinephrine is significantly reduced, and these mice fail to develop pulmonary hypertension after four weeks of exposure to 10% oxygen. In mice with loss of one HIF-1α allele, the carotid body is unable to properly signal a response to reduced oxygen conditions. In mice with loss of one HIF-1α allele, intermittent hypoxia does not induce EPO production or cardiac protection when compared with wild-type mice with two functioning HIF alleles. He also presented experimental data that EPO provides potent protection against ischemia-reperfusion injury in the heart. These results further support an important, but yet complex role for HIF in maintaining normal tissue homeostasis in response to changing oxygen conditions.

Hypoxia, HIF, and oncogenesis

A major question regarding HIF is its role in oncogenesis. Adrian Harris (Oxford University) reported that head and neck cancer patients negative for HIF-2α and carbonic anhydrase IX (CAIX) had the best prognosis from the analysis of the European CHART trials, suggesting that the combination of the two molecular markers may be useful for prognosis in the future (Potter and Harris 2004). Amato Giaccia (Stanford University) reported that HIF itself did not act as a classical oncogene, in that it could not transform NIH 3T3 cells or melanocytes in vitro. However, overexpression of an ODD-deficient HIF-1 increased transformation and tumor growth of mouse cells. To date, no gain-of-function mutations in HIF that make it stabilized under aerobic conditions or increase its transactivation potential have been identified in tumor cells. Gregg Semenza presented additional evidence that overexpression of HIF-1α enhanced the growth of transplanted tumors in immune-deficient mice, and that inhibition of HIF through the use of dominant-negative HIF inhibited tumor growth (Semenza 2003). Frank Lee (University of Pennsylvania) reported that proline 582 to serine polymorphism that is found at a frequency of 0.073 in the population did not affect HIF hydroxylation or transactivation. Whereas HIF itself does not seem to be mutated in pathological disorders or neoplastic cells, a variety of other factors that affect HIF stability are dysregulated or inactivated. Cell lines derived from tumors that have lost the BVS tumor-suppressor gene display aerobic HIF-1α protein expression (Maxwell et al. 1999 Ohh et al. 2000). Tumors such as renal cell carcinomas (RCC) that possess mutations in BVS also exhibit high aerobic expression of HIF-1-regulated genes, whereas reintroduction of wild-type BVS substantially reduces the aerobic level of HIF-1α protein to those found in untransformed or transformed cells that express wild-type BVS. Bill Kaelin (Dana-Farber Cancer Institute) presented data that indicates that a HIF-2α variant lacking both of its two prolyl hydroxylation/pVHL-binding sites prevents tumor inhibition by pVHL in a DNA-binding-dependent manner (Kondo et al. 2003). Furthermore, inhibition of HIF-2α expression with short hairpin RNAs is sufficient to suppress tumor formation by pVHL-defective renal carcinoma cells (Kondo et al. 2003). These results strongly argue that tumor suppression by pVHL is tightly associated with the regulation of HIF protein.

Other pathways were discussed by Bill Kaelin that impact HIF activity by affecting TOR activity. For example, loss of the tuberous sclerosis complex tumor-suppressor gene (TSC-2) results in hamartomas. Mutant versions of TSC-2 have little effect on mTOR and HIF accumulation, whereas wild-type TSC-2 inhibits mTOR and HIF accumulation (Brugarolas et al. 2003). Wayne Zundel (University of Colorado Health Sciences Center) reported that CSN5 subunit of the COP9 signalsome holocomplex interacts directly with both the CODD (independent of prolyl-hydroxylation state) and the pVHL E3 ligase. He concluded that CSN5, pVHL, and the PHDs interact with the same region of HIF-1α, and therefore, CSN5 alters pVHL or PHD affinity for HIF-1α under aerobic conditions (Bemis et al. 2004).

Exploiting tumor hypoxia

Over the last decade, numerous preclinical and clinical studies have indicated that hypoxia is an important indicator of therapeutic response to radiotherapy, chemotherapy, and even surgery. It decreases the effectiveness of radiation that requires free radicals to kill cells, makes them refractory to killing by chemotherapy agents that require rapidly proliferating cells to be effective, and selects for tumor cells that are highly aggressive. Peter Vaupel (University of Mainz) discussed the mechanisms leading to tumor hypoxia (Vaupel 2004). He stated that there are three major mechanisms that cause tumor hypoxia: (1) the inability of the structurally abnormal vessels in the tumor to perfuse tumor cells adequately (2) interrupted microcirculation, and (3) tumor or therapy-induced anemia. Additional contributory mechanisms include carboxyhemoglobin (HbCO) formation in heavy smokers and hypoxemia in microvessels arising from the venous side of the vascular network. In the new age of targeted therapy, pretreatment assessment of hypoxia in patients with solid tumors could allow them to benefit from the addition of a hypoxia directed therapeutic.

Currently, a variety of strategies exist to exploit tumor hypoxia for treatment. Dietmar Siemann (University of Florida) discussed a number of these strategies they include overcoming tumor hypoxia through the administration of agents such as EPO, exploiting tumor hypoxia through the use of bioreductive agents that are activated under hypoxic conditions, and increasing tumor ischemia through the use of vascular targeting agents. He discussed treating malignant disease by targeting the blood vessel support networks of tumors, a topic that has received a great deal of attention in recent years, albeit more from the antiangiogenic side than from the vascular targeting side. Vascular targeting agents differ from anti-angiogenic agents, in that they destroy established vasculature (Siemann et al. 2004). Preclinical studies have demonstrated that vascular targeting agents can produce rapid and significant vascular effects that, once initiated, lead to widespread, dose-dependent tumor necrosis in a matter of hours or days. Whereas these agents seem to be highly effective in reducing tumor size, they alone do not eradicate tumors, as tumor cells that can obtain their oxygen and nutrients by diffusion could survive and repopulate the tumor. Therefore, a vascular targeting agent should be combined with radiotherapy or chemotherapy to improve tumor response. In early Phase I and Phase II clinical trials, vascular targeting agents have exhibited the ability to produce significant reductions in tumor blood flow at acceptable doses. The future for these agents looks promising.

Martin Brown (Stanford University) described one mechanism by which a nontoxic prodrug can be activated to a toxic drug under hypoxic conditions, as a model for hypoxia specific cytotoxins. (Brown and Wilson 2004) He stated that molecules that can undergo one-electron reduction to a radical can be reoxidized to the original compound under normoxic conditions, but will not be reoxidized under hypoxic conditions, and thus will retain their ability to induce DNA damage. One example of a drug that is activated under hypoxic conditions is Tirapazamine (TPZ). TPZ potentiates the antitumor effect of radiation by selectively killing the radiation-resistant hypoxic cells in tumors. It also enhances killing of hypoxic tumor cells treated with cisplatin. Whereas a Phase-III study with cisplatin-based chemoradiotherapy is now underway, the dose of TPZ that can be administered during chemoradiation is limited by the side effects of neutropenia. Thus, whereas the concept has been demonstrated to work, new hypoxia-activated prodrugs are needed. Martin Brown also discussed clostridial-dependent enzyme prodrug therapy (CDEPT). This approach relies on the spore form of clostridia germinating in the hypoxic/necrotic regions of solid tumors and releasing the prodrug-activating enzyme in areas of the tumor that have hypoxic tumor cells and far from blood vessels. Obviously, there would be a potential advantage to combine vascular targeting therapy that would increase tumor necrosis and hypoxic with CDEPT.

Hypoxia-targeted therapies such as clostridia or TPZ act to kill hypoxic cells in a nonselective manner. Giovanni Melillo (National Cancer Institute) described a recent screen of 2000 compounds that represent a “Diversity Set” of the NCI's repository to identify HIF inhibitors (Rapisarda et al. 2002). This screen was instrumental in demonstrating that pharmacological inhibitors of HIF-1α could be screened in a high-throughput fashion, and attempted to exclude compounds that were cytotoxic, on the basis of the changes in expression of a second, constitutively expressed luciferase reporter gene. One group of compounds that Melillo and colleagues found had activity against HIF-1α, and also topoisomerase I. This group is exemplified by the compound NSC-609699 (topotecan Rapisarda et al. 2002). Topotecan does not affect HIF-1α protein accumulation, but inhibits its translation. He also presented data that indicates that Topoisomerase 1 is required for the inhibition of HIF-1α protein accumulation by topotecan camptothecin-resistant cell lines with known Topo 1 alterations do not exhibit HIF-1α inhibition when treated with topotecan (Rapisarda et al. 2004). He also showed that topotecan possessed anti-tumor activity against transplanted tumors in immunodeficient mice. A clinical trial is being planned to test the hypothesis that HIF-1 inhibition in tumors will result in increased tumor control and survival.

Amato Giaccia stated that, whereas the effect of loss of HIF-1α in tumors leads to inhibition of tumor growth, it does not eliminate tumors. Studies indicate that inhibition of HIF-1 leads to a tumor growth delay, but that in some tumors, growth can eventually resume in a HIF-1-independent manner. Therefore, it would be therapeutically more beneficial to eliminate cells with elevated HIF than to inhibit their growth (Sutphin et al. 2004). Thus, a HIF-directed cytotoxin could be found that would kill cells when HIF activity is elevated, such as by hypoxia, oncogenes, or growth-factor dysregulation. He reported on the isolation of a drug that kills cells deficient in VHL preferentially and that possess elevated HIF-1 activity. He stated the importance for a large high-throughput screen to find different families of such drugs to test in preclinical models for efficacy.

Mark Dewhirst (Duke University) presented the paradox of HIF-1 signaling during tumor reoxygenation/irradiation treatment. Last year, Garcia-Barros et al. published a paper that indicated that changing the intrinsic radiation sensitivity of the tumor vasculature resulted in increased regression of tumors treated with radiotherapy (Garcia-Barros et al. 2003). Previous studies have suggested a correlation between HIF-1 and an outcome in patients treated with radiotherapy (Aebersold et al. 2001) that could be explained by the fact that increased levels of HIF represented increased tumor hypoxia or dysregulated growth-factor expression. Mark Dewhirst presented data indicating that radiation-treated tumors induce HIF-1, which results in increased VEGF and bFGF that can act as survival factors for endothelial cells (Moeller et al. 2004). Surprisingly, it is radiation-induced reoxygenation of tumors that results in reactive oxygen species that induces HIF-1. Whether these reactive oxygen species differ from those generated by the mitochondria still needs to be determined, as well as their mechanisms of action. Do they increase HIF accumulation through a prolyl hydroxylase inhibition or through another mechanism? He also demonstrated the potential translation of these studies to the clinic by pretreating mice with the free radical scavenger AEOL-10113, which blocks the induction of HIF-1 activity, or YC-1, which is a small-molecule inhibitor of HIF-1, before irradiating them. Treatment with either compound that inhibits HIF resulted in increased tumor growth delay. In vitro reoxygenation of tumor cells results in a rapid decay in HIF-1 protein, suggesting that there is something unique about the reoxygenation of tumor cells that results in an increase in HIF and HIF target genes. A recent study by Mekhail may lend some insight into the fact that this increased level of HIF after reoxygenation occurs in regions of the tumor that are at low pH and result in decreased VHL activity (Mekhail et al. 2004). Thus, these studies suggest that HIF inhibitors would have a dual role in the tumor, in that they inhibit tumor cell growth and increase the sensitivity of endothelial cells to radiotherapy by inhibiting the production of endothelial cells survival factors. It will be important to determine the efficacy of this approach in human tumors. In contrast to treating solid tumors with an intact VHL and HIF pathway, the treatment of patients with pVHL-deficient tumors, such as those found in renal cell carcinoma, is prime for the concept of targeted therapy. Bill Kaelin stated that drugs that inhibit VEGF or its receptor have shown activity in clinical trials against renal cell carcinoma (Rini et al. 2004). As HIF-2 is sufficient and necessary for tumor growth and expansion of pVHL-deficient tumors, then the combination of HIF inhibitors to increase endothelial sensitivity and radiotherapy may have now some efficacy, where it previously had none.

Conclusión

Hypoxia-inducible responses are highly regulated in normal embryonic development and are dysregulated in a number of disease states, including cancer. The identification of oxygen-regulated proteins, such as the HIF family transcription factors, serves as a paradigm for oxygen sensing at the molecular level, but probably represents only one example on a much larger theme of protein regulation in response to hypoxia. A variety of intracellular organelles have also been implicated in oxygen sensing, such as ion channels, mitochondria, and the endoplasmic reticulum, and it will be important to clearly delineate whether they sense in changes in oxygen tension directly or through as yet unknown mechanisms. The use of model organisms, including transgenic and knockout mice, has been very instructive in linking molecular events in oxygen sensing with developmental responses, and should provide a more complete framework to understand what aspects of oxygen sensing are conserved during evolution. Finally, whereas the role of hypoxia and hypoxia-induced gene expression in malignant progression and response to therapy is supported by numerous studies, the question of the contributions of hypoxic tumor stroma and secretion of cytokines and chemokines to malignant progression is poorly understood and requires further study. The fundamental knowledge of how cells sense and respond to hypoxia has provided an important framework to understand the role of hypoxia in disease and cancer. The goal is that we can ultimately exploit this knowledge for diagnosis and treatment.


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