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Distinción de evolución genotipo-fenotipo

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Entiendo la diferencia entre el genotipo de un organismo y el fenotipo de un organismo (genotipo es el código genético, fenotipo es la expresión física), sin embargo, no estoy seguro de lo que significa esta cifra cuando dice "Selección que tiene lugar en el el medio ambiente se basa en el fenotipo específico de un organismo: sus rasgos, no el genotipo subyacente ".

(conceptos erróneos sobre la evolución)

Pensé que el genotipo controlaba el fenotipo, entonces, ¿qué significa exactamente la figura cuando dice que la selección natural no se basa en el genotipo?

¡Gracias!


La dificultad está en la semántica. En la oración

La selección actúa sobre el genotipo porque eso es lo que se hereda.

no está claro qué se entiende por "actúa sobre". El punto que los autores de este concepto erróneo probablemente estaban tratando de hacer es que lo que define el éxito reproductivo de un individuo es el fenotipo de un individuo. En otras palabras, es la expresión de esos genes lo que afecta la probabilidad de que los genes se transmitan, pero no es la secuencia genética real en sí misma (o al menos de manera menos directa).

Supongamos un caso haploide en el que en un gen dado, el alelo A significa 'alto' y el alelo B significa 'bajo' y supongamos que el tamaño importa para definir la aptitud. En última instancia, lo que importa no es si un individuo porta el alelo A o B, sino si el individuo es alto o bajo. Si por algún evento fantásticamente aleatorio hay un individuo con el alelo B que es alto, entonces este individuo tendrá la misma aptitud que los individuos altos y no la misma aptitud que los individuos portadores B.


Evolución

La evolución en su significado contemporáneo en biología se refiere típicamente a los cambios en las proporciones de tipos biológicos en una población a lo largo del tiempo (ver las entradas sobre el pensamiento evolutivo antes de Darwin y Darwin: de Origen de las especies para Descenso del hombre para significados anteriores). Como la evolución es un tema demasiado extenso para abordarlo a fondo en una sola entrada, el objetivo principal de esta entrada es servir como una descripción general amplia de los problemas contemporáneos en evolución con enlaces a otras entradas donde se puede encontrar una discusión más profunda. La entrada comienza con una breve revisión de las definiciones de evolución, seguida de una discusión de los diferentes modos de evolución y cuestiones filosóficas relacionadas, y finaliza con un resumen de otros temas de la filosofía de la evolución centrándose particularmente en los temas cubiertos en esta enciclopedia.


Una contribución de 12 a un número temático "¿Hay límites para la evolución?"

Publicado por la Royal Society. Reservados todos los derechos.

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Mapeos de genotipos y fenotipos del modelo # x2013 y la estructura algorítmica de la evolución

Los cánceres son sistemas dinámicos complejos que se someten a evolución y selección. Los enfoques de la medicina personalizada en la clínica se basan cada vez más en las predicciones de la respuesta del tumor a una o más terapias. Estas predicciones se complican por la inevitable evolución del tumor. A pesar de la enorme cantidad de datos sobre el estado mutacional de los cánceres y las numerosas terapias desarrolladas en las últimas décadas para atacar estas mutaciones, muchos de estos tratamientos fallan después de un tiempo debido al desarrollo de resistencia en el tumor. La aparición de estos fenotipos resistentes no se puede predecir fácilmente a partir de datos genómicos, ya que la relación entre genotipos y fenotipos, denominada mapeo genotipo-fenotipo (GP), no es inyectiva ni funcional. Presentamos una revisión de modelos de este mapeo dentro de un marco evolutivo generalizado que toma en cuenta la relación entre genotipo, fenotipo, ambiente y aptitud. Se describen y comparan diferentes enfoques de modelado, y se muestra que muchos resultados evolutivos se conservan en todos los estudios a pesar de utilizar diferentes sistemas de modelos subyacentes. Además, se identifican varias áreas para el trabajo futuro que siguen siendo poco estudiadas, incluida la plasticidad y la cobertura de apuestas. El mapeo de GP proporciona una vía para comprender las posibles rutas de evolución tomadas por los cánceres, que serán conocimientos necesarios para mejorar las terapias personalizadas.

1. Introducción

El fracaso de muchos tratamientos para cánceres, infecciones y parásitos puede atribuirse a la aparición de resistencias. En algunos casos, estas terapias son inicialmente efectivas pero fracasan más tarde cuando surge una enfermedad resistente a los medicamentos, mientras que en otros, estas terapias fracasan desde el inicio. En última instancia, estos patrones de fracaso son impulsados ​​por la evolución darwiniana. Las presiones selectivas impuestas por el tratamiento con medicamentos dan como resultado el crecimiento de los subclones más adaptados, lo que provoca la aparición de enfermedades resistentes a los medicamentos y, en última instancia, conduce a la mortalidad. Este proceso de evolución supera con creces nuestra capacidad para desarrollar nuevos agentes terapéuticos. De hecho, la prevalencia de bacterias resistentes a los medicamentos como las resistentes a la meticilina Staphylococcus aureus (MRSA) y Klebsiella pneumoniae permanece alto y amenaza con crecer [1,2]. Al mismo tiempo, nuestro descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos ha disminuido significativamente en las últimas décadas [3], con algunas pruebas de un aumento reciente pero pequeño [4]. Llevar un medicamento contra el cáncer al mercado puede costar ahora más de mil millones de dólares [5], pero la mayoría de las veces, cuando se prescriben, se puede esperar que estos medicamentos fracasen debido a la resistencia a los medicamentos [6,7].

Un enfoque terapéutico alternativo es medicina evolutiva, en el que la teoría evolutiva se explota para diseñar estrategias de tratamiento en las que los fármacos se prescriben en combinaciones, secuencias o regímenes metronómicos / adaptativos con el fin de abrogar la resistencia a los fármacos. Recientemente, se han explorado enfoques evolutivos en el tratamiento de cánceres [8-11], infecciones bacterianas [12-14], infecciones virales [15,16] y malaria [17], con resultados mixtos [18]. En última instancia, nuestra capacidad para diseñar terapias evolutivamente informadas eficaces se basa en prediciendo evolución [19], para prevenir la aparición de resistencia a los medicamentos.

Las predicciones evolutivas son un desafío debido a la compleja relación entre las mutaciones y su impacto fenotípico, el mapeo genotipo-fenotipo (GP). Las mutaciones genéticas pueden afectar muchos aspectos del fenotipo del organismo, de una manera dependiente del medio ambiente y con dependencia del trasfondo genético en el que ocurren. Además, los cambios fenotípicos pueden surgir sin cambios genéticos, por ejemplo, a través de modificaciones epigenéticas o mediante mecanismos no hereditarios que generan heterogeneidad fenotípica (ver recuadro 1, heterogeneidad no genética). En el contexto de la predicción de la evolución de la enfermedad, la deconvolutión de los diferentes impulsores de la heterogeneidad fenotípica es fundamental, pero extremadamente difícil, ya que las propiedades del mapeo GP pueden manifestarse de manera poco intuitiva en sistemas experimentales. En respuesta, los investigadores han optado por estudiar modelos simplificados del mapeo GP para generar hipótesis e impulsar el diseño experimental. Aquí, recopilamos modelos del mapeo de GP bajo un marco evolutivo común, delineamos cómo los resultados pertinentes a las predicciones evolutivas se comparten entre modelos y finalmente presentamos una hoja de ruta para un mayor modelado matemático del mapeo de GP como una herramienta para la medicina evolutiva.

Recuadro 1. Heterogeneidad no genética.

La heterogeneidad fenotípica puede surgir a través de mecanismos heredables y no heredables. Los mecanismos de heterogeneidad fenotípica se han explorado ampliamente en el estudio de la ecología y recientemente se han identificado como posibles impulsores de la resistencia a los medicamentos. Siguiendo la nomenclatura ecológica, los impulsores de heterogeneidad fenotípica no hereditaria se pueden clasificar como cobertura de apuestas o plasticidad fenotípica. La cobertura de apuestas describe el fenómeno en el que, para un genotipo y entorno fijos, pueden surgir múltiples fenotipos dentro de la población estocásticamente, lo que permite a la población 'cubrir sus apuestas' contra futuros cambios ambientales o diversificarse para maximizar la aptitud en entornos fluctuantes (Seger [20] proporciona una justificación para este nombre). Un ejemplo clínico importante de cobertura de apuestas es el de persistir células que surgen estocásticamente dentro de poblaciones isogénicas de bacterias como E. coli [21-23]. Estas células, que constituyen una pequeña fracción de la población (menos del 1% [22]), tienen un metabolismo reducido y cierran funciones celulares no esenciales. En este estado latente, las células persistentes son tolerantes a los efectos de varios antimicrobianos, pero luego pueden proliferar para reconstituir una población enferma.

La plasticidad fenotípica describe el fenómeno eco-evolutivo en el que, para un genotipo dado, el fenotipo celular u orgánico se determina de una manera dependiente del medio ambiente [24]. Esta determinación podría, por ejemplo, surgir del proceso de desarrollo o como un simple cambio reactivo en el fenotipo cuando cambia el entorno. La plasticidad fenotípica puede clasificarse además como reversible o irreversible dependiendo de si cambios adicionales en el entorno hacen que el fenotipo se revierta o cambie de nuevo. También se ha observado que la plasticidad fenotípica desempeña un papel en el impulso de la resistencia a los fármacos, por ejemplo, se sabe que las células cancerosas regulan al alza la generación de bombas de salida en respuesta a la exposición al fármaco [25].

La cobertura de apuestas y la plasticidad fenotípica son impulsores separados de la heterogeneidad fenotípica, aunque los dos términos a veces se usan indistintamente, lo que genera confusión. Sin embargo, estos fenómenos no cubren el espectro completo de los potenciales impulsores no genéticos de la heterogeneidad fenotípica. Primero, la cobertura de apuestas y la plasticidad pueden coexistir. Un ejemplo podría ser una población en la que los fenotipos se determinan estocásticamente (cobertura de apuestas) en respuesta a un impacto ambiental (plasticidad). En segundo lugar, la cobertura de apuestas y la plasticidad fenotípica no tienen en cuenta parcialmente fenotipos hereditarios. Un estudio reciente identificó fenotipos de tipo persistente en células humanas que eran parcialmente hereditarias, siendo más probable (pero no seguro) que la descendencia adoptara el fenotipo persistente dependiente de la concentración citoplasmática heredada de mitógeno y p53 [26]. El desarrollo de modelos teóricos y experimentales a través de los cuales explorar la heterogeneidad fenotípica parcialmente hereditaria, también llamada "memoria" fenotípica, será importante para predecir la evolución tanto para el tratamiento de enfermedades como para los ecologistas en general.

El modelado matemático del mapeo GP representa un campo grande y en crecimiento y, como tal, una revisión completamente exhaustiva es intratable. Nos centramos aquí en las similitudes estructurales entre los modelos más comunes como un medio para construir la intuición para el papel de la cartografía GP en la evolución y, en particular, para determinar el éxito de las predicciones evolutivas. Con este fin, esta revisión se estructura de la siguiente manera. Primero, presentamos el mapeo GP y presentamos un marco algorítmico a través del cual se pueden comparar diferentes modelos. En segundo lugar, presentamos los primeros modelos teóricos del mapa de GP del paisaje de aptitud y el modelo geométrico de Fisher. En tercer lugar, exploramos el uso de la predicción de estructuras secundarias en el ARN como un modelo de mapeo de GP para explorar el impacto de las mutaciones neutrales en la evolución. En cuarto lugar, presentamos modelos del mapeo GP en los que puede surgir heterogeneidad fenotípica sin el correspondiente cambio genético. Finalmente, concluimos discutiendo cómo las similitudes en los resultados derivados de los modelos teóricos pueden servir como una guía para los teóricos evolutivos que trabajan para predecir la evolución en el contexto del manejo de enfermedades, así como también resaltar las vías para estudios teóricos adicionales del mapeo de GP. En aras de la brevedad, dos temas importantes, los paisajes de fitness y el papel del desarrollo, se analizan solo brevemente. Los paisajes del fitness han sido revisados ​​exhaustivamente antes, sobre todo por Orr [27] y De Visser & amp Krug [28]. El desarrollo representa un vasto campo en el que el mapeo GP juega un papel crítico y ha sido revisado previamente [29-31].

1.1. El mapeo de genotipo-fenotipo

Para predecir cómo se adapta una población a un cambio ambiental dado, es necesario comprender cómo surgen las alteraciones genéticas, cómo se manifiestan como cambio fenotípico y qué tan viables serán los fenotipos resultantes en el contexto de ambientes específicos. Johannsen [32] fue el primero en reconocer explícitamente una distinción entre los mecanismos de herencia, es decir, genes, y las características físicas, o fenotipo, de un organismo. Aunque Mendel [33] había establecido un vínculo causal entre los "factores" hereditarios y las características del organismo, Johannsen observó que esta relación no es un simple mapeo uno a uno. La complejidad de esta relación, más tarde denominada GP-mapa [34], se atribuyó a interacciones complejas gen-gen: epistasis [35] y dominancia [33]. La identificación de los mecanismos físicos de la herencia, junto con el esfuerzo internacional posterior para secuenciar el genoma humano en su totalidad, proporcionó una idea de cómo los factores genéticos influyen en el fenotipo, pero no logró dilucidar gran parte del proceso. Desde entonces, los mecanismos de transcripción y traducción genéticas han sido bien categorizados, al igual que, en parte, las complejas cascadas de interacciones moleculares que forman las vías de señalización celular. De hecho, la comprensión de estas vías ha formado la base de la revolución de la terapia dirigida en la terapia del cáncer [36]. Sin embargo, una descripción mecanicista completa del mapeo GP sigue siendo difícil de alcanzar, debido en parte a su naturaleza altamente compleja e interconectada.

El mapeo de GP es objeto de estudios en múltiples disciplinas, y gran parte del trabajo se divide en tres categorías (no necesariamente disjuntas): análisis estadístico, modelado mecanicista y abstracción. La genética cuantitativa y los campos asociados intentan identificar aquellos genes asociados con fenotipos categóricos o utilizar técnicas estadísticas para asociar colecciones de genes o loci específicos del ADN conocidos como loci de rasgos cuantitativos (QTL), con variación fenotípica medible (es decir, rasgos cuantitativos). Estas correlaciones proporcionan información sobre el mapeo de GP como un proceso de "caja negra", al asociar las entradas (genotipos) con las salidas (fenotipos) y, desde una perspectiva clínica, resultan valiosas para identificar los impulsores genéticos de una serie de enfermedades [37 ]. Sin embargo, las correlaciones estadísticas proporcionan poca información sobre los mecanismos a través de los cuales las alteraciones genéticas se manifiestan como cambios fenotípicos.

Durante gran parte del siglo XX, los mecanismos biológicos del mapeo GP se probaron mediante técnicas reduccionistas. Bajo este enfoque, los sistemas biológicos se organizan en una jerarquía, y cada capa comprende una entidad biológica básica, de las cuales muchas se toman juntas para formar una nueva entidad en un nivel superior (la figura 1 muestra un ejemplo de esta jerarquía en oncología). Por lo tanto, uno puede, en principio, estudiar biología a cualquier escala entendiendo primero los átomos individuales y explorando cómo interactúan para formar primero moléculas biológicas como el ADN, luego las estructuras subcelulares y, una vez más, subiendo en la jerarquía, la célula viva. A través de esta metodología, el mapeo GP se estudia mediante la construcción directa a partir de los componentes básicos de la biología, los genes, el ADN o los nucleótidos constituyentes. Este enfoque ha explicado con éxito la estructura del ADN, la naturaleza de la herencia y la mutación y el proceso de transcripción y traducción a través del ARN, que constituye el primer paso de un proceso complejo del que emergen los fenotipos. Donde el reduccionismo puede fallar es al tender puentes entre los niveles de la jerarquía biológica y, en particular, al no tener en cuenta los mecanismos de retroalimentación que actúan en diferentes escalas. Implícito en el supuesto de una jerarquía hay una direccionalidad en la que los componentes más pequeños se combinan y "alimentan" para construir un todo. Con respecto al mapeo de GP, sabemos que la expresión génica está regulada a través de mecanismos de retroalimentación tanto positivos como negativos [39,40] por factores microambientales [41] o, en sistemas homeostáticos, a través de la señalización intercelular [42,43]. De ello se deduce que la expresión génica y, a su vez, el fenotipo celular, está modulada por mecanismos de retroalimentación que forman un puente descendente a través de los niveles de la jerarquía.

Figura 1. Cáncer y jerarquía biológica. Las alteraciones genéticas inducen una señalización intracelular modificada e impulsan la aparición de fenotipos celulares cancerosos. Las células se agregan para formar tejidos cancerosos (tumores) que eventualmente se diseminan por el cuerpo. Un enfoque reduccionista sugiere que este sistema complejo puede entenderse considerando las unidades básicas (genéticas). Este enfoque falla debido a los mecanismos de retroalimentación que forman un puente hacia abajo en la jerarquía. La evolución es un ejemplo de un mecanismo como el que la selección a nivel celular, tisular u orgánico determina qué genotipos alterados sobreviven. En contraste con el enfoque reduccionista está el holismo cuantitativo (qolismo). Reproducido con permiso de Anderson & amp Quaranta [38]. (Versión online en color).

En respuesta a esta falla, la biología de sistemas surgió como un paradigma alternativo en el que el enfoque se desplaza de la identificación de componentes biológicos a la comprensión de sus interacciones complejas, potencialmente no lineales. Mediante la combinación de datos cuantitativos de todo el sistema con la identificación experimental y teórica de interacciones intracelulares, la biología de sistemas construye modelos matemáticos y computacionales que proporcionan predicciones biológicas holísticas [44]. Este paradigma ha impulsado una revolución en el modelado de la ecología y, desde principios de la década de 2000, está ganando terreno como herramienta para estudiar la biología molecular y la bioquímica [45]. Un éxito notable de este paradigma es la mejora continua en el modelado cardíaco [46,47] y, en la actualidad, el enfoque de sistemas se utiliza para modelar las vías de señalización celular asociadas al cáncer para identificar posibles dianas para nuevas terapias [48-50].

Tanto el enfoque reduccionista como el sistémico luchan por explicar la abrumadora complejidad de los sistemas biológicos, que no se pueden superar mediante la recopilación de más datos y resulta un problema insoluble para la simulación computacional explícita. En cambio, debemos confiar en la abstracción para comprender el mapeo GP, utilizando modelos manejables del sistema subyacente. Por ejemplo, la abstracción de nucleótidos a un alfabeto de cuatro caracteres (ATGC) reduce el ADN a una cadena y permite un tratamiento algorítmico que forma la base de la filogenómica. En biología de sistemas, las interacciones moleculares intracelulares se modelan como redes abstractas y se analizan mediante técnicas de teoría de gráficos [51,52]. Un enfoque impulsado por la abstracción para comprender el mapeo de GP procede del estudio de análogos manejables de los sistemas biológicos como un medio para obtener información sobre las propiedades de sistemas más complejos [53]. Los sistemas biológicos se destilan a sus componentes funcionales básicos (a diferencia de los componentes físicos de una perspectiva reduccionista) y se estudian a través de la lente algorítmica. Comprender cómo interactúan estos componentes sirve como una herramienta conceptual para generar hipótesis biológicas y para guiar la recopilación de datos, el diseño experimental y otros modelos matemáticos. Este paradigma tiene una rica historia que se remonta al trabajo de Sewall Wright y Ronald Fisher, quienes derivaron modelos abstractos para explicar aspectos de la evolución ya en la década de 1920 [54,55].

2. Evolución y mapeo de genotipo-fenotipo a través de la lente algorítmica

Comenzamos proporcionando un modelo algorítmico de evolución a través del cual se pueden comparar los modelos del mapeo GP. Definir un conjunto de genotipos GRAMO como un conjunto de cadenas sobre algún alfabeto de "alelos" Σ (es decir. GRAMOΣ*). Tenga en cuenta aquí que los "alelos" en Σ no es necesario que corresponda a la definición biológica de alelos, sino a alguna unidad hereditaria básica a partir de la cual se construyen los genotipos. Tal definición permite la herencia epigenética. Esta abstracción permite el estudio de sistemas en evolución a diferentes escalas. Por ejemplo, el ADN se puede estudiar desde la perspectiva de pares de bases, codones o genes (biológicos). Podríamos modelar los genes desde la perspectiva molecular tomando Σ = <A, T, GRAMO, C> y norte ≈ 3 × 10 9 o podríamos adoptar un enfoque mendeliano más simple estableciendo Σ = <0, 1> para indicar la presencia o ausencia de mutaciones de interés.

En este trabajo, nos centramos en las células que se reproducen asexualmente y presentamos modelos con el objetivo de predecir o prevenir la evolución de la resistencia a los medicamentos. Dotamos al conjunto de genotipos GRAMO con un mapeo probabilístico de mutaciones

La combinación G = (G, μ) es una espacio genotipo [56]. Stadler [56] demostró que, independientemente de la elección del mapeo de mutaciones, esta definición de espacio genotípico corresponde a un gráfico dirigido en el que los vértices representan genotipos y las aristas vinculan genotipos a sus vecinos mutacionales.

En contraste con la naturaleza estructurada de los espacios genotípicos, es difícil dar una definición general para un espacio de fenotipos, ya que la definición de fenotipo varía entre disciplinas biológicas. Tomamos el espacio fenotipo, P, como la colección de rasgos potenciales de interés y fenotipos definidos como el producto de una serie de caracteres que pueden ser discretos o continuos.

Biológicamente, los fenotipos no se determinan únicamente a partir de un genotipo, sino que también están modulados por factores ambientales [57]. Representamos un medio ambiente mi = (mi1, …, mik) (k ∈ N) como una lista de valores para las variables ambientales de interés de los dominios mi1, …, mik que puede ser continuo o discreto. Como ejemplo, al estudiar la resistencia a los medicamentos, el miI podrían tener un valor binario para indicar la presencia o ausencia de un fármaco, o en un modelo farmacológico más complicado, ser valores reales que denoten la concentración de cada fármaco. El espacio de posibles entornos se denota E ⊆ E 1 × ⋯ × E k.

Finalmente, definimos un GP-mapping 1 como una relación

Los modelos evolutivos requieren un conjunto de reglas (generalmente estocásticas) que gobiernan los procesos de muerte y replicación / nacimiento dentro de una población. Estas reglas suelen estar determinadas por aptitud física valores que codifican la capacidad de supervivencia o fecundidad de un individuo con un fenotipo específico en un entorno determinado. El concepto de aptitud es una abstracción utilizada para ayudar a comprender el proceso de adaptación a través de la mutación y la selección, sin embargo, no existe una definición única de aptitud: existen múltiples definiciones sutilmente diferentes entre disciplinas biológicas y matemáticas [27]. Aquí, definimos la aptitud a través de una función F que asigna a cada par de fenotipo y entorno un valor real

Recuadro 2. Dinámica de la población, tamaño de la población y tasa de mutación.

En muchos modelos de dinámica de poblaciones, y en la realidad biológica, el destino de un nuevo genotipo (y los fenotipos asociados) dentro de una población no es determinista. Los mutantes beneficiosos pueden perderse por deriva genética o las mutaciones deletéreas pueden fijarse en poblaciones pequeñas [60]. Bajo ciertas condiciones, se pueden hacer supuestos simplificadores. Específicamente, el destino de un nuevo mutante que surja en una población, y el mantenimiento de la heterogeneidad genotípica dentro de esa población, dependerá de la relación entre el tamaño de la población, norte, tasa de mutación, tu, y el beneficio de fitness, s, definido como el valor tal que si la población residente tiene aptitud normalizada a 1, el mutante tiene aptitud 1 + s. Por ejemplo, las mutaciones neutrales (aquellas que no afectan la aptitud) se fijan con probabilidad (1 /norte) [61] en poblaciones de tamaño fijo que evolucionan según un proceso de Moran. Las mutaciones beneficiosas se fijan con una probabilidad mayor que esta y las deletéreas con una probabilidad menor. Siempre que se puedan diseñar células con genotipos de interés, valores típicos para norte y s puede estimarse a partir de experimentos de cultivo celular, sin embargo, las estimaciones del parámetro de la tasa de mutación son más difíciles debido a factores de confusión como la tasa de muerte celular [62].

Si se supone que todas las mutaciones son beneficiosas o perjudiciales (la selección es fuerte) y eso Nu ≪ (1 / log (Ns/ 2)), conocido como supuestos de mutación débil de selección fuerte (SSWM), entonces la población es casi siempre isogénica. Esto se debe a que cada nuevo mutante reparar, reemplazando el genotipo compartido por toda la población, o extinguirse antes de que surja otro. Las mutaciones deletéreas se fijan con una probabilidad tan baja que se puede suponer que esto nunca sucederá. Por lo tanto, la población permanece isogénica con un genotipo que se actualiza periódicamente por un vecino mutacional neutral o más apto. Cuando los supuestos de SSWM no se cumplen, por ejemplo, debido a una alta tasa de mutación, grandes poblaciones o mutaciones neutrales, la población puede ser genotípicamente heterogénea. Esto se debe a que las mutaciones, incluso cuando son beneficiosas, no pueden solucionarse o extinguirse antes de que surjan nuevas mutaciones. Al considerar la evolución de la resistencia a los medicamentos, ambos modos de dinámica poblacional tienen cierta relevancia. Por ejemplo, antes del tratamiento, es probable que el tamaño de la población de células de la enfermedad sea mucho mayor que durante el tratamiento y, por lo tanto, es más probable que la población sea genotípicamente heterogénea. Este escenario es común en cánceres donde las tasas de mutación son muy altas y se ha observado que la ventaja selectiva de los mutantes beneficiosos no es lo suficientemente fuerte como para inducir barridos clonales y fijarse en la población [63–67]. En los virus, también se observa un patrón similar de grandes tamaños de población y altas tasas de mutación, lo que contribuye a poblaciones genotípicamente heterogéneas [68]. Cuando se administran fármacos, se impone una fuerte presión selectiva y muere una gran cantidad de células. Esto reduce el tamaño de la población y aumenta la fuerza de la selección de manera significativa, empujando la dinámica de la población hacia el tipo SSWM monomórfico. Por esta razón, las simulaciones de la dinámica de poblaciones de tipo monomórfico / SSWM se han utilizado para predecir la de novo evolución de la resistencia durante la terapia [12]. Sniegowski & amp Gerrish [69] proporcionan una revisión más exhaustiva de la relación entre la fuerza de selección, la tasa de mutación y la dinámica de adaptación en poblaciones que se reproducen asexualmente.

3. Modelos matemáticos de evolución y mapeo genotipo-fenotipo

Ahora presentamos una descripción general de los modelos matemáticos del mapeo GP vistos a través de la lente algorítmica. Comenzamos considerando los modelos teóricos desarrollados por dos de los primeros investigadores en aplicar las matemáticas en el estudio de la evolución y la genética de poblaciones: Ronald Fisher y Sewall Wright.Estos primeros modelos teóricos, la metáfora del paisaje de aptitud de Wright y el modelo geométrico de Fisher, ignoraron la compleja relación entre genotipos y fenotipos y en su lugar exploraron la evolución ya sea desde una perspectiva puramente genómica, asumiendo una correspondencia directa entre genotipo y aptitud, o desde una perspectiva puramente fenotípica, ignorando la base genética de los cambios en el fenotipo. A pesar de estos supuestos restrictivos, estos modelos arrojaron una serie de resultados relevantes que siguen siendo ciertos en modelos más complejos. Orr [70] presentó una revisión más completa del impacto histórico de estos modelos en el pensamiento evolutivo.

3.1. Modelo geométrico de Fisher

El modelo geométrico de Fisher [54] renuncia a modelar el genotipo y se centra en la evolución a escala fenotípica. El espacio fenotípico se define como un producto de una serie de rasgos continuos e independientes,

Para un modelo evolutivo completo, a estas mutaciones se les debe asignar una probabilidad. El trabajo de Fisher omite cualquier discusión sobre cuál debería ser esta probabilidad y, en cambio, se centra en la probabilidad de que una mutación de un magnitud dada, r = |metro|, confiere una ventaja de aptitud. El entorno en el modelo de Fisher se define como un único punto en el espacio fenotípico, Θ E ∈ P, correspondiente al fenotipo adaptado de manera óptima. Por tanto, E = P. La aptitud F, de un individuo con un fenotipo no óptimo pag se define en términos de una función, w, de la distancia euclidiana (z = ‖pagΘmi‖) Del fenotipo óptimo f: p ↦ w (z). La función w determina cómo la aptitud disminuye a medida que los fenotipos se alejan del óptimo de aptitud global. En la formulación original de Fisher, w se toma como una función gaussiana univariante. En la figura 2 se muestra una representación gráfica del modelo de Fisher.

Figura 2. Una representación gráfica del modelo geométrico de Fisher. El espacio de genotipo G y el espacio de fenotipo P son ambos R M y el mapeo de GP es la identidad. Las mutaciones son vectores m ∈ R M que se añaden a un fenotipo p ∈ R M. El entorno está determinado por un fenotipo globalmente óptimo Θ E ∈ R M y la aptitud en función de la distancia (z = ‖pagΘmi‖) De un fenotipo de este óptimo global. Las mutaciones beneficiosas son aquellas para las que pag + metro se encuentra más cerca de Θmi que pag (dentro del círculo punteado). Las mutaciones deletéreas son aquellas que generan un fenotipo fuera de este círculo y las mutaciones neutrales las que generan un fenotipo a igual distancia de Θmi (círculo punteado). (Versión online en color).

Utilizando este modelo, Fisher investigó la relación entre la magnitud de un cambio fenotípico y la probabilidad de que ese cambio confiera una ventaja de aptitud, determinando que la probabilidad de que una mutación de magnitud r = |metro| es beneficioso viene dado por 1 - Φ(X), dónde Φ denota la función de distribución acumulativa de una distribución gaussiana estándar y x = r (N / 2 z) es un tamaño de mutación estandarizado. Estos resultados destacan varias características importantes de la adaptación en la escala fenotípica. En primer lugar, la probabilidad de que una mutación sea beneficiosa se acerca a 0,5 desde abajo a medida que la magnitud se acerca a cero (siempre que el fenotipo no sea el óptimo y que todas las mutaciones de una magnitud dada sean igualmente probables). A partir de este resultado, Fisher concluyó que la base genética para la adaptación es la acumulación de una gran cantidad de cambios fenotípicos muy pequeños. Sin embargo, como demostró Kimura [71], mientras que las mutaciones más pequeñas tienen más probabilidades de ser beneficiosas, también confieren una ventaja de aptitud menor cuando son beneficiosas y, por lo tanto, es más probable que se pierdan estocásticamente a través de la deriva genética (bajo ciertos regímenes de dinámica de población, recuadro 2). Kimura derivó la distribución de tamaños entre mutaciones sustituidas en cada paso de adaptación, concluyendo que son las mutaciones las que inducen intermedio, y no infinitesimales, cambios en el fenotipo que son los impulsores más probables de la adaptación.

Orr [72,73] usó el modelo de Fisher para determinar la distribución de tamaños de mutación que ocurren sucesivamente durante la adaptación, en oposición a las distribuciones de tamaño de Kimura en etapas individuales, encontrando que la distribución es aproximadamente exponencial y que la adaptación en el modelo de Fisher se caracteriza por un número relativamente pequeño de mutaciones de gran magnitud y muchas más pequeñas. El tamaño esperado de una mutación sustituida en cada paso de una trayectoria adaptativa disminuyó en una proporción constante en cada paso, formando una secuencia aproximadamente geométrica. Sorprendentemente, las simulaciones sugieren que este resultado es robusto a las suposiciones sobre la forma precisa de la función de aptitud. w [72,73].

El modelo de Fisher también predice que la probabilidad de que una mutación sea beneficiosa disminuye a medida que METRO aumenta, lo que sugiere que la adaptación procede a un ritmo más lento para organismos más complejos. Orr [74] describió este fenómeno como el costo de la complejidad y estimó su extensión, encontrando que la tasa de adaptación declina al menos tan rápido como M −1 bajo el modelo de Fisher. Se encontró que este costo se reduce cuando el fenotipo es modular, de modo que las mutaciones solo afectan a un subconjunto de los caracteres que comprenden el fenotipo completo.

El modelo geométrico también se ha utilizado para estudiar otros aspectos de la evolución, incluidas las ventajas evolutivas del sexo [75], el desarrollo [76], las mutaciones compensatorias [77], el equilibrio mutación-selección-deriva [78], la carga de mutaciones [79] y hibridación [80].

3.2. Paisajes de fitness

La metáfora del paisaje de la aptitud (o adaptativa) fue introducida por primera vez en la década de 1930 por Wright [55,81] como un modelo para dar cuenta de epistasis en donde la consecuencia de aptitud de una mutación está modulada por el trasfondo genético en el que ocurre. Para un entorno estático, todas las asignaciones de GP inducen un paisaje de aptitud sobre el espacio del genotipo de acuerdo con la ecuación (2.4) (recuadro 2). Sin embargo, podemos considerar el panorama del fitness como el mapa de GP en sí mismo. En la figura 3 se presenta una representación de esta construcción, junto con la vista esquemática tradicional de un paisaje de aptitud introducida por Wright. Bajo esta construcción, las interacciones epistáticas son matemáticamente cuantificables y sus efectos sobre la topografía del paisaje pueden medirse. Junto con paisajes derivados empíricamente, esta formulación matemática proporciona información sobre las implicaciones evolutivas de la estructura del mapeo GP.

Figura 3. Paisajes de fitness como sistema evolutivo. El mapeo GP del panorama de la aptitud asume que el fenotipo es un valor de aptitud único. En una vista esquemática del paisaje, el espacio genotípico se proyecta en el Xy plano y aptitud representados como la altura sobre el plano. Esta representación enfatiza la dinámica de la evolución como una caminata "cuesta arriba". (Versión online en color).

El modelo de paisaje es particularmente útil para estudiar la accesibilidad, repetibilidad y predictibilidad de la evolución, tres propiedades que son importantes en el diseño de terapias evolutivas. Maynard Smith [82] introdujo el concepto de trayectorias adaptativas en espacios de secuencia discreta bajo el supuesto de que las mutaciones puntuales son lo suficientemente raras como para suponer que no ocurren dos simultáneamente. Estas trayectorias se pueden codificar como una secuencia de sustituciones de puntos que aumentan la aptitud. Cuando se satisface el criterio de selección fuerte de mutación débil para la dinámica de poblaciones (recuadro 2), estas trayectorias son una descripción precisa de cómo procede la evolución. Una visualización común de un panorama de fitness es ver el Xy plano como un espacio de genotipo G con una superficie arriba que indica aptitud en el z-eje (mostrado en la figura 3). Las trayectorias evolutivas se ven entonces como caminatas "cuesta arriba" en esta superficie. Esta metáfora ha recibido algunas críticas [83] ya que en realidad el espacio genotípico es extremadamente dimensional, una propiedad señalada por el propio Wright [55].

3.2.1. Estudios teóricos de paisajes fitness

La epistasis es un determinante clave de la adaptación tras el cambio ambiental y los paisajes de aptitud ofrecen un modelo natural en el que estudiar los efectos de las interacciones epistáticas en la topografía del paisaje. La forma más simple de epistasis es la interacción por pares entre dos loci genéticos, que pueden tomar diferentes formas (figura 4). De interés específico es firmar epistasis, donde el efecto de aptitud de una mutación puntual, aA, cambia de signo dependiente del alelo en un segundo locus (B o B). Se ha demostrado que la epistasis de signos puede restringir gravemente el número de trayectorias evolutivas accesibles entre un genotipo de aptitud baja y uno superior [84,85]. Epistasis de signo recíproco, en el que cada una de un par de mutaciones aA y BB son perjudiciales individualmente pero ofrecen una ventaja de aptitud en conjunto, pueden inducir "valles de aptitud" entre dos genotipos, ab y AB, que no se puede cruzar en muchos regímenes de dinámica poblacional. Poelwijk et al. [86] mostró que la existencia de un par de mutaciones que exhiben epistasis de signos recíprocos es una condición necesaria para que un paisaje tenga múltiples óptimos de aptitud. Sin embargo, este estudio también demostró que no existe una condición identificable localmente suficiente en las interacciones de genes que garantice que un paisaje tenga múltiples picos.

Figura 4. Formas de epistasis por pares. Los efectos de aptitud (altura sobre el plano) de diferentes mutaciones, modelados como voltear un solo bit del genotipo, pueden diferir dependiendo del trasfondo genético. Estas formas de epistasis pueden inhibir las trayectorias evolutivas entre dos genotipos. (Versión online en color).

La epistasis puede ocurrir en órdenes superiores a los pares de genes y, en general, las interacciones epistáticas entre norte genesnorteepistasis de orden 3). Caracterizar la epistasis de orden superior se vuelve cada vez más difícil en cuanto a L loci hay (L k) subconjuntos de tamaño k que pueden interactuar. Weinreich et al. [87] introdujo una formulación matemática para la epistasis de orden superior. Al analizar paisajes derivados empíricamente utilizando esta técnica, Weinreich identificó epistasis de orden superior en una serie de paisajes de aptitud derivados empíricamente para especies bacterianas. En conjunto, estos resultados indican que las interacciones epistáticas sirven para restringir las trayectorias evolutivas accesibles en un panorama de fitness. Esta restricción puede hacer que la evolución sea (parcialmente) predecible, permitiendo potencialmente el diseño de tratamientos farmacológicos informados evolutivamente que anticipen, eviten o reviertan la aparición de resistencia a los fármacos [13,14].

3.2.2. Paisajes de aptitud empírica

Durante los últimos 20 años, nuevas técnicas experimentales han permitido mediciones empíricas de la cartografía GP [28]. Los paisajes se miden mediante la ingeniería de cepas de un organismo con cada posible combinación de alelos en algunos loci genéticos de interés. Por ejemplo, al estudiar la resistencia a los antibióticos en bacterias gramnegativas, estos loci pueden corresponder a mutaciones en los genes que codifican la betalactamasa. Para L loci de interés, un total de 2 L las cepas deben diseñarse y luego ensayarse en un entorno tratado con fármacos para determinar la resistencia como medida de aptitud. Esta medida de aptitud se determina comúnmente como la concentración inhibitoria mínima (CMI) del fármaco, o como la tasa de crecimiento promedio en concentraciones de fármaco clínicamente relevantes, aunque existe un debate sobre qué métricas de aptitud deben usarse para hacer predicciones evolutivas efectivas.

De Visser & amp Krug [28] observaron que en 2014 se habían realizado menos de 20 estudios empíricos para derivar paisajes de aptitud y que, de estos, el número máximo de loci considerado era norte = 8. Se han derivado paisajes de fitness inducidos por drogas para Escherichia coli [12,13,88–91], Saccharomyces cerevisiae [92], Plasmodium falciparum [93-95] y virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 [96]. Un metaanálisis muestra que, en promedio, estos paisajes muestran un nivel sustancial de rugosidad que sugiere interacciones genéticas epistáticas sustanciales, pero no aleatorias [97]. Por ejemplo, de los 15 paisajes de drogas derivados por Mira et al. [13] todos menos uno tienen múltiples óptimos locales de aptitud, lo que indica que la epistasis de signo recíproco está presente entre diferentes loci del gen TEM. Esto sugiere que la evolución probablemente no siempre repetible, pero puede ser parcialmente previsible, ya que a menudo solo se puede acceder a un pequeño número de trayectorias evolutivas. De hecho, Weinreich et al. [88] derivó un panorama empírico para E. coli explorar combinaciones de cinco mutaciones en el gen TEM bajo el antibiótico cefotaxima mediante el uso de la CMI necesaria para detener el crecimiento como un indicador de aptitud. Corroborando el resultado teórico de que la epistasis de signos restringe las trayectorias evolutivas, Weinreich encuentra que solo 18 de 120 trayectorias mutacionales de gramo = 00000 a gramo = 11111 son accesibles.

En lugar de centrarse en el mapeo completo desde el genotipo hasta la aptitud, algunos estudios han buscado derivar paisajes empíricos de una pequeña parte del mapeo GP. Por ejemplo, Aguilar-Rodríguez et al. [98] midió la afinidad de unión de un factor de transcripción a todas las posibles secuencias cortas de ADN, generando más de 1000 paisajes empíricos que exhiben un grado intermedio de aspereza y epistasis. No está claro cómo estos paisajes se corresponden con los paisajes de aptitud que surgen a diferentes escalas biológicas, como los paisajes de resistencia a los medicamentos descritos anteriormente.

De Visser & amp Krug [28] (también Orr [70]) demostraron que las trayectorias evolutivas accesibles en paisajes empíricos suelen ser cortas. Este resultado contrasta con el resultado teórico que muestra que las trayectorias evolutivas en los paisajes de aptitud pueden tener una longitud exponencial en el número de loci [99]. Este hallazgo sugiere que el mapeo GP induce una estructura específica de paisajes de aptitud en los que se puede acceder a una alta aptitud a través de relativamente pocas mutaciones. Los conjuntos de datos empíricos también indican que las mutaciones beneficiosas inducen una disminución del beneficio de la aptitud a medida que aumenta la aptitud del trasfondo genético [89,91,100]. Tomados en conjunto, estos hallazgos del panorama de la aptitud corroboran las predicciones teóricas del modelo de Fisher [72,73], donde se espera que las mutaciones iniciales en una trayectoria evolutiva, en promedio, induzcan los mayores aumentos en la aptitud. Este resultado fue corroborado aún más por in vitro evolución experimental de dos virus bacteriófagos bajo la presión selectiva de temperaturas inhibidoras [101]. Desde la perspectiva del crecimiento del cáncer en una etapa temprana, estos resultados pueden explicar la llamada dinámica de crecimiento del Big Bang, en la que subpoblaciones genéticamente distintas (subclones) crecen juntas desde las etapas iniciales [66]. Estos subclones distintos pueden divergir genéticamente más tarde que la aparición del fenotipo tumorigénico y, por lo tanto, diferir por mutaciones que surgen más tarde que confieren sólo efectos de aptitud pequeños o neutrales que son insuficientes para la fijación de un solo clon genético. Este patrón de disminución de la aptitud aumenta también favorece la aparición de resistencia a los medicamentos, al permitir el rápido escape evolutivo de un patógeno de los efectos tóxicos de la terapia con medicamentos a través de solo un pequeño número de mutaciones.

3.2.3. Limitaciones de los modelos de paisaje de fitness

Los estudios de paisaje empíricos combinatoriamente completos requieren 2 L cepas y, por lo tanto, solo se puede probar una pequeña porción del espacio genotípico. Este pequeño subespacio puede perder características topográficas importantes. Por ejemplo, mientras que un genotipo puede estar separado de otro por un valle de aptitud en el paisaje medido, puede existir una trayectoria de mutaciones no medidas que conectan los dos. Para comprender completamente la topografía del paisaje, debemos mejorar la recopilación de datos y predecir mejor el alcance de la epistasis. Este enfoque ha sido adoptado parcialmente por Hinkley et al. [102] que utilizó la regresión de la cresta kernel generalizada (GRR) para estimar los paisajes de aptitud a partir de un conjunto de datos incompleto de aptitud para diferentes cepas genéticas. Este trabajo deriva una aproximación a los paisajes de aptitud del VIH-1 bajo 15 fármacos diferentes, para un espacio genotípico que totaliza 200 loci genéticos, utilizando solo 70 081 aislamientos. Este paisaje fue posteriormente analizado por Kouyos. et al. [103] quienes identificaron un alto grado de robustez, así como grandes redes de genotipos (espacios neutrales) sobre los cuales la aptitud varía muy poco. A pesar de la medición empírica exitosa de los paisajes de aptitud para una serie de enfermedades transmisibles, no se ha derivado ningún panorama de aptitud de medicamentos para células de mamíferos o cancerosas.

3.3. Modelos de predicción de estructuras

No es posible comprender cómo surge la epistasis en los paisajes de aptitud sin considerar los mecanismos a través de los cuales los fenotipos emergen de los genotipos. Los modelos de predicción de estructuras, en los que se hace una predicción de la estructura formada cuando una secuencia de nucleótidos (o aminoácidos) monocatenaria "se pliega" sobre sí misma, han sido objeto de un estudio extenso como mapeos GP de modelos mecanicistas directamente computables [104].

3.3.1. El modelo de estructura secundaria de ARN

El modelo de predicción de estructuras más común es la predicción de estructuras secundarias de ARN plegadas. Este modelo es atractivo por varias razones. En primer lugar, el ARN plegado constituye una parte importante del mapeo completo del genotipo al fenotipo. En segundo lugar, se ha sugerido que el ARN es la primera molécula propensa a errores, autorreplicante (es decir, en evolución) y, por tanto, desempeña un papel importante en las teorías de la abiogénesis [105]. Además, los modelos de ARN se han utilizado como modelo abstracto y manejable de evolución [106,107]. Presentamos los resultados pertinentes del modelado abstracto del plegamiento de ARN como un mapeo GP. En el contexto de nuestro marco evolutivo, los genotipos para el modelo de estructura secundaria de ARN son cadenas que representan una única cadena lineal de ARN. Así, los genotipos vienen dados por GRAMO = <A, U, GRAMO, C> *. La elección más común de la relación de mutación es permitir sólo mutaciones puntuales: un cambio de una nucleobase a cualquiera de las otras tres con igual probabilidad, aunque en realidad algunas sustituciones son más probables que otras [108].

Las bases de una molécula de ARN se emparejan para formar ciertos enlaces de hidrógeno (A – U, G – C y, con menor frecuencia, G – U) y, por lo tanto, una cadena de ARN se "plegará" sobre sí misma para formar una estructura compleja [109]. Este plegado se puede conceptualizar en dos etapas. Los pares de bases se unen primero para formar una forma plana conocida como estructura secundaria y luego partes distantes de esta estructura se unen para formar un tridimensional estructura terciaria. Es esta estructura tridimensional la que determina las propiedades biológicas del ARN plegado; sin embargo, las estructuras secundarias se calculan más fácilmente y, dado el conocimiento de la estructura secundaria, se pueden aproximar muchas de las propiedades biológicas de la estructura terciaria completa. Es por esta razón que las estructuras secundarias se toman como fenotipos en el modelo de ARN.

I = k si y solo si j = l (un nucleótido dado puede aparecer como máximo en un par de bases)

k & lt j ⇒ i & lt k & lt l & lt j o k & lt l & lt I & lt j.

Esta segunda condición impide la existencia de pseudonudos, una característica estructural del ARN plegado que dificulta considerablemente la predicción. En un sistema evolutivo, el espacio fenotípico P se toma como el espacio de todas esas estructuras secundarias. Un ejemplo de este plegado se muestra en la figura 5.a.

Figura 5. El modelo de plegamiento de ARN. (a) Plegamiento de ARN como sistema evolutivo E. El mapeo GP toma un genotipo gramo a una estructura secundaria de energía libre mínima pag a través de un algoritmo de plegamiento de ARN (ViennaRNA [110]). El entorno se especifica como una estructura objetivo. mi = pag* y la aptitud se determina como una transformación (w) de la distancia (D) entre una estructura y este objetivo. (B) Los fenotipos / estructuras secundarias se definen topológicamente, por lo que dos cadenas de ARN pueden plegarse en la misma estructura diana. (Versión online en color).

Las estructuras secundarias de ARN se pueden representar de varias formas, incluidas listas de pares de bases como se indicó anteriormente, gráficos planos externos, estructuras de árbol o en notación 'punto-paréntesis' como cadenas sobre el alfabeto <(.)> Donde los símbolos '(' , '.' y ')' representan aberturas de pares de bases, bases no apareadas y cierres de pares de bases, respectivamente [111,112]. Las estructuras secundarias de ARN se definen topológicamente y no dependen de los nucleótidos subyacentes específicos de la cadena de ARN. Por lo tanto, diferentes cadenas de ARN pueden plegarse para formar la misma estructura secundaria (figura 5B). Las estructuras secundarias de ARN se pueden descomponer de forma única en combinaciones de pilas, que son tramos de doble hélice de pares de bases, y bucles, que son secuencias de nucleótidos desapareados que ocurren entre pilas. A las estructuras secundarias se les puede asignar un valor de energía libre considerando las propiedades termodinámicas de los pares de bases: los bucles de bases no apareadas aumentan la energía libre mientras que las pilas la reducen. Las estructuras secundarias con menor energía libre son las más estables y, por lo tanto, las que tienen más probabilidades de formarse cuando la cadena de ARN se pliega.

La instancia más simple de un mapeo GP, R GP, que usa el modelo de plegamiento de ARN es asignar a cada hebra de ARN gramoGRAMO los energía libre mínima (MFE) estructura secundaria p ∈ P. Como la formación de una pila crea necesariamente un bucle, la compensación de energía entre estas dos características induce un paisaje energético accidentado para los pliegues de la estructura secundaria. Debido a este paisaje energético accidentado, determinar la estructura secundaria de MFE y, por lo tanto, mapear genotipos a fenotipos, es una tarea no trivial. De hecho, no es suficiente simplemente maximizar el número de pares de bases en la estructura secundaria (un ejemplo lo proporciona Wuchty et al. [113]). La energía libre de una estructura secundaria se determina de forma aditiva a partir de las contribuciones de los bucles dentro de la estructura y, por tanto, la estructura secundaria MFE se puede determinar mediante un algoritmo de programación dinámica [114,115]. Este algoritmo proporciona un medio manejable para mapear genotipos a fenotipos dentro del modelo de ARN y permite un análisis estadístico de su relación. Tenga en cuenta que existen otros métodos para predecir la estructura secundaria del ARN plegado que también podrían servir como modelo de mapeo de GP [112]; sin embargo, una descripción general completa está más allá del alcance de esta revisión.

El enfoque común para simular la evolución dentro del modelo de ARN es definir una función de aptitud, F, en una estructura secundaria pag, según lo determinado por su distancia de una estructura objetivo dada que representa el medio ambiente (mi = pag*),

En la figura 5 se muestra un esquema de la estructura secundaria del ARN interpretada como un modelo evolutivo. Aquí presentamos algunos de los resultados importantes del modelo de ARN y los interpretamos en el contexto de la resistencia a los medicamentos. Una revisión más completa de en silico Cowperthwaite & amp Meyers [104] proporcionan estudios de plegamiento de ARN.

3.3.2. Neutralidad, robustez y evolucionabilidad

Quizás el hallazgo más fundamental del modelo de ARN es que el mapeo de genotipos a fenotipos es extremadamente degenerado [119,120] con grandes subespacios neutrales en el espacio del genotipo en el que cada genotipo corresponde al mismo fenotipo. La conclusión que se puede extraer de este hallazgo es que un alto grado de heterogeneidad genética no necesariamente corresponde al mismo grado de variación en los fenotipos. Este fenómeno se comprende bien en el estudio del cáncer, donde se observa que muchas mutaciones son pasajeros neutrales [62].

Cuando el mapeo de GP es muy degenerado, surgen una serie de preguntas con respecto a la probabilidad y accesibilidad de diferentes fenotipos. El análisis exhaustivo del espacio de secuencias cortas de ARN y sus estructuras secundarias MFE indica que no todas las estructuras secundarias tienen la misma probabilidad de formarse. De hecho, la mayoría de las cadenas de ARN se pliegan en una de las pocas estructuras que ocurren con frecuencia. Por ejemplo, si una estructura se define como frecuente cuando corresponde a más secuencias que la estructura promedio, entonces para secuencias de longitud 30 que comprenden sólo G y C, el 10,4% de las estructuras secundarias de MFE son frecuentes, pero más del 93% de las secuencias se pliegan en ellas [121]. Esta degeneración en el mapeo de GP tiene profundas implicaciones sobre cómo procede la evolución. En particular, (mutacional) robustez y evolucionabilidad, dependen en gran medida de esta degeneración. La robustez se refiere a la capacidad de un fenotipo de un organismo de permanecer inalterado cuando ocurre una mutación genética y la capacidad de evolución se refiere a la capacidad de una población para generar variabilidad fenotípica a través de una mutación genética. Estas dos propiedades del mapeo GP están, a primera vista, inversamente relacionadas, pero ambas son críticas para la supervivencia de una especie. Considere una población isogénica con genotipo poblacional gramo de longitud L correspondiente a una estructura secundaria MFE dada pag. Hay 3L posibles mutantes de un solo loci de gramo. Si R de estos mutantes son neutrales (tienen estructura secundaria MFE pag) y S no son, entonces R + S = 3L. Wagner [122] se refiere a R como el robustez del genotipo de gramo y S como el evolucionabilidad del genotipo. Claramente, estos valores están inversamente relacionados y existe una aparente compensación de alta robustez (gran R) reduce necesariamente el número de mutaciones, S, que inducen el cambio de fenotipo.

Los espacios neutrales en el espacio genotípico permiten que una población de individuos fenotípicamente idénticos supere el equilibrio entre robustez y capacidad de evolución mediante la generación de heterogeneidad genética. Para ver cómo ocurre esto debemos considerar cómo ocurre la evolución en un subespacio neutral de GRAMO. Si se satisface el criterio de selección fuerte de mutación débil (recuadro 2), entonces la población es necesariamente isogénica y la evolución procede como un paseo aleatorio a través del espacio neutral. En este caso, no se puede superar el compromiso entre robustez y capacidad de evolución. Si, por el contrario, la dinámica de la población permite la heterogeneidad genética, entonces la existencia de espacios neutrales aumenta tanto la robustez mutacional como la capacidad de evolución. Considere una colección de genotipos GRAMO′ ⊂ GRAMO, donde cada genotipo corresponde a la misma estructura secundaria MFE, pag, y cualquier par de genotipos está conectado por una secuencia de sustituciones de nucleótidos que no alteran pag. GRAMO′ Es entonces un subespacio neutro contiguo de GRAMO o un red neutral. Supongamos que el fenotipo pag es óptimo de manera que la selección actúa para preservarlo (es decir, mi = pag = pag*). De una población inicialmente isogénica, digamos con genotipo gramo, la acumulación de mutaciones genéticas hará que los genotipos dentro de la población se diversifiquen y se asemejen a una "nube" en GRAMO′ Conocido como cuasiespecies [123-125]. Cuando ocurren mutaciones no neutrales, los individuos resultantes serán menos aptos que los del fenotipo pag y será eliminado de la población por selección natural. Van Nimwegen et al. [126] demostró mediante técnicas de teoría de gráficos y simulación que a través de este proceso la robustez promedio de un individuo dentro de la población, medida por el número esperado de vecinos de mutación neutrales (R ¯), aumenta a medida que la población evoluciona. Esto se debe a que la cuasiespecie no se propaga aleatoriamente a través de la red neutral, sino que se centra donde hay una alta densidad de mutaciones neutrales. En resumen, robustez evoluciona.

Una población genotípicamente heterogénea todavía contendrá individuos con genotipos que tienen baja robustez mutacional. Estos individuos se encuentran en el límite del espacio neutral para pag y el espacio neutro para diferentes fenotipos. Tendrán una mayor capacidad de evolución de secuencia que otros individuos y permitirán que la población genere una variación fenotípica a pesar de que la mayoría de los individuos exhiban una alta robustez. El análisis computacional exhaustivo sugiere que las redes neutrales para estructuras secundarias frecuentes pueden abarcar todo el espacio genotípico, lo que permite la mutación de cada nucleótido (en algún orden) mientras se mantiene el fenotipo [106,109]. El análisis matemático de la teoría de la percolación puede proporcionar restricciones estadísticas sobre cuándo una red neutral abarcará el espacio del genotipo de esta manera [127]. Estas grandes redes neutrales pueden bordear redes neutrales para una gran cantidad de otros fenotipos y, por lo tanto, una vez que la cuasiespecie se propaga para contener genotipos de todo el espacio neutral para pag, aumentar la capacidad de evolución. De ello se deduce que los espacios neutros para un fenotipo dado pueden aumentar tanto la robustez como la capacidad de evolución. Esta resolución del aparente equilibrio entre robustez y capacidad de evolución fue presentada por Wagner [122].

La forma de los espacios neutrales también puede determinar el tiempo hasta que surge un fenotipo dado en una población. Schaper & amp Louis [128] demostraron que los fenotipos con alta frecuencia en el espacio genotípico pueden surgir y fijarse en una población incluso donde son accesibles fenotipos más raros y de mayor aptitud. Este fenómeno, al que denominan "llegada de lo frecuente", sugiere que los fenotipos dominantes pueden surgir como resultado de la estructura del mapeo GP, incluso antes de la acción de la selección natural. Esta hipótesis está respaldada por el trabajo de Dingle et al. [129] quienes demostraron que el muestreo uniforme del espacio genotípico de ARN de longitud 126 produce fenotipos con distribuciones de propiedades como el número de tallos o la robustez mutacional que coinciden estrechamente con las observadas en una base de datos de ARN natural no codificante.

Wagner [130] señaló que resultados como estos no se limitan únicamente a las estructuras secundarias de ARN, sino que podrían aplicarse en cualquier caso en el que la evolución se produzca en genotipos extraídos de un espacio de secuencia discreto. Comparando esta perspectiva con nuestro marco evolutivo generalizado donde los genotipos de GRAMO están necesariamente discreto, vemos que se podrían aplicar métodos similares a alguna mapeos de modelo GP. De hecho, estudios recientes han presentado otros modelos de mapeo GP de inspiración biológica en los que se mantienen la redundancia, el sesgo del fenotipo y una correlación entre robustez y capacidad de evolución [131-133]. Un mapeo de GP medido empíricamente derivado de la medición de la afinidad del sitio de unión del factor de transcripción también exhibe estas propiedades [134,135], lo que sugiere que pueden ser una característica común de los mapeos de GP y que los modelos de predicción de estructura podrían servir como una herramienta útil para comprender la evolución en este sistema. . En última instancia, las razones para elegir el modelo de estructura secundaria de ARN son puramente pragmáticas, para equilibrar la complejidad biológica con la tractabilidad computacional.

3.3.3. Simulaciones evolutivas con el modelo de ARN

Considere ahora la evolución hacia una estructura óptima de destino pag* de otro fenotipo pag. Un numero de en silico Los estudios han utilizado el modelo de estructura secundaria de ARN, junto con la dinámica de población de selección débil / mutación fuerte (recuadro 2), para explorar los efectos de las redes neutrales en la dinámica evolutiva [109,116,117,136]. El hallazgo clave de estos estudios es que la dinámica evolutiva sigue un patrón de equilibrios puntuados largos períodos de estabilidad fenotípica seguidos de cambios fenotípicos rápidos y grandes. Este patrón ocurre cuando se acumulan mutaciones neutrales y la cuasiespecie se propaga para cubrir la red neutra. Durante algún tiempo, esta propagación solo encontrará genotipos correspondientes a pag o mutantes deletéreos de estos genotipos. Por lo tanto, el fenotipo permanecerá sin cambios mientras aumenta la heterogeneidad genotípica. Eventualmente (si existe uno), un fenotipo más apto pag′ Bordeando la red neutral para pag se encontrará y se producirá un barrido selectivo. El instalador pag′ Llegará a dominar la población y la heterogeneidad genética disminuirá. A continuación, el proceso se repite hasta que se alcanza un óptimo estado físico local. pag es encontrado. El patrón de equilibrios puntuados es común en escalas de tiempo evolutivas [137] y también se ha invocado para explicar la dinámica de la evolución del cáncer [138].

3.3.4. Cambio de fenotipo en modelos de ARN

La estructura de las hebras de ARN plegadas solo es metaestable. Una hebra de ARN se desplegará y replegará espontáneamente en cualquiera de una serie de estructuras secundarias de baja energía libre (figura 6). El tiempo pasado en una estructura secundaria, pagI, con energía libre, miI, satisface,

Figura 6. El modelo de ARN estocástico. Las fluctuaciones térmicas hacen que las cadenas de ARN se desplieguen y se plieguen espontáneamente en diferentes estructuras secundarias. En este modelo, el fenotipo no es fijo, sino que cambia entre estructuras secundarias con energía libre por debajo de cierto umbral. El tiempo empleado en cada estructura secundaria depende de un factor ambiental, la temperatura T. Este cambio fenotípico es un ejemplo de cobertura de apuestas en el mapeo GP. (Versión online en color).

Muchos algoritmos para determinar la estructura secundaria de MFE ignoran muchas de las dinámicas físicas y temporales del ARN plegable. En realidad, algunas partes de la estructura se pliegan en su lugar antes que otras, lo que puede hacer que una cadena de ARN se pliegue de manera confiable en una estructura secundaria que no es la MFE [111]. Se puede considerar que la hebra de ARN parcialmente plegada existe en un paisaje energético accidentado y se mueve "cuesta abajo" hacia estructuras más estables. Este panorama energético es análogo al paisaje epigenético introducido por Waddington [143] como una metáfora para describir el papel de las vías de desarrollo en el canalización (robustez a la variabilidad genética o ambiental) del fenotipo. En el trabajo de Waddington, las vías de desarrollo se ven como induciendo un paisaje, y el desarrollo como una bola "rodando" por este paisaje. Los fenotipos altamente estables ocurren debido a altas "crestas" en el paisaje que requieren grandes perturbaciones para derribar la "pelota". El panorama de la energía física del modelo de plegado cinético está en correspondencia directa con el modelo metafórico de Waddington, lo que sugiere que el modelo de ARN es un candidato ideal para estudiar la interacción entre desarrollo y evolución. Hasta donde sabemos, pocos estudios han adoptado esta perspectiva, quizás porque el modelo de ARN pasa por alto un aspecto clave de la biología evolutiva del desarrollo: que las vías de desarrollo (es decir, la forma del paisaje) también pueden evolucionar, mientras que en el modelo de ARN están fijadas por las leyes de la física.

3.4. Modelos de red

Una observación clave de la genética cuantitativa es que no todos los genes tienen el mismo potencial para alterar el fenotipo. Las mutaciones ocurren con (aproximadamente) la misma probabilidad en todo el genoma y, sin embargo, se ha observado que los impulsores genéticos de las diferencias fenotípicas entre las especies o dentro de ellas se acumulan en las denominadas áreas de puntos calientes del genoma [144]. Esta distribución no uniforme de variación genética no neutral puede atribuirse a las diferentes acciones reguladoras de algunos genes sobre otros, lo que a su vez impulsa la epistasis y la pleiotropía. Este fenómeno, en el que los genes se regulan entre sí de manera que las mutaciones en diferentes sitios genómicos inducen efectos fenotípicos sustancialmente diferentes (con respecto a la aptitud), no se tiene en cuenta en el panorama de la aptitud o en el modelo de estructura secundaria.

Un segundo fenómeno biológico que está ausente en estos modelos proviene de la biología del desarrollo. Considere lo siguiente: un proceso crítico en el desarrollo embrionario es el plegado de una hoja de células tempranas para formar un precursor de un sistema nervioso central. Un grupo de células llamado Organizador Spemann Se ha identificado como responsable de este proceso tanto en mamíferos como en algunos invertebrados, por ejemplo en los tunicados. Los genes expresados ​​en el organizador de Spemann de mamíferos durante el desarrollo están presentes en el genoma del tunicado. Lo que es notable es que estos genes dentro del genoma tunicado no juegan ningún papel en el desarrollo del organizador de Spemann [145,146] (aunque están implicados en otros aspectos del desarrollo). Desde la perspectiva de nuestro modelo evolutivo, existen dos especies en las que, en un sentido restringido, los genotipos y fenotipo son iguales (o al menos, similares), pero el mapeo GP sí mismo difiere. Incluso si el genotipo y el fenotipo son idénticos para dos especies, un mapeo diferente significa que la misma mutación para gramo puede manifestarse en distintas diferencias fenotípicas, una consideración importante si queremos predecir la evolución. Este escenario de diferentes asignaciones de GP no puede ser capturado por el modelo de estructura secundaria, ya que son las leyes de la física las que determinan la estructura plegada. Por supuesto, en toda la biología son las leyes físicas las que determinan el mapeo de GP, pero cuando estas interacciones físicas son intratablemente complejas, podemos considerar diferentes mapeos de GP como una abstracción que da cuenta de diferencias desconocidas o inconmensurables entre especies. Es por esta razón que los modelos de red que codifican interacciones gen-gen o proteína-proteína han surgido como un medio para estudiar los mapas de GP en biología evolutiva y del desarrollo.

3.4.1. Modelos reguladores de genes

El modelo de red reguladora de genes (GRN) asume la existencia de L genes mutuamente reguladores y define las condiciones iniciales para la activación / expresión de estos genes mediante

Figura 7. Esquema del modelo regulador de genes para un mapeo GP. El genotipo (flechas azules) define las acciones reguladoras de los genes entre sí. El fenotipo, pag, está determinado por el estado estable de la red, según la regla de actualización especificada en la ecuación (3.10). La condición inicial de la red se puede considerar genética, ambiental o arbitraria, según las particularidades de cada estudio. (Versión online en color).

Los GRN se han utilizado como modelo para el desarrollo con un enfoque en cómo los cambios en la red subyacente, W, afectan fenómenos evolutivos como la capacidad de evolución o la robustez. Desde la perspectiva de nuestros sistemas evolutivos generalizados, los genotipos, GRAMO, especifica el la red y no simplemente el Lgenes cuya expresión se está modelando. Así G = <- 1, 0, 1> L 2 y la relación de mutación μ corresponde a cambiar una entrada dentro de la matriz W especificando la acción reguladora de un gen sobre otro. El entorno, mi, está determinado por los detalles de diferentes estudios, pero un enfoque común es definir un fenotipo objetivo, pag*, que es globalmente óptimo y mide la aptitud en función de la distancia desde este fenotipo globalmente óptimo (figura 8). Por ejemplo, Wagner [148] utilizó una función de aptitud gaussiana de la distancia de Hamming entre los dos fenotipos

Figura 8. La función de aptitud para el modelo GRN. Un valor métrico (en este caso, distancia de Hamming) entre un fenotipo, pag (rojo) y un fenotipo objetivo mi = pag* (entorno, violeta) se calcula y se utiliza una transformación de este valor para determinar la aptitud, F(pag, mi), de un individuo con fenotipo pag en el ambiente mi. (Versión online en color).

Los estudios han explorado cómo cambian las redes de genes a través de mutaciones que duplican genes, eliminan genes o alteran las interacciones reguladoras [148]. Wagner [149] demostró que para los GRN que evolucionan bajo selección estabilizadora, la evolución tendió hacia genotipos con pocos vecinos mutacionales fenotípicamente diferentes, destacando nuevamente que la robustez a la mutación es una propiedad evolutiva. Ciliberti et al. [150] amplió este trabajo al introducir una descripción geométrica de la 'meta-red' de espacios neutrales y encontró que la robustez mutacional y la capacidad de evolución están correlacionadas negativamente para los genotipos, pero que para los fenotipos con una medida fija de robustez, la forma de la correspondiente espacio neutral en GRAMO puede aumentar la capacidad de evolución. Payne et al. [151] estudiaron los GRN utilizando un modelo de circuito booleano aleatorio, y también encontraron que la robustez puede evolucionar. Estos resultados reflejan los que surgen en el modelo de plegamiento de ARN. Crombach & amp Hogeweg [152] simularon la evolución de GRN en entornos fluctuantes cambiando periódicamente el entorno entre dos fenotipos objetivo, pag1 y pag2. Este trabajo encontró que la evolución convergió a genotipos en el "límite" entre dos espacios neutrales en GRAMO correspondiente a los dos fenotipos, resultado que se interpretó como la evolución de la evolutividad. Más recientemente, los estudios han utilizado el modelo GRN para explicar la aparente paradoja de la evolución de la capacidad de evolución trazando paralelos con la teoría del aprendizaje [153,154], destacando la correspondencia entre la generalización de un algoritmo de aprendizaje y la capacidad de los organismos para desarrollar fenotipos bien adaptados a entornos nunca antes vistos.

Como herramienta conceptual para explicar la heterogeneidad no genética de los fenotipos, Huang [155] consideró los perfiles de expresión estables (es decir, los fenotipos) inducidos por los GRN como atractores en un espacio de alta dimensión [156,157]. En este modelo, a los perfiles de expresión génica se les asigna un "potencial" correspondiente a la estabilidad del perfil de expresión para interacciones moleculares estocásticas. Esta asignación crea una paisaje epigenético (en el sentido de Waddington [143], que surge no de genes únicos sino de la interacción de muchos). Los mínimos locales de potencial en este panorama corresponden a perfiles de expresión estables (o fenotipos equivalentes) y aquellos perfiles de expresión génica con mayor potencial se moverán cuesta abajo a través de mecanismos de retroalimentación reguladora hasta que se encuentre un perfil de expresión estable. Huang sostiene que la heterogeneidad no genética puede explicarse por la existencia de múltiples perfiles de expresión estables accesibles, y que el cambio fenotípico se debe a fluctuaciones estocásticas que provocan saltos entre estados estables. Estas fluctuaciones pueden ser intracelulares, por ejemplo, debido a fluctuaciones térmicas intrínsecas de las moléculas, o extracelulares y controladas por el medio ambiente. Por lo tanto, el modelo de heterogeneidad fenotípica de Huang puede explicar tanto la cobertura de apuestas como la plasticidad fenotípica, pero no se hace ninguna distinción entre estos dos fenómenos. Se encontró evidencia experimental para este modelo de estados atractores monitoreando temporalmente la expresión de más de 2700 genes simultáneamente durante la diferenciación de neutrófilos después de la perturbación [158].

3.4.2. Plasticidad fenotípica y modelo de red neuronal

Gerlee & amp Anderson [159] introdujeron un modelo de red alternativo para el mapeo GP con el fin de estudiar los efectos de la plasticidad fenotípica y las limitaciones espaciales en tumores en crecimiento [160,161]. En este modelo, se toman genotipos para definir el cableado interno de una red neuronal que mapea r insumos ambientales de valor real (E = R r) para s rasgos fenotípicos (P = [0, 1] s). La formulación original de este modelo fue una feed-forward red neuronal, en la que los nodos están organizados en capas y el cableado interno determinado por g ∈ G solo permite que un nodo influya en los de la siguiente capa (flechas azules, figura 9a). El fenotipo se determina estableciendo los nodos de entrada iguales a algún estado ambiental y evaluando los nodos internos en orden de capa según

Figura 9. El modelo de red neuronal y la plasticidad fenotípica. (a) Esquema del modelo NN (feed-forward). Ambientes, mi = (mi1, mi2, mi3), a partir de la entrada (violeta), el genotipo determina los pesos internos del NN (azul) y el fenotipo (rojo) se calcula mediante la evaluación del NN. (B) La representación tradicional (lineal) de una norma de reacción mapeando un entorno, mi, a un fenotipo pag. La variación genética da como resultado cambios en esta relación. (C) Una norma de reacción dimensional y no lineal superior, estas formas más complicadas de la norma de reacción se pueden representar mediante el modelo NN. (Versión online en color).

Gerlee & amp Anderson [159] incorporaron este modelo en un autómata celular híbrido [162] para demostrar la evolución de fenotipos glucolíticos o resistentes al ácido en el cáncer en respuesta a diferentes concentraciones locales de ácido, glucosa y oxígeno, así como a limitaciones espaciales. Los entornos hostiles, por ejemplo, la matriz extracelular densa (MEC) o las bajas concentraciones de oxígeno, impulsaron la evolución de un fenotipo glucolítico. Este estudio también demostró que la red puede inducir diferentes morfologías tumorales, por ejemplo, una morfología de "dedos" evolucionada en entornos con poco oxígeno y una morfología más compacta en entornos con ECM densa. Gerlee & amp Anderson [163] estudiaron este fenómeno en un marco más general para derivar una relación aproximada entre los parámetros que gobiernan la dispersión de nutrientes y la morfología de una colonia en crecimiento. Estos estudios demuestran claramente que el impacto del mapeo de GP se extiende más allá del fenotipo celular y da forma al comportamiento agregado de una población. Esta meta-El comportamiento fenotípico puede ser mucho más complicado que la simple morfología y podría, por ejemplo, encapsular procesos de desarrollo o comportamiento autoorganizado. Es desde esta perspectiva que el papel vital del mapeo GP en la reconciliación de la síntesis evolutiva moderna con la biología del desarrollo es más claro [30]. En un estudio posterior, Gerlee & amp Anderson [161] consideraron cómo la heterogeneidad genética y fenotípica de una población cambió a lo largo de la evolución, corroborando resultados derivados del modelo de estructura secundaria de ARN que sugieren un alto grado de degeneración en el mapeo GP.

Más recientemente, una extensión del modelo de red neuronal para incluir recurrente Se utilizó redes para comparar la eficacia de las estrategias de tratamiento teóricas dirigidas a proteínas individuales, vías completas o fenotipo del organismo [164]. En este modelo, los genotipos no están restringidos con respecto a la influencia que un nodo puede tener sobre otro. El mapeo GP, R GP, se determina resolviendo un sistema dinámico definido por

En la actualidad, los estudios del modelo de red neuronal se han restringido a simulaciones de progresión del cáncer o crecimiento de colonias. Un importante paralelismo entre el modelo de red neuronal y el modelo biológico previo se hace evidente cuando se considera el mapeo GP desde nuestra perspectiva más general. En 1985, Via & amp Lande [167] introdujo el concepto de norma de reacción—Un mapeo dependiente del genotipo de un único parámetro ambiental a un valor fenotípico como un modelo simple de plasticidad fenotípica (figura 9B). El trabajo de Gerlee et al. [159] es una extensión natural de este concepto a funciones de dimensiones superiores que pueden aproximarse a cualquier norma de reacción que se produzca biológicamente (figura 9C), ya que las redes neuronales recurrentes pueden aproximarse mucho a cualquier función en el espacio de entrada acotado. Además, como las redes neuronales se pueden entrenar sin conocimiento del mecanismo subyacente y a partir de conjuntos de datos limitados, el modelo de red neuronal tiene el potencial de predecir adaptación no genética a entornos nunca antes vistos, siempre que se pueda derivar un conjunto de datos suficientemente grande.

3.4.3. Modelos de redes estocásticas y dinámica intracelular

Se han desarrollado varios modelos que codifican la estocasticidad explícitamente en el mapeo GP. Charlebois et al. [168] introdujo un modelo de cambio de fenotipo derivado de la relajación estocástica de alta a baja expresión génica y exploró la relación entre el tiempo de relajación y la probabilidad de que surjan mutaciones que confieren resistencia antes de la extinción. En un estudio adicional, Charlebois et al. [169] introdujo un modelo de red reguladora transcripcional de retroalimentación para demostrar que la arquitectura de red específica puede extender el tiempo en que las células insensibles a fármacos mantienen su fenotipo y, por lo tanto, la ventana de tiempo en la que pueden surgir mutaciones que confieren resistencia.

En nuestro propio trabajo anterior, presentamos un modelo de mapeo GP en el que el fenotipo está determinado estocásticamente por las interacciones de moléculas intracelulares dependientes del genotipo [170] (figura 10). En este modelo, los genotipos están representados por la abundancia inicial de dos moléculas, X y y (es decir. GRAMO = <0 , …, gramomax> 2), producido de forma determinista al nacer. Las mutaciones actúan para alterar estos valores iniciales. Consideramos dos posibles fenotipos, P = , que surgen de la simulación estocástica de una red de reacción química biestable (CRN) en las moléculas X y y. Donde la simulación termina en estado estacionario que consta de todos X (o todos y) moléculas, el fenotipo se tomó como A (o B, respectivamente). Esta simulación estocástica forma el mapeo GP, R GP. Exploramos una aparente paradoja de la cobertura de apuestas: ¿por qué se mantiene la heterogeneidad fenotípica en entornos fijos cuando es necesariamente perjudicial (en comparación con una estrategia de fenotipo único)? Descubrimos que la estructura del mapa de GP en sí puede servir para ralentizar la tasa de evolución, manteniendo la heterogeneidad fenotípica para servir como un mecanismo de supervivencia en el caso de un cambio ambiental catastrófico raro, como el tratamiento con medicamentos. Este resultado indica que la comprensión del mapeo GP es fundamental no solo para predecir cómo evolucionará una población, sino también para predecir la escala de tiempo de este proceso evolutivo.

Figura 10. El modelo CRN para un mapeo GP. (a) Un esquema del modelo CRN. Los genotipos codifican valores iniciales para moléculas expresadas, X y y. El mapeo GP está codificado como una red de reacción química biestable que se simula estocásticamente para determinar el fenotipo, A o B. (B) Las mutaciones en el modelo CRN son alteraciones de la abundancia inicial de moléculas intracelulares. (C) El entorno se representa como una variable binaria que podría indicar, por ejemplo, la presencia o ausencia de un fármaco. Se elige un valor de aptitud para cada combinación de fenotipo y entorno. (Versión online en color).

4. El futuro de los modelos de mapeo de genotipo-fenotipo

Este estudio de modelos de mapeo GP ha destacado una serie de fenómenos evolutivos importantes, muchos de los cuales se conservan entre modelos. Al considerar estos diferentes modelos bajo el paraguas de un marco evolutivo general, hemos podido identificar una serie de similitudes entre los modelos que se perderían al considerar estos modelos en un ad hoc base. Para concluir, presentamos un resumen de las propiedades clave del mapeo GP que surgen de los modelos teóricos (tabla 1) y destacamos aquellos aspectos del mapeo GP que se han pasado por alto en estudios de modelado anteriores. Finalmente, proporcionamos una descripción parcial de las cuestiones evolutivas que podrían formar la base de futuros estudios teóricos.

Tabla 1. Resumen de modelos abstractos para el mapeo genotipo-fenotipo. Para cada uno de los modelos discutidos en este artículo, se muestran los componentes clave de un sistema evolutivo: el espacio genotípico y la relación de mutación, espacio fenotipo, mapeo GP, mapeo ambiental y de aptitud.

4.1. Propiedades del mapeo genotipo-fenotipo

4.1.1. Neutralidad y degeneración

Una propiedad conservada clave de los modelos del mapeo GP es un alto grado de degeneración en la relación entre genes y fenotipos. Muchos genotipos se mapearán en un solo fenotipo, induciendo grandes subespacios neutrales del espacio genotípico, como lo demuestran la estructura del ARN y los modelos de red. Desde la perspectiva de la evolución de la resistencia a los medicamentos, esta neutralidad tiene importantes consecuencias. La neutralidad puede inducir un patrón de evolución en dos etapas, en el que la aptitud primero aumenta rápidamente antes de seguir un patrón de equilibrios puntuados, y puede explicar muchos aspectos de la progresión de la enfermedad [138]. El rápido aumento de la aptitud asociado con las primeras etapas de la evolución puede explicar por qué el escape evolutivo de la terapia es tan frecuente, mientras que las últimas etapas de equilibrios puntuados pueden explicar por qué las enfermedades que parecen estables durante muchos años pueden empeorar repentinamente, un escenario común en los cánceres y Infecciones por VIH. Comprender la relación entre mutaciones neutrales, la heterogeneidad genética asociada y el potencial de de novo La evolución de la resistencia a los fármacos es de particular importancia para comprender la progresión de los cánceres y sigue siendo un área activa de investigación [171,172]. De nuestra encuesta se desprende claramente que un enfoque en el mapeo de GP podría resultar valioso para mejorar nuestra comprensión del impacto de la heterogeneidad intratumoral y desarrollar técnicas de diagnóstico y terapéuticas efectivas.

4.1.2. Evolucionabilidad y robustez

Una contribución importante del modelado teórico de las asignaciones de GP es la resolución de la aparente paradoja entre robustez y capacidad de evolución. Las mutaciones neutrales pueden inducir poblaciones genéticamente heterogéneas pero fenotípicamente homogéneas en las que tanto la robustez como la capacidad de evolución aumentan conjuntamente. Este fenómeno fue claramente demostrado por estudios computacionales de modelos de predicción de estructuras y corroborado en modelos de red. Ahnert [173] proporciona una revisión detallada de estos resultados de robustez y capacidad de evolución para estos y otros modelos de cartografía GP.

La robustez y la capacidad de evolución juegan un papel fundamental en la evolución de los cánceres. De hecho, es la resistencia insuficiente a la mutación lo que impulsa la oncogénesis, a menudo a través de dos o más golpes mutacionales. Además, a medida que los tumores crecen, acumulan mutaciones, tanto neutrales como funcionales, que hacen que la población de células cancerosas sea heterogénea y esté preparada para desarrollar resistencia una vez que comienza la terapia. La intuición obtenida de modelos de mapeo de GP más simples puede ayudar a comprender este proceso y, potencialmente, proporcionar evidencia para un cambio en la estrategia. Por ejemplo, el modelo de ARN sugiere que algunos fenotipos son accesibles a través de relativamente pocas mutaciones independientemente del genotipo inicial. Si este es el caso de los fenotipos resistentes a los fármacos, entonces la resistencia puede ser casi inevitable y puede ser preferible una estrategia terapéutica como la terapia adaptativa [8] que se concentre en el manejo de la resistencia. Alternativamente, dado que la robustez o la capacidad de evolución están evolucionando, es posible que podamos alterar el grado de evolución de una enfermedad si primero intentamos dirigir la evolución a través de una secuencia de fármacos.

4.1.3. Epistasis, modularidad y pleiotropía

Los estudios de paisajes de aptitud empíricos han destacado la prevalencia de la epistasis y los argumentos matemáticos muestran que la epistasis de signos recíprocos puede inducir paisajes de aptitud accidentados, limitando el número de trayectorias evolutivas accesibles y haciendo que la evolución sea potencialmente predecible. Estos resultados motivan el concepto de dirección evolutiva [14, 74], en el que las secuencias de fármacos se prescriben para impulsar la evolución de una enfermedad a un fenotipo que sea más fácilmente tratable, evitando la aparición de cepas altamente resistentes. La epistasis de orden superior, en la que la contribución a la aptitud de una mutación dada depende de los alelos en más de un loci, también se observa comúnmente, aunque las implicaciones de esto, especialmente con respecto a la predictibilidad de la evolución, aún no se han completado completamente. determinado [87,175]. En el descubrimiento de fármacos contra el cáncer, la identificación de genes que presentan epistasis de signos recíprocos con un oncogén sirve como un medio para identificar objetivos potenciales mediante letalidad sintética. Específicamente, la inhibición de la acción de dicho gen puede simular una mutación que, junto con el oncogén ya mutado, es letal cuando ninguna de las dos mutaciones por sí sola lo es. Ampliar este enfoque para tener en cuenta la epistasis de orden superior podría ayudar a identificar terapias de combinación eficaces si no se puede identificar suficiente interacción genética por pares.

Las asignaciones de modelos GP también proporcionan información sobre cómo evolucionan la modularidad y la pleiotropía. El modelo geométrico de Fisher sugiere que es menos probable que las mutaciones en genes altamente pleiotrópicos sean beneficiosas y, por lo tanto, la evolución procederá más lentamente cuando el fenotipo del organismo sea menos modular [74]. Este fenómeno se ha denominado "costo de la complejidad" y hay alguna evidencia empírica que respalda esta hipótesis [176]. Sin embargo, los estudios futuros de este fenómeno requerirán una comprensión mucho más profunda de los fenotipos de los organismos y su dependencia de la genética. Si bien el reduccionismo molecular ha generado una gran cantidad de datos genéticos (y proteómicos, metabolómicos, etc.), la naturaleza de los fenotipos celulares es, comparativamente, poco conocida. Esto representa un problema para todos los estudios de evolución, así como para hacer predicciones evolutivas en cánceres y otras enfermedades, ya que los fenotipos son los determinantes últimos de la aptitud. Recientemente, Arias et al. [177] introdujo el sistema modelo toyLIFE, que comprende un modelo simplificado de química que gobierna la expresión génica y las interacciones entre proteínas. En este modelo, el mapeo de GP es multinivel con fenotipos que surgen de un proceso de transcripción, plegamiento de proteínas e interacción proteína-proteína. La robustez y la capacidad de evolución se han explorado en este modelo [178] y captura muchas de las propiedades que surgen en otros modelos de cartografía GP. Anticipamos que toyLIFE puede resultar una herramienta útil para explorar si existen limitaciones de los datos recopilados en una etapa del mapeo GP para predecir fenotipos posteriores donde está presente la pleiotropía.

4.1.4. Cobertura de apuestas

Una suposición principal que sustenta muchos modelos del mapeo GP es que los fenotipos resultan de los genotipos de una manera determinista.El atractivo de esta suposición determinista es que podemos ignorar los fenotipos y caracterizar enfermedades puramente en el nivel genético o molecular más fácilmente cuantificable. Sin embargo, hay pruebas claras de que los genes no son el único determinante del fenotipo y de que el modelo de "genes como planos" es defectuoso [30]. Las bacterias persistentes [22] y su análogo recientemente descubierto en el cáncer [179,180] sugieren que algunos aspectos del fenotipo del organismo pueden determinarse estocásticamente. Se ha demostrado que este fenómeno, conocido como cobertura de apuestas, tiene importantes implicaciones para la progresión de la enfermedad y la evolución de la resistencia a los medicamentos. Se necesitan nuevos modelos que den cuenta directamente de la estocasticidad en el mapeo GP, y en los que la magnitud de esta estocasticidad está sujeta a evolución, si queremos entender la evolución de la cobertura de apuestas. Además, para manejar enfermedades con resistencia a los medicamentos impulsada por la cobertura de apuestas, necesitaremos diseñar experimentos para identificar mejor los estudios de simulación y cobertura de apuestas con mapeos de modelos de GP que probablemente resulten una herramienta útil. Nuestro propio trabajo anterior en cobertura de apuestas impulsada por redes de interacción intracelular estocásticas representa un paso hacia este fin [170].

4.1.5. Plasticidad fenotípica

Las diferencias fenotípicas entre individuos genéticamente idénticos también pueden deberse a la influencia ambiental, dotando a una especie de robustez al cambio ambiental dentro de ciertos límites. Esta plasticidad fenotípica se ha observado como factor determinante de la resistencia a los fármacos tanto en cánceres como en infecciones bacterianas, por ejemplo, mediante el desarrollo de bombas de eflujo en respuesta a entornos tratados con fármacos [25]. Descubrimos que la plasticidad está mal representada en los modelos de mapeo GP y que el entorno a menudo se simplifica demasiado. Por ejemplo, el medio ambiente a menudo se toma como un fenotipo "óptimo" objetivo único y la aptitud como una medida de diferencia con este fenotipo. Este enfoque es claramente defectuoso. En primer lugar, sabemos que rara vez existe una única solución óptima para cualquier "problema". Los ejemplos incluyen el organizador de Spemann discutido anteriormente [145,146], o la evolución convergente de ojos o alas [181]. En segundo lugar, incluso cuando existe un único fenotipo globalmente óptimo, no hay garantía de que las trayectorias evolutivas hacia este fenotipo no queden atrapadas en soluciones subóptimas debido a los paisajes de fitness accidentados. Finalmente, observamos que esta definición de medio ambiente es defectuosa, ya que no juega ningún papel en la determinación de los fenotipos y, por lo tanto, se ignora la plasticidad (y el desarrollo) fenotípicos. Estos problemas se reflejan parcialmente en nuestro enfoque experimental para comprender el cáncer. Los tumores se catalogan extensamente con respecto a su genotipo mediante la secuenciación y su fenotipo mediante inmunohistoquímica, pero la cuantificación del microambiente tumoral sigue siendo un desafío.

El modelo de red neuronal de Gerlee y Anderson [159] supera parcialmente este problema al considerar un entorno complejo de factores difusibles que influyen explícitamente en los fenotipos de las células dentro de un tumor sólido en crecimiento. Estos factores son espacialmente heterogéneos y, junto con las limitaciones en el crecimiento impulsadas por efectos de hacinamiento, también son responsables de impulsar la selección natural y determinar la aptitud de las células individuales. El inconveniente de este modelo ambiental más realista es que la aptitud en sí misma no se puede definir explícitamente, sino que surge de la simulación de todo el sistema. Esta complejidad limita el análisis de un gran número de combinaciones de fármacos o estrategias de tiempo necesarias para diseñar terapias adaptativas a través de la fase I paradigma [182]. El futuro del modelado de la plasticidad fenotípica residirá en equilibrar la influencia ambiental compleja sobre el fenotipo con modelos manejables de aptitud y evolución. Un enfoque actual de este problema es el desarrollo de métodos estadísticos para el análisis de métodos de autómatas celulares discretos [183].

5. Conclusión

Hemos presentado un marco evolutivo generalizado que proporciona una lente a través de la cual comparar modelos de mapeo GP que surgen de distintos subcampos de la biología computacional. Al considerar modelos bajo este marco común, hemos encontrado que una serie de predicciones evolutivas se conservan entre modelos, lo que da crédito a su aplicabilidad a la biología genuina. Además, nuestra encuesta destaca aspectos del mapeo de GP que no se tienen en cuenta o están subrepresentados en los estudios teóricos. Específicamente, los aspectos no funcionales del mapeo de GP, en los que un solo genotipo puede dar lugar a una serie de fenotipos, ya sea estocásticamente (cobertura de apuestas) o mediante modulación ambiental (plasticidad), están poco estudiados en la actualidad, a pesar del papel observado de estos. Fenómenos en la evolución de la farmacorresistencia. Pigliucci [30] destacó la necesidad de modelos que muestren plasticidad fenotípica como un paso necesario para reconciliar la biología del desarrollo con la síntesis evolutiva moderna y alejarse de la perspectiva reduccionista de los "genes como planos". Con este fin, un primer paso crítico será introducir modelos tanto del fenotipo como del entorno que capturen la complejidad biológica suficiente sin dejar de ser computacionalmente manejable.

Finalmente, observamos que nuestro estudio del modelado teórico demuestra claramente el poder de los modelos matemáticos del mapeo GP para aclarar fenómenos evolutivos aparentemente paradójicos. Por ejemplo, el equilibrio entre robustez y capacidad de evolución, la evolución de la modularidad o el mantenimiento de la cobertura de apuestas como mecanismo de supervivencia en entornos fijos donde es perjudicial [170]. En el futuro, el modelado continuará dilucidando propiedades poco intuitivas de la evolución, particularmente en el campo emergente de la medicina evolutiva. Si queremos ser capaces de predecir la evolución, como debemos diseñar terapias eficaces para el cáncer y las infecciones microbianas, caracterizar las propiedades no intuitivas de la evolución será clave para interpretar las observaciones experimentales o clínicas.


El significado predominante en la actualidad de genotipo es una parte relevante del todo genoma, el ADN pasa al organismo por sus padres. los fenotipo son las características físicas y de comportamiento del organismo, por ejemplo, tamaño y forma, actividades metabólicas y patrones de movimiento. La distinción es especialmente importante en la teoría evolutiva, donde la supervivencia y el apareamiento de los organismos depende de sus rasgos, pero es el ADN, que se considera que no se ve afectado por el desarrollo de los rasgos a lo largo del curso de la vida, el que se transmite a la siguiente generación.

  1. Este no era el significado de los términos ni la razón para hacer la distinción cuando se originó con Johannsen (1911).
  2. Una vez que se adoptan los significados actuales anteriores, la discusión filosófica se desplaza más hacia la relación genotipo-fenotipo: cómo los genotipos y otros factores causan fenotipos. Este enfoque o punto de partida es evidente en muchas secciones de la versión anterior de la entrada y en la mayoría de las publicaciones que los editores sugirieron que abordemos en la revisión.
  3. Incluso cuando se adoptan los significados actuales anteriores, persisten otros significados de los términos. Para ayudar a los lectores, es mejor reconocer, en lugar de excluir por dictado de la definición, los otros significados y las confusiones concomitantes de la coexistencia de diferentes tipos de significados.
  4. Mirar la evolución de los términos desde su origen es un asunto de investigación histórica, que está más allá del alcance de esta entrada. Sin embargo, parecía que una forma útil y estimulante de abordar la importancia para los filósofos del genotipo-fenotipo distinción era a) señalar las condiciones especiales en las que se formularon originalmente los términos y su distinción: material prácticas de control sobre los materiales biológicos y las condiciones avanzadas en la biología experimental moderna y el mejoramiento agrícola b) revisar las continuaciones y extensiones de ese control yc) considerar posibles conceptos, métodos y modelos a través de los cuales lo que se ha desestimado podría recuperarse y reintegrarse en el análisis científico.
  5. Prestar atención al control y la reintegración puede verse como prestar atención a la abstracción, pero la literatura sobre abstracción no proporcionó un marco útil para esta entrada sobre la distinción genotipo-fenotipo.

(Ver publicaciones anteriores sobre la evolución de la revisión de la entrada sobre la distinción genotipo-fenotipo).

Johannsen, W. (1911). & # 8220 La concepción genotípica de la herencia. & # 8221 El naturalista estadounidense 45: 129-159.


El problema de la pleiotropía

La descomposición de un organismo en unidades elementales, como las estructuras anatómicas, ha sido fundamental en muchas disciplinas de la biología como la fisiología, la paleontología y la evolución. Sin embargo, la cuestión es identificar la descomposición en caracteres más adecuada para la cuestión de interés. Para preguntas relacionadas con las relaciones entre órganos de varios individuos o especies (como la homología), podría ser apropiado mantener la descomposición tradicional en estructuras anatómicas (Wagner, 2014). Richard Lewontin y G & # x000FCnter Wagner definieron a los personajes como elementos dentro de un organismo que responden a desafíos adaptativos y que representan unidades cuasi independientes de cambio evolutivo (Lewontin, 1978 Wagner, 2000). Su definición se ocupa de los rasgos absolutos observados en organismos individuales (por ejemplo, la forma de un ala o el número de dígitos de un individuo) y, por lo tanto, está lejos de la vista diferencial. Aquí, para comprender mejor la evolución y la diversidad fenotípica del mundo viviente, proponemos descomponer los atributos observables de un organismo en múltiples variaciones de GP elementales que se han acumulado a lo largo de múltiples generaciones, comenzando desde un estado inicial. Insistimos en que bajo esta perspectiva, los personajes no son objetos concretos (como la piel) sino entidades abstractas definidas por la existencia de diferencias entre dos posibles estados observables (por ejemplo, el color de la piel). Como analogía, uno puede imaginar dos formas de producir un zapato de cuero gastado de una forma particular. Uno puede ensamblar los diferentes átomos en la misma organización, o puede comprar un zapato en una tienda y luego someterlo a una serie de fuerzas mecánicas. Estamos naturalmente inclinados a comparar organismos con máquinas y a pensar en términos de piezas que deben ensamblarse para formar un todo funcional. Sin embargo, la metáfora desenfrenada del diseñador o fabricante es inadecuada para comprender el origen de los organismos actuales (Coen, 2012). Para comprender las características fenotípicas de un organismo dado, es más eficiente descomponerlo en cambios abstractos que ocurrieron sucesivamente a lo largo del tiempo evolutivo y no a lo largo del tiempo de desarrollo. El estado inicial es un antepasado hipotético del organismo en estudio.

Se observa que ciertas mutaciones (calificadas como pleiotrópicas) afectan a varios órganos a la vez, mientras que otras alteran solo uno a la vez (Paaby y Rockman, 2013 Zhang y Wagner, 2013). Para las mutaciones pleiotrópicas, consideramos que la relación GP debe incluir todos los cambios fenotípicos (en diversos órganos, en varias etapas, etc.) asociados con la diferencia genética. Por ejemplo, la mutación V370A del receptor EDAR está asociada no solo al grosor del cabello sino también a cambios en la densidad de las glándulas sudoríparas y mamarias en poblaciones asiáticas (Kamberov et al., 2013). La relación GP es, en tales casos, uno a varios. Considerar la piel y los ojos como módulos anatómicos independientes del cuerpo humano puede parecer apropiado para muchos cambios evolutivos, pero es algo inadecuado en los casos en que estos dos órganos desarrollaron un nuevo rasgo de pigmentación a la vez a través de una sola mutación en el cuerpo humano. SLC45A2 gen (Liu et al., 2013). El razonamiento en términos de relaciones entre los médicos de cabecera elimina el problema de encontrar una descomposición relevante en estructuras anatómicas elementales. Las relaciones de GP elementales en sí mismas aparecen como módulos semiindependientes adecuados, cuya combinación puede dar cuenta de las características observables de un organismo.


Materiales y métodos

Inferir el impacto fenotípico de los cambios de aminoácidos en la evolución de las proteínas

Nuestra idea es adaptar la técnica de optimización por mínimos cuadrados (LSO) de Cavalli-Sforza y ​​Edwards [44] para la inferencia filogenética al problema de identificar el impacto fenotípico de los cambios de aminoácidos en la evolución de las proteínas. El método original de Cavalli-Sforza y ​​Edwards [44] identifica los pesos de las ramas que representan distancias genéticas de acuerdo con el criterio de mínimos cuadrados para la topología de un árbol. Aplicamos esta técnica para inferir "árboles antigénicos", que representan la evolución antigénica de la principal proteína de superficie del virus de la influenza humana A (H3N2) durante un período de 35 años. En nuestra adaptación, las longitudes de las ramas representan distancias antigénicas inferidas de los datos del ensayo HI para los virus de la influenza A humana y un árbol de máxima probabilidad del dominio HA1 de la hemaglutinina. La reconstrucción de los cambios de aminoácidos asociados con las ramas del árbol nos permite inferir el impacto antigénico de los cambios de aminoácidos asociados a las ramas. Si se dispone de datos suficientes para resolver cambios individuales en ramas individuales, nuestro método devuelve una estimación del impacto antigénico de los intercambios individuales.


Las implicaciones de las redes de interacción genética para las enfermedades humanas: ejes, amortiguadores y nuevos paradigmas para las enfermedades humanas

¿Cuáles son las implicaciones de las redes de interacción genética de organismos modelo para las enfermedades genéticas humanas? La observación más inmediata es que las redes de interacción genética son muy densas: hay muchas más formas de producir un fenotipo combinando mutaciones en dos genes que mutando un solo gen (Tong et al., 2004). Esto sugiere que es probable que la mayoría de las enfermedades hereditarias sean el resultado principalmente de interacciones entre mutaciones en múltiples genes más que de mutaciones en genes únicos (Badano y Katsanis, 2002). De hecho, la prevalencia de interacciones sintéticas entre genes puede explicar la relativa falta de éxito en la identificación de las mutaciones causales en la mayoría de las enfermedades hereditarias comunes; cada enfermedad puede ser el resultado de muchas combinaciones diferentes de mutaciones en muchos genes diferentes, cada uno de los cuales tiene solo un valor menor o cero. efecto sobre la enfermedad solo. Esto pinta una imagen bastante pesimista de los aspectos prácticos de la disección genética y el tratamiento de enfermedades genéticas complejas.

Sin embargo, la estructura de las redes de interacción genética de organismos modelo también tiene una implicación positiva para la genética de enfermedades humanas: la existencia de genes "concentradores" altamente conectados en las redes sugiere que habrá modificadores comunes de mutaciones genéticas en humanos. Por ejemplo, en el C. elegans red de interacción genética identificamos una clase de genes que interactúan genéticamente con muchos genes diversos. La inactivación de cada uno de estos genes "núcleo" puede potenciar el fenotipo de pérdida de función resultante de mutaciones en muchos genes diferentes con diversas funciones moleculares (Fig. 3). De hecho, la pérdida de un gen hub puede potenciar muchos fenotipos diferentes, dependiendo del otro gen que esté mutado en combinación. De esta manera, se puede pensar en ellos como "amortiguadores" de un organismo de las consecuencias fenotípicas de las mutaciones. Sorprendentemente, todos los genes centrales más conectados que identificamos funcionan en complejos modificadores de la cromatina (Lehner et al., 2006b).


Luz arrojada sobre misteriosas asociaciones genotipo-fenotipo

Un nuevo estudio que analiza la asociación entre la genética de un individuo (genotipo) y sus características observables resultantes de la interacción de la genética y el medio ambiente (fenotipo), aporta nuevos conocimientos a la comprensión de las enfermedades y rasgos complejos humanos.

Recientemente se publicó en Genética de la naturaleza. Dirigida por la Universidad de California, profesor de bioinformática en Irvine Wei Li, PhD, la presidenta Grace B. Bell del Departamento de Química Biológica de la Facultad de Medicina de la UCI, esta nueva investigación revela cuántas diferencias en los genes de las personas explican las diferencias en sus rasgos y características. lo que se puede atribuir a los efectos del medio ambiente circundante.

"Nuestra investigación es de particular importancia ya que ofrece interpretaciones que explican cómo las variaciones naturales pueden moldear la diversidad fenotípica humana y las enfermedades específicas de los tejidos", dijo Li. "Nuestro hallazgo más emocionante fue que ciertos eventos en los genes humanos pueden explicar una proporción sustancial de la heredabilidad de los rasgos".

Era bien sabido que la poliadenilación alternativa 3'-UTR (APA) ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los genes humanos y tiene un impacto sustancial en procesos celulares como la proliferación, diferenciación y tumorigénesis. Pero, hasta ahora, no se entendía bien la asociación de los eventos de APA con el riesgo de enfermedad y los rasgos humanos complejos.

Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado miles de variantes no codificantes asociadas con rasgos y enfermedades humanos. Sin embargo, la interpretación funcional de estas variantes ha demostrado ser un gran desafío. En este estudio, los investigadores construyeron un atlas de tejidos múltiples de loci de rasgos cuantitativos de poliadenilación alternativa (APA) 3 & primea UTR humana (3 & primeaQTL), que contiene aproximadamente 0,4 millones de variantes genéticas comunes asociadas con el APA de genes diana, identificados en 46 tejidos aislados de 467 individuos (Proyecto de expresión genotipo-tejido).

"A partir de nuestros hallazgos, pudimos mostrar que las características moleculares específicas asociadas con las variaciones fenotípicas humanas contribuyen sustancialmente a los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades y los rasgos complejos humanos", explicó Li.

El equipo de investigación continúa estudiando estos mecanismos moleculares para probar los nuevos genes 3 & primeaQTL para la diabetes, el cáncer de próstata, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

El estudio fue apoyado en parte por el Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de Texas y los Institutos Nacionales de Salud.


Ver el vídeo: TIPOS DE EVOLUCIÓN (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Coyne

    No lo entendí muy bien.

  2. Marque

    Admites el error. Examinaremos esto.

  3. Alois

    En mi opinión, no tienes razón. Puedo defender mi posición. Escríbeme en PM, discutiremos.



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