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¿Puede el agotamiento de los neurotransmisores causar tolerancia a los fármacos a corto plazo?

¿Puede el agotamiento de los neurotransmisores causar tolerancia a los fármacos a corto plazo?


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Tengo curiosidad por saber si la degradación de los neurotransmisores influye en la tolerancia a los fármacos y la conducción neuronal y, de ser así, en qué medida. Como recuerdo de los libros de texto que leí cuando era estudiante, un mecanismo de tolerancia a las drogas funciona al aumentar el umbral necesario en una sinapsis, de modo que se requieren concentraciones más grandes de neurotransmisor o potenciales de acción más frecuentes en el axón corriente arriba para despolarizar la membrana y propagar la señal. Me parece que ocurriría el mismo efecto si hubiera menos moléculas disponibles del neurotransmisor requerido.

¿La sobreestimulación de una vía neural (mediante el uso de un fármaco u otros estímulos que regulan positivamente un neurotransmisor determinado) acorta la vida media de los neurotransmisores que utiliza?

¿Podría una dieta pobre en nutrientes precursores necesarios causar que las concentraciones de neurotransmisores de una persona disminuyan y reduzcan la señalización a lo largo de vías neuronales específicas?

¿Podría la falta de sueño u otros factores de estrés fisiológico tener un efecto similar?

No soy un neurocientífico, así que corríjame (y perdóneme) si estoy usando algún término incorrectamente o si estoy completamente equivocado en cualquiera de mis suposiciones.


Como recuerdo de los libros de texto que leí cuando era estudiante, un mecanismo de tolerancia a las drogas funciona al aumentar el umbral necesario en una sinapsis, de modo que se requieren concentraciones más grandes de neurotransmisor o potenciales de acción más frecuentes en el axón corriente arriba para despolarizar la membrana y propagar la señal.

Sí, generalmente a través de una expresión reducida de receptores en la superficie. El aumento de la dosis del fármaco simplemente aumenta la probabilidad de que una de las moléculas encuentre el receptor. La exposición crónica a dosis cada vez mayores puede reducir drásticamente la expresión del receptor. Con el tiempo, sin el fármaco, el recuento de receptores volverá a subir.

Esta es la razón por la que una causa común de los adictos a las drogas crónicas que acaban de pasar por rehabilitación es la sobredosis: después de meses en rehabilitación o sin una droga, inmediatamente vuelven a la cantidad de droga que tomaban antes de la rehabilitación, con algunos efectos secundarios graves en lo mínimo, la muerte en el peor de los casos.

¿La sobreestimulación de una vía neural (mediante el uso de un fármaco u otros estímulos que regulan positivamente un neurotransmisor determinado) acorta la vida media de los neurotransmisores que utiliza?

No. La vida media de un neurotransmisor no es una preocupación importante; su cuerpo los construirá a partir de recursos almacenados si es necesario, y las neuronas sanas tienen una importante reserva de neurotransmisores para prepararse para múltiples descargas.

Una neurona puede sobreestimularse artificialmente y vaciarse el conjunto de neurotransmisores (o todos los neurotransmisores se unen a su receptor), pero solo para los receptores Ach en neuromuscular empalmes. No se ha observado de forma natural y no para otros tipos de sinapsis. Esto no hace que el músculo deje de responder, sino que no responderá a ninguna más rápido.

¿Podría una dieta pobre en nutrientes precursores necesarios hacer que las concentraciones de neurotransmisores de una persona disminuyan y reduzcan la señalización a lo largo de vías neuronales específicas?

Sí, pero en ese momento no estás en buena forma, si no cortejando a la muerte. Los neurotransmisores son muy comunes en la dieta, como los iones, o se construyen a partir de componentes muy comunes de una dieta normal, como la glutamina, el aminoácido más común.

No sería una terapia para tratar la adicción a las drogas.

¿La falta de sueño u otros factores fisiológicos de estrés podrían tener un efecto similar?

Primero morirías por falta de sueño. Su cuerpo generalmente mantiene un suministro de 30 días de vitaminas y minerales absolutamente esenciales, y se digiere fácilmente para que los precursores construyan neurotransmisores.

No he oído hablar de ningún estrés físico o mental que haya reducido la cantidad de neurotransmisores liberados en la sinapsis más allá de la inanición absoluta o la escasez artificial.


La química de la depresión

Nancy Schimelpfening, MS es la administradora del grupo de apoyo para la depresión sin fines de lucro Depression Sanctuary. Nancy tiene una vida de experiencia con la depresión, experimentando de primera mano lo devastadora que puede ser esta enfermedad.

Steven Gans, MD está certificado por la junta en psiquiatría y es un supervisor activo, maestro y mentor en el Hospital General de Massachusetts.

Existen varias teorías sobre las causas de la depresión. Es muy probable que la afección sea el resultado de una interacción compleja de factores individuales, pero una de las explicaciones más ampliamente aceptadas cita una química cerebral anormal.

A veces, las personas con depresión relacionan la condición con un factor específico, como un evento traumático en su vida. Sin embargo, no es raro que las personas deprimidas se sientan confundidas acerca de la causa. Incluso pueden sentir que no tienen "una razón" para estar deprimidos.

En estos casos, puede resultar útil conocer las teorías de las causas de la depresión. Aquí hay una descripción general de lo que se sabe (y aún no se sabe) sobre cómo los desequilibrios químicos en el cerebro pueden influir en la depresión.

Míralo ahora: los 7 tipos más comunes de depresión


ORÍGENES DEL GUSTO DE LAS DROGAS

Muchos factores, tanto individuales como ambientales, influyen en si una persona en particular que experimenta con medicamentos opioides continuará tomándolos el tiempo suficiente para volverse dependiente o adicto. Para las personas que continúan, la capacidad de los opioides para proporcionar intensos sentimientos de placer es una razón fundamental.

Cuando la heroína, la oxicodona o cualquier otro opiáceo viaja a través del torrente sanguíneo hasta el cerebro, las sustancias químicas se adhieren a proteínas especializadas, llamadas receptores opioides mu, en la superficie de las neuronas sensibles a los opiáceos (células cerebrales). La vinculación de estas sustancias químicas con los receptores desencadena los mismos procesos cerebrales bioquímicos que recompensan a las personas con sentimientos de placer cuando realizan actividades que promueven funciones básicas de la vida, como la alimentación y el sexo. Los opioides se recetan terapéuticamente para aliviar el dolor, pero cuando los opioides activan estos procesos de recompensa en ausencia de un dolor significativo, pueden motivar el uso repetido de la droga simplemente por placer.

Uno de los circuitos cerebrales que es activado por los opioides es el sistema de recompensa mesolímbico (mesencéfalo). Este sistema genera señales en una parte del cerebro llamada área tegmental ventral (VTA) que resulta en la liberación de la dopamina química (DA) en otra parte del cerebro, el núcleo accumbens (NAc) (Figura 1). Esta liberación de DA en el NAc provoca sensaciones de placer. Otras áreas del cerebro crean un registro o memoria duradera que asocia estos buenos sentimientos con las circunstancias y el entorno en el que ocurren. Estos recuerdos, llamados asociaciones condicionadas, a menudo conducen al ansia de drogas cuando el abusador vuelve a encontrarse con esas personas, lugares o cosas, y llevan a los abusadores a buscar más drogas a pesar de muchos obstáculos.

Cuando los fármacos estimulan los receptores opioides mu en el cerebro, las células del área tegmental ventral (VTA) producen dopamina y la liberan en el núcleo accumbens (NAc), dando lugar a sensaciones de placer. La retroalimentación de la corteza prefrontal (PFC) al VTA nos ayuda a superar los impulsos de obtener placer a través de acciones que pueden ser inseguras o imprudentes, pero esta retroalimentación parece estar comprometida en individuos que se vuelven adictos a las drogas. El locus ceruleus (LC) es un área del cerebro que juega un papel importante en la drogodependencia.

Particularmente en las primeras etapas del abuso, el sistema de recompensa de la estimulación del cerebro con opioides es una de las principales razones por las que algunas personas consumen drogas de forma repetida. Sin embargo, la compulsión por el uso de opioides aumenta con el tiempo para extenderse más allá de un simple impulso por el placer. Esta mayor compulsión está relacionada con la tolerancia y la dependencia.


Examen final de drogas y conducta, sección 5

Afecta principalmente:
-Sistema de activación reticular
-moderar la actividad espontánea y disminuir la reactividad a los estímulos
-Sistema límbico
excitación emocional moderada o contundente
-Hipotálamo
-modular el metabolismo, la alteración y el tono muscular.

La L-dopa puede causar comportamientos psicóticos

El uso comenzó a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960.
Ahora se usa con menos frecuencia
MAO descompone muchos productos químicos, incluidos
tiramina
La tiramina está presente en quesos, vinos tintos, alcohol,
pescado ahumado
La MAO en el hígado descompone la tiramina Causa una crisis hipertensiva & quot; síndrome del queso & quot
aumento de la presión arterial muerte por accidente cerebrovascular aumento de la frecuencia cardíaca muerte por ataque cardíaco

En el mercado desde finales de los 80 y principios de los 90
Fluoxetina - Prozac
Sertralina - Zoloft
Paroxetina - Paxil
Fluvoxamina - Luvo
Citalopram - Celexa
Escitalopram - Lexapro

No trabaje durante las primeras 2 semanas
¿Es su efecto realmente debido a la serotonina?
Puede promover la neurogénesis en el hipocampo
Efectos secundarios:
Insomnio, disminución del deseo sexual, aumento de peso,
somnolencia

SNRI
Inhibe selectivamente NE
transportador.
Recuperación de bloques.
Atomoxetina (Strattera) Reboxetina (Edronax, Vestra)

Bupropion (Wellbutrin)
Sin efecto sobre 5-HT o NE Efectivo para bloquear la recaptación de DA Puede ser una acción similar a la cocaína
Reduce el umbral de convulsiones

Hipótesis de la serotonina
-Postula que la depresión es el resultado de una deficiencia del neurotransmisor serotonina en el tronco encefálico.
-Las personas que están deprimidas tienen niveles más bajos de serotonina y sustancias químicas involucradas en su metabolismo en el líquido cefalorraquídeo.
-Se ha descubierto que los cíclicos previenen la captación de serotonina

Efectos:
-Cantidades moderadas producen estado eufórico en estado de ebriedad.
pérdida de coordinación motora
-marcha vacilante
habla borrosa
-pérdida de control emocional
-desinhibición conductual
-Sedación y sueño en dosis elevadas.

Efectos fisiológicos:
-Depresion respiratoria
-depresión de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la actividad gastrointestinal

-Pentobarbital y amp Sectobarbital - potenta nd de acción corta
Duración de la acción 2-4 hrs.
Anestésicos

-Amobarbital - intermedio
6-8 horas

-Síndrome de abstinencia: si las dosis aumentan demasiado y el uso regular persiste, los pacientes experimentarán un síndrome de abstinencia cuando intenten dejar de tomar barbitúricos.
-Síntomas similares a los del alcohol
temblores, sudoración, confusión, delirium tremens (DT)
-convulsiones y convulsiones más probables en la abstinencia de barbitúricos

-Insomnio de rebote- Incapacidad para dormir producida como síntoma de abstinencia asociado a algunos fármacos depresores

Desarrollado a finales de la década de 1950
Más seguro que los barbitúricos
Requiere mucho OD
Primero fue el clordiazepóxido (Librium)
La tolerancia se desarrolla lentamente
Mejorar la actividad de GABAA


Agotamiento de nutrientes por clase de fármaco

Para encontrar las fuentes y funciones de los nutrientes comunes, consulte la siguiente sección. Nota: No se enumeran todas las clases de medicamentos porque no todos han conocido agotamientos importantes de nutrientes.

Medicamentos supresores de ácido y antiácidos

Estos medicamentos se recetan para tratar la acidez de estómago, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y las úlceras pépticas.

  • Antagonistas H2 bloquean los receptores de histamina (H2) en el estómago, que participan en la producción de ácido. El bloqueo de estos receptores disminuye la producción y secreción de ácido (p. Ej.. Ranitidina, cimetidina, famotidina).
    • Nutrientes agotados:
      • El ácido del estómago es necesario para la absorción de vitamina B12.
      • Los antagonistas H2 también disminuyen la absorción de calcio, hierro, ácido fólico, zinc y cromo.
      • Nutrientes agotados:
        • Se ha descubierto que los IBP bloquean la absorción de magnesio y vitamina B12
        • También se han reportado cantidades insignificantes de depleción de calcio, ácido fólico, hierro y zinc.
        • Nutrientes agotados:
          • Neutralizar el ácido del estómago debilita la descomposición de los alimentos en sus nutrientes constituyentes.
          • Esto da como resultado deficiencias moderadas de calcio, sales de fosfato y tiamina.

          Antibióticos

          Se recetan antibióticos para tratar infecciones bacterianas.

            Penicilinas (amoxicilina, ampicilina, penicilina VK) además reducen el calcio
            Fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina) además reducen el calcio y el hierro
            Aminoglucósidos (gentamicina, estreptomicina) crean desequilibrios de calcio, magnesio y potasio

          • Nutrientes agotados
            • Generalmente, los antibióticos agotan los nutrientes porque no solo eliminan las bacterias patógenas del cuerpo, sino también la microbiota intestinal, o las "bacterias buenas" que se encuentran en el tracto intestinal.
            • Esto resulta en un agotamiento general de las vitaminas B1 (tiamina), B2 (riboflavina), B3 (niacina), B5, B6 (piridoxina), B12, ácido fólico, biotina y vitamina K

            Antidepresivos

            Estos medicamentos se recetan para tratar la depresión, la ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo y los trastornos alimentarios.

            • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) bloquean la recaptación del neurotransmisor serotonina, aumentando así los niveles extracelulares de la sustancia química. La serotonina está asociada con pensamientos de bienestar y felicidad (ej. Citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina).
              • Nutrientes agotados:
                • Puede provocar cambios en el apetito o los antojos que influyen en los nutrientes consumidos.
                • La depleción de ácido fólico se ha asociado con ISRS

                Anticonvulsivos

                También conocidos como medicamentos antiepilépticos, estos tratan principalmente las convulsiones y, más recientemente, los trastornos límite y bipolares. Actúan minimizando la activación anormal de neuronas en el cerebro y previniendo la propagación de una convulsión (ej. Diazepam, gabapentina, lamotrigina, levetiraceta, ácido valproico / divalproex sódico).

                • Nutrientes agotados:
                  • Los anticonvulsivos se han asociado con deficiencia de calcio y enfermedad ósea.
                  • Si bien el mecanismo no se comprende bien, la deficiencia puede ser causada por falta de absorción, deficiencia de vitamina K (que es necesaria para la absorción de calcio) y regulación negativa por falta de activación neuronal.
                  • Cuando su sangre tiene niveles bajos de calcio, se activan células especializadas llamadas osteoclastos que liberan calcio de los huesos. Esto aumenta los niveles de calcio en sangre pero disminuye la densidad mineral ósea (DMO).

                  Antihipertensivos

                  Si bien son una clase muy diversa de medicamentos, los antihipertensivos actúan para reducir la presión arterial alta.

                  • Inhibidores de la ECAbloquear la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que normalmente reacciona para producir angiotensina II, una hormona peptídica que estrecha los vasos sanguíneos y eleva la presión arterial (ej. Lisinopril, Benazepril, Enalapril, Ramipril, Quinapril)
                    • Nutrientes agotados:
                      • Ciertos inhibidores de la ECA se unen al zinc en el cuerpo. Esta forma unida no puede satisfacer las necesidades del cuerpo y conduce gradualmente al agotamiento del zinc.
                      • Nutrientes agotados:
                        • Los betabloqueantes pueden obstaculizar la vía biológica de la coenzima Q10, que es esencial para la producción de ATP, la energía para los procesos celulares.
                        • El bloqueo de los receptores beta adrénicos también reduce la producción de melatonina, que es importante para el sueño y los ritmos circadianos.
                        • Nutrientes agotados:
                          • Los niveles de magnesio, potasio y zinc pueden disminuir
                          • Nutrientes agotados:
                            • No se conocen mermas significativas de nutrientes.
                            • Nutrientes agotados:
                              • Al aumentar el volumen de agua que sale del cuerpo, los nutrientes también se eliminan.
                              • La principal preocupación es la pérdida de potasio, aunque los niveles de magnesio, calcio y zinc también pueden disminuir.

                              Biguanidas

                              Las biguanidas son fármacos antihiperglucémicos orales responsables de mejorar la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Controlan la enfermedad disminuyendo la producción de glucosa, disminuyendo la absorción intestinal de glucosa y mejorando la sensibilidad a la insulina. El ejemplo más común es Metformina.

                              • Nutrientes agotados:
                                • La metformina reduce la absorción de vitamina B12, que a su vez reduce las vitaminas y minerales asociados como el calcio.
                                • Puede ocurrir deficiencia de cromo y contribuir a la resistencia a la insulina
                                • También se ha informado de agotamiento de magnesio

                                Medicamentos para reducir el colesterol

                                Esta clase de medicamentos trata la hiperlipidemia o el colesterol alto.

                                • Estatinas inhiben la enzima HMG CoA reductasa, que desempeña un papel fundamental en la producción de colesterol. Al reducir la síntesis de colesterol, el hígado puede trabajar para eliminar el colesterol LDL preexistente en el torrente sanguíneo (ej. Atorvastatina, Lovastatina, Simvastatina, Rosuvastatina).
                                  • Nutrientes agotados:
                                    • La HMG CoA reductasa también participa en la síntesis de la coenzima Q10, que es esencial para la producción de energía en las mitocondrias. Por lo tanto, el agotamiento de la coenzima Q10 es un problema grave y puede provocar insuficiencia cardíaca, dolor y debilidad muscular, estados de ánimo irregulares e irritabilidad.

                                    Corticoesteroides

                                    Los corticosteroides reducen la inflamación y pueden usarse para tratar muchas enfermedades diferentes, incluidas alergias, asma, artritis y enfermedad de Crohn. Generalmente, sirven en el sistema inmunológico para bloquear la histamina y reducir la inflamación (ej. Metilprednisolona, ​​prednisona, clobetasol, triamcinolona).

                                    Terapia de reemplazamiento de hormonas

                                    Estos medicamentos se utilizan para tratar los síntomas posmenopáusicos al reemplazar las hormonas femeninas que ya no se producen en cantidades adecuadas.

                                    • Estrógenos (ex. Estradiol, Estring, Estrace)
                                      • Nutrientes agotados:
                                        • Se ha demostrado que los estrógenos conjugados disminuyen la absorción de ácido fólico y cantidades no significativas de zinc.
                                        • Su mecanismo puede interferir con el metabolismo de la vitamina B6.
                                        • Los estrógenos pueden aumentar la absorción de magnesio en los huesos y tejidos blandos, lo que reduce los niveles séricos.

                                        Anticonceptivos orales

                                        Los anticonceptivos orales consisten en análogos sintéticos de estrógeno y progesterona para proporcionar control de la natalidad y regulación del ciclo menstrual. Pueden actuar inhibiendo la ovulación, inhibiendo el desarrollo folicular y espesando el moco cervical (ej. Portia, Nortrel, Apri, Sprintec, Tri-Sprintec).


                                        Diagnóstico: pruebas de laboratorio

                                        Prueba de diagnóstico clave: cribado neonatal

                                        El patrón de concentraciones aumentadas de Phe con concentraciones reducidas de Tyr que da como resultado una relación fenilalanina / tirosina elevada detecta todas las formas de HPA en los programas nacionales de cribado neonatal (NBS) [38]. Entre los BH4 trastornos, AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD y PCDD clásicamente presentes con HPA. Los resultados detallados de NBS están disponibles de 15 casos AR-GTPCHD, 305 PTPSD, 46 DHPRD y 18 PCDD. Los pacientes con AR-GTPCHD pueden pasar desapercibidos en NBS debido a la ausencia de HPA [19, 39, 40], mientras que los casos publicados en los que no se detectó HPA en NBS en DHPRD, son más probables debido a métodos no confiables (históricos) de detección de Phe ( por ejemplo, Phenistix [41, 42]). En comparación, NBS fue negativo en dos casos de PTPSD. Sin embargo, la reevaluación retrospectiva reveló que lo más probable es que el análisis se realizara mediante el ensayo de inhibición bacteriana semicuantitativa (método de Guthrie), que se sabe que produce resultados falsos negativos [43, 44]. En PCDD, todos los casos notificados se presentaron con HPA. El nivel de HPA en NBS puede variar ampliamente y no es indicativo de un BH específico.4D. PCDD tiende a asociarse con niveles más bajos de Phe. No se ha observado correlación entre el nivel de NBS Phe y el curso subsiguiente de la enfermedad.

                                        Hoy en día, los niveles de Phe y Tyr se miden mediante espectrometría de masas (MS) en tándem. La medición de Phe en una gota de sangre seca (DBS) es un método estable a la temperatura y a la luz, y está disponible en muchos países del mundo.

                                        R # 5 (fuerte): La detección de PKU en recién nacidos debe realizarse en todos los países siguiendo protocolos estandarizados y utilizando técnicas de laboratorio modernas para identificar niveles elevados de Phe. La detección de HPA puede ser la primera pista para AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD o PCDD subyacentes.

                                        R # 6 (fuerte): NBS no es una herramienta de diagnóstico adecuada para AD-GTPCH y SRD.

                                        R # 7 (GPP): Los pacientes diagnosticados con HPA en NBS deben ser derivados a un centro metabólico especializado para una evaluación diagnóstica adicional y el inicio inmediato del tratamiento.

                                        Prueba de diagnóstico clave: fenilalanina en sangre (plasma / suero)

                                        Al igual que en la DBS, el aumento de las concentraciones de Phe en plasma apunta a todas las formas de HPA [38]. Aunque la medición de las concentraciones de Phe en DBS con MS tiene varias ventajas sobre el análisis de plasma (más fácil de obtener y transportar, mínima preparación de la muestra, metabolitos estables en DBS), existe evidencia de que la cuantificación de Phe en plasma es más precisa [45]. Los estudios comparativos de la medición simultánea de la concentración de Phe utilizando un protocolo de cromatografía de intercambio iónico o MS en DBS o en muestras de plasma indicaron que las concentraciones de Phe eran hasta un 26% más bajas si se midieron en DBS [46].

                                        R # 8 (condicional): Cualquier resultado del cribado neonatal de HPA debe confirmarse mediante la cuantificación del nivel de Phe en plasma antes de iniciar el tratamiento.

                                        Prueba de diagnóstico clave: pterinas en DBS y orina

                                        Aparte de BH4Ds, el diagnóstico diferencial de HPA incluye deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH), deficiencia de DNAJC12, ingesta elevada de proteínas naturales, prematuridad y enfermedad hepática. Una opción para investigar más a fondo la causa subyacente de HPA es el análisis de pterinas en DBS o en orina. Con la excepción de AD-GTPCHD y DHPRD, cada BH4D se presenta con un patrón de pterina específico [47] (fig. 2). AR-GTPCHD revela niveles bajos de biopterina y neopterina (en DBS y orina). En PTPSD, la neopterina está muy elevada junto con la biopterina baja (DBS y orina). En la PCDD, la primapterina es alta en orina, mientras que se ha informado que la biopterina es baja a normal y la neopterina normal a alta. La primapterina no está elevada en ningún otro BH4D y no se puede detectar de forma fiable en DBS. En DHPRD, no se ha documentado un patrón consistente de niveles de biopterina y / o neopterina DBS u orina: la mayoría de los pacientes mostraron neopterina normal con biopterina baja a normal, aunque algunos tenían neopterina normal a elevada con biopterina alta. En algunos pacientes se observaron niveles elevados de biopterina y neopterina.

                                        Diagrama de flujo de diagnóstico para el diagnóstico diferencial de BH4Ds con y sin HPA. 1 Considere el análisis genético de HPA según la disponibilidad y los recursos financieros. El panel de genes debe incluir el QDPR, GCH1, PTS PCBD1, SPR genes así como DNAJC12. Para GCH1, considere MLPA si la secuenciación de Sanger es negativa. 2 El análisis en orina es más sensible que en DBS y los patrones patológicos sugestivos de PCDD y SRD solo pueden detectarse en orina pero no en DBS. 3 La medición de primapterina en orina solo está elevada en PCDD. 4 Los aminoácidos en el LCR no son necesarios para el diagnóstico de BH4Ds. 5 El análisis del LCR siempre debe incluir mediciones estándar (recuento celular, proteínas, glucosa y lactato). 6 Recomendación contra las mediciones de HVA, 5-HIAA, 5-MTHF y pterinas en LCR en el caso de PCDD. (*) Un ensayo de diagnóstico de L-Dopa debe limitarse a niños con síntomas que sugieran distonía sensible a la dopa oa situaciones en las que no se dispone de herramientas de diagnóstico bioquímico y genético. Si el ensayo de diagnóstico de L-Dopa es positivo pero los resultados de las pruebas bioquímicas y / o genéticas moleculares del LCR no son compatibles con AD-GTPCHD o SRD, se deben considerar otras etiologías para la distonía sensible a la dopa (por ejemplo, parkinsonismo juvenil (gen PARK2)). (**) Se puede considerar si está disponible. Consulte el texto para obtener información más detallada. Abreviaturas: 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético 5-MTHF, 5-metiltetrahidrofolato AA: aminoácidos AD− / AR- GTPCHD: deficiencia de guanosina trifosfato ciclohidrolasa I BH4, tetrahidrobiopterina Bio: biopterina LCR: líquido cefalorraquídeo DBS: gota de sangre seca DHPR: q-dihidropteridina reductasa DHPRD, deficiencia de dihidropteridina reductasa HVA, ácido homovanílico MRI, resonancia magnética N: normal NBS: cribado neonatal Neo: neopterina NR: no informado HAP: fenilalanina hidroxilasa Phe: fenilalanina PKU: fenilcetonuria Prim: primapterina PTPSD, deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa SRD: deficiencia de sepiapterina reductasa Tyr: tirosina u: orina (+) = efecto positivo (-) = efecto nulo o nulo

                                        En la AD-GTPCHD, se han informado valores de biopterina y neopterina en la orina de bajos a normales [48]. No hay datos sobre DBS. La sepiapterina suele estar elevada en la SRD, pero sólo puede detectarse en la orina mediante un ensayo adicional [49]. La biopterina y la neopterina suelen ser normales en la estimulación cerebral profunda y la orina en este trastorno.

                                        En comparación con el análisis de DBS, la medición de pterinas en orina es más sensible debido a sus concentraciones más altas en orina. Por otro lado, el método DBS proporciona una manipulación sencilla de las muestras y unos costes de transporte reducidos [50]. Cabe señalar que las pterinas en la orina son más susceptibles a la degradación por la luz y las altas temperaturas que en la DBS. La recolección y manipulación de orina y DBS deben realizarse siguiendo estrictamente los procedimientos estandarizados para garantizar la precisión de los resultados. Ambos análisis están disponibles en laboratorios especializados, principalmente en países del primer mundo.

                                        R # 9 (fuerte): Fuerte recomendación para el análisis de pterinas en orina o DBS en pacientes con HPA en NBS. El análisis de pterina no puede descartar la DHPRD (consulte a continuación las mediciones de la actividad enzimática).

                                        Tenga en cuenta que el análisis en orina es más sensible que en DBS y que los patrones patológicos que sugieren PCDD y SRD solo pueden detectarse en la orina. En caso de sospecha clínica, la sepiapterina en orina debe solicitarse por separado.

                                        Nota: Dependiendo de la disponibilidad y los recursos financieros, se puede considerar un estudio genético primario de HPA (ver más abajo).

                                        R # 10 (condicional / investigación): Se puede considerar el análisis de pterinas en orina en pacientes con sospecha clínica de AD-GTPCH, donde no se dispone de estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) o pruebas genéticas moleculares.

                                        Prueba de diagnóstico clave: actividad de la enzima DHPR

                                        La DHPRD sólo puede detectarse de forma fiable mediante la determinación de la actividad de DHPR en DBS [51]. En la literatura, los resultados de la actividad de la enzima DHPR en DBS se informaron en 31 casos con AR-GTPCHD, en 1 caso con AD-GTPCHD, 176 casos con PTPSD, 151 casos con DHPRD y 6 casos con PCDD. El análisis dio como resultado una actividad de DHPR reducida solo en DHPRD mientras que era normal en el otro BH4Ds.

                                        Aunque las conclusiones extraídas de los informes de casos y las series de casos pequeñas en sí tienen bajos niveles de evidencia, los hallazgos fueron muy consistentes en el DHPRD. De los 151 pacientes informados, 150 tenían una actividad de DHPR reducida o incluso ausente en DBS en todos los laboratorios. En un paciente, se documentó la actividad DHPR normal. Sin embargo, los autores en ese caso consideran que los problemas técnicos eran muy probables e informaron que los padres no dieron su consentimiento para que se repitiera el análisis [52].

                                        La medición de la actividad de DHPR en DBS es un método sensible a la luz y la temperatura. Está disponible en laboratorios especializados, principalmente en países del primer mundo.

                                        R # 11 (fuerte): Fuerte recomendación para el análisis de la actividad de la enzima DHPR en DBS en pacientes con HPA en NBS y / o en caso de sospecha clínica de trastornos de BH4 deficiencia.

                                        Prueba diagnóstica clave: punción lumbar (HVA, 5-HIAA, neopterina, biopterina y sepiapterina y 5-MTHF en LCR)

                                        Secundario a la escasez del cofactor esencial BH4 y la función consecutivamente deteriorada de las hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y ácido homovanílico (HVA) en el LCR son típicamente significativamente bajos en el BH4Ds, además de PCDD [17]. En particular, se han documentado niveles normales de HVA y 5-HIAA en casos publicados de AD-GTPCHD (HVA normal en el 27% (5 de 18 pacientes) y 5-HIAA normal en el 45% (9 de 20 pacientes) y en aproximadamente 37 –41% de los casos de PTPSD [25, 53,54,55], probablemente representando un fenotipo más leve. En DHPRD, se notificaron niveles normales de HVA en 9/130 pacientes, mientras que se encontraron niveles normales de 5-HIAA en 2 pacientes [24, 56,57,58]. Todos los pacientes con SRD tenían niveles bajos de HVA y 5-HIAA. Sin embargo, se informó que algunos pacientes tenían niveles inicialmente normales de HVA en LCR y 5-HIAA asociados con un fenotipo leve, antes de evolucionar a un estado más grave. fenotipo asociado con niveles bajos de HVA en LCR y 5-HIAA.

                                        Evaluación adicional de neopterina, biopterina total o BH en LCR4y dihidrobiopterina (BH2) permite diferenciar bioquímicamente entre los diferentes BH4Ds determinando el nivel relevante del bloqueo metabólico en BH4 biosíntesis o regeneración. Tanto la neopterina como la biopterina son bajas en AR-GTPCHD y en la mayoría de los casos de AD-GTPCHD, pero en este último parece ser más frecuente una disminución aislada de neopterina [59, 60]. La neopterina alta con biopterina baja apunta a PTPSD. Dependiendo del método analítico, biopterina total elevada o BH elevada2 apunta a DHPRD o SRD. La sepiapterina está muy elevada en SRD y es normal en todos los demás BH4Ds. Las pterinas en el LCR son normales en la PCDD.

                                        El 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) es uno de los folatos naturales que contiene una unidad de metilo de carbono unida al átomo de nitrógeno N5 [61]. La unidad de metilo en 5-MTHF es esencial para varios procesos en el SNC, incluida la metilación de homocisteína a metionina y la formación de S-adenosil-metionina (SAM). Este último es necesario para más de 100 reacciones de metilación en las células, incluida la metilación de ADN, ARN, neurotransmisores, lípidos, hormonas y metabolitos de fármacos [61]. Debido a la estrecha interacción entre el metabolismo de la pterina y el folato, puede ocurrir una disminución de 5-MTHF en el LCR en BH4Ds. Por la presente, específicamente, la enzima DHPR soporta la dihidrofolato reductasa (DHFR) para mantener el folato en su forma activa “tetrahidro”, en la que es capaz de servir como precursor de la sustancia universal donadora de metilo SAM [62].

                                        Se informaron mediciones de 5-MTHF en LCR en 15 casos con AR-GTPCH, 83 casos con PTPSD, 63 casos con DHPRD y 3 casos con SRD. No hubo informes disponibles para AD-GTPCH y PCDD. En DHPRD, se notificaron niveles bajos de 5-MTHF [63] mientras que los pacientes con AR-GTPCH y PTPSD tienen niveles de normales a bajos. 5-MTHF en SRD fue normal. Además, la suplementación con dosis altas de L-Dopa / carbidopa puede reducir los niveles de 5-MTHF en el LCR [64].

                                        El análisis de los metabolitos de la dopamina y la serotonina, las pterinas y el 5-MTHF se realiza en un número limitado de laboratorios especializados. Una lista en línea de los laboratorios afiliados a iNTD está disponible en el sitio web www.intd-online.org. La recogida y el análisis de los metabolitos del LCR requiere el uso de protocolos y tiempos estrictos para evitar errores analíticos [65]. Dado que se pueden encontrar resultados normales de parámetros individuales, los análisis de LCR siempre deben consistir en una combinación de monoaminas (idealmente incluyendo 3O-metildopa (3-OMD), l-3,4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa), 5-hidroxitriptófano (5-HTP)), pterinas y 5-MTHF para garantizar la correcta interpretación de los resultados mediante el reconocimiento de patrones. Se debe documentar la medicación de los pacientes en el momento de la toma de muestras de LCR.

                                        R # 12 (fuerte): El análisis de LCR de HVA, 5-HIAA, pterinas y 5-MTHF es un método de diagnóstico confiable para diferenciar entre BH4Ds. Las mediciones específicas en el LCR deben incluir los metabolitos centrales HVA, 5-HIAA, pterinas y 5-MTHF. Las pterinas se pueden utilizar para diferenciar entre diferentes BH4Ds.

                                        R # 13 (fuerte): Recomendación contra la medición de HVA, 5-HIAA, 5-MTHF y pterinas en LCR para PCDD.

                                        R # 14 (GPP): Las mediciones del LCR siempre deben incluir mediciones estándar (recuento celular, proteína, glucosa, lactato) considerando un posible diagnóstico diferencial, p. Ej. infección o inflamación de diferente origen [65]. La recolección y manipulación de LCR debe realizarse siguiendo estrictamente los procedimientos estandarizados para garantizar la interpretación correcta de los resultados.

                                        Prueba de diagnóstico clave: pruebas genéticas

                                        Para todas las enzimas involucradas en la biosíntesis o regeneración de BH4, se han informado variantes genéticas en muchos pacientes (consulte https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Por lo tanto, la detección de mutaciones es el método preferido para la confirmación del diagnóstico o en caso de perfiles de metabolitos no concluyentes. Todo BH4Los Ds son trastornos autosómicos recesivos además de AD-GTPCHD donde mutaciones heterocigotas en el GCH1 El gen causa distonía sensible a la dopa de inicio en la infancia con fluctuación diurna [66]. En GCH1, sequence alterations have been found by Sanger sequencing in only 50 to 60% of clinically typical AD-GTPCHD cases [67]. Since deletions can occur in GCH1, the detection requires special methods such as quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR) or multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA) [35].

                                        Recently, biallelic mutations in the DNAJC12 gene, coding for a heat shock co-chaperone of the HSP40 family, have been identified in individuals with mild HPA and a broad spectrum of clinical symptoms including dystonia, speech delay, axial and limb hypertonia, parkinsonism and psychiatric features [12]. Treatment with sapropterin dihydrochloride and/or neurotransmitter precursors L-Dopa/decarboxylase (DC) inhibitor and 5-HTP had beneficial effects and resulted in the prevention of neurodevelopmental delay in individuals treated before the onset of symptoms [11, 12]. Exclusion of DNAJC12 gene variants has therefore been suggested to be mandatory in all patients with HPA where pterins, DHPR activity and PAH gene analysis are normal [11].

                                        DNA (from peripheral blood cells, tissues, cultured cells or dried blood spots) is the preferred sample.

                                        The increasingly broad availability of multi-gene panel testing or next-generation sequencing (NGS) provides a time- and cost-effective approach that will assist clinicians to identify the correct diagnosis in patients with absent biomarkers or atypical clinical features. The identification of disease-causing mutations facilitates accurate prenatal diagnosis, determination of the carrier status of family members, and genetic counselling [68, 69].

                                        R#15 (strong): Biochemical diagnosis of BH4Ds should be confirmed by molecular genetic analysis.

                                        R#16 (conditional): Depending on the availability and the time to result, multi-gene panel testing or next-generation sequencing can be the first step to further differentiate the underlying pathophysiology in patients with HPA or to confirm BH4Ds in patients with a suspicious clinical presentation. The gene panel should include the QDPR, GCH1, PTS PCBD1, SPR, PAH y DNAJC1 genes. If results of genetic testing are unremarkable, consider other known neurotransmitter disorders (e.g. tyrosine hydroxylase deficiency, aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency), especially in the case of non-HPA.

                                        Concluding statements regarding key diagnostic tests

                                        R#17 (strong): There are 5 core diagnostic keys for identifying BH4D (see Fig. 2 Diagnostic flowchart):

                                        Elevated Phe levels in NBS or selective diagnostic work-up in patients with AR-GTPCHD, PTPSD, DHPRD or PCDD.

                                        Abnormal levels of biopterin, neopterin, primapterin and/or sepiapterin in urine and DBS.

                                        In DHPRD: decreased DHPR enzyme activity in DBS.

                                        Low CSF levels of 5-HIAA, HVA in combination with altered levels of CSF pterins and/or high sepiapterin in CSF.

                                        Confirmation of pathogenic variants in the GCH1, PTS, SRP, QDPR y PCBD1 genes.

                                        Other diagnostic tests: blood prolactin

                                        Dopamine acts as an inhibitor of prolactin secretion. Therefore, prolactin in blood can be elevated in dopamine biosynthesis disorders [17]. Elevated prolactin was found in 22 PTPSD [25, 70, 71], and 3 DHPRD cases [72]. Prolactin was found normal in AD-GTPCHD subjects [73]. In SRD, no reports on elevated prolactin levels were available [21, 23, 74]. For AR-GTPCHD and PCDD, no literature evidence was available.

                                        There are further notable reasons for increased prolactin levels in blood such as physiological or pathological endocrine conditions, hypothalamus and pituitary disorders, systemic disorders, infections, drug related changes, and post-ictal status [75, 76].

                                        Measurement of prolactin in blood is an inexpensive laboratory test that is available worldwide.

                                        R#18 (research): Prolactin measurement can be part of the diagnostic work-up for suspected dopamine deficiency, but it has low sensitivity and specificity. Recommendation for further research on prolactin levels at diagnosis and during drug treatment.

                                        Other diagnostic tests: serotonin (whole blood)

                                        Whole blood serotonin was reported to be low in only 5 cases of SRD [21, 77]. In all other BH4Ds, no literature evidence was available. Due to the very limited number of patients, it is not possible to draw conclusions about the diagnostic accuracy of this test.

                                        R#19 (research): The role of serotonin measurement in diagnosis and treatment monitoring should be evaluated in further research.

                                        Other diagnostic tests: BH4 loading test

                                        Determination of BH4-responsiveness in patients with HPA can be done by oral BH4 loading test. The test was initially also used to discriminate between patients with elevated phenylalanine levels due to PAH deficiency and patients with elevated Phe levels due to BH4D [78]. At present, there is no uniform test procedure available and test protocols vary considerably from short duration (8 h) to extended duration (48 to 78 h) with repeated BH4 administration [79, 80]. Comparably, BH4 doses used vary from 2.5 mg to 20 mg/kg BW and higher.

                                        A BH4 loading test was performed in 7 studies with > 15 AR-GTPCHD patients, 33 studies with 443 PTPSD patients, in 22 studies with 161 DHPRD patients, and 7 studies with > 12 PCDD patients. All studies have a low or very low level of evidence according to GRADE. There is no literature evidence available for AD-GTPCH and SRD. Regarding the effect of BH4 on Phe levels, studies are conclusive, documenting a significant decrease in Phe concentration within the first 8–12 h following BH4 load in AR-GTPCHD, PTPSD and PCDD. In contrast, patients with DHPRD show a less prominent Phe reduction during the same time period [3, 81, 82].

                                        Sample collection for the BH4 test is minimally invasive. The test, however, requires blood sampling over 8-12 h and placement of a nasogastric tube for patients who refuse to take BH4 by mouth.

                                        R#20 (Conditional): The oral BH4 loading test can be considered in patients with HPA for the assessment of BH4-responsiveness.

                                        R#21 (GPP): Test procedures for measuring BH4 responsiveness can follow local recommendations for HPA patients. The procedure usually consists of baseline assessment of Phe concentration in blood at times − 24 h, − 12 h, and 0 h (=basal measurement). This is followed by the oral administration of 20 mg/kg BW of sapropterin dihydrochloride once daily, taken with a regular meal on two consecutive days. Phe concentration in DBS should be tested every 8 h for 72 h after exposure.

                                        Other diagnostic tests: Phe loading test

                                        Oral Phe loading has been used additionally for the differential diagnosis of dystonia and BH4Ds [83,84,85]. During the test, hepatic phenylalanine hydroxylase is stressed by an oral Phe intake. In the setting of partial BH4 deficiency, conversion of Phe to Tyr is compromised, resulting in an elevated Phe/Tyr ratio for up to 6 h. In addition, the physiological stimulation of BH4 biosynthesis via GTPCH feedback regulatory protein (GFRP) by Phe is absent, and biopterin concentrations remain low after Phe loading [86].

                                        The available literature on Phe loading tests in patients with BH4Ds is composed of 38 studies with > 31 AR-GTPCHD patients, 13 studies with > 100 AD-GTPCHD patients, one study on one PTPSD patient, 4 studies with 4 DHPRD cases and 4 studies with > 50 SRD patients. While all studies constitute a low or very low level of evidence, the conclusions that can be drawn are consistent: Plasma Phe concentrations are elevated and tyrosine remains unchanged resulting in an increased Phe/Tyr ratio. Further discrimination from heterozygous PKU patients becomes possible by adding the analysis of biopterin in plasma or DBS. The use of specific paediatric cut-off values improves test sensitivity and specificity [86]. However, test results do not correlate with clinical disease severity [87].

                                        Phe loading is a time-consuming procedure and requires blood sampling over 4-8 h. In uncooperative patients, gastric tube placement may be required. The Phe loading test should not be performed concurrently with administration of BH4 [88].

                                        R#22 (Conditional): The oral phenylalanine loading test can be considered when there is clinical suspicion for AR−/AD-GTPCHD and SRD, when first line diagnostic tests (CSF biogenic amines and pterins or genetic studies) are not available.

                                        Other diagnostic tests: L-Dopa loading test

                                        A temporary therapeutic L-Dopa trial has been historically commonly used in children or adults with unexplained early-onset dystonia. However, there is a paucity of knowledge available about the sensitivity and specificity of this method. The present need for this test has in addition been questioned given the increasing availability of advanced biochemical, radiological and molecular genetic investigations [89].

                                        R#23 (GPP): The diagnostic L-Dopa trial should be limited to children with features suggestive of dopa-responsive dystonia such as lower limb dystonia with diurnal variation and absent HPA. Trial outcome should be monitored by careful clinical assessment including thorough (video supported) documentation of motor dysfunction, autonomic dysfunction, and psychiatric symptoms.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (amino acids in CSF)

                                        Only 8 studies with 25 patients (22 cases of AR-GTPCHD, 1 case of DHPRD and 2 cases of SRD) report results of amino acids analysis in CSF. No data is available for AD-GTPCHD, PTPSD, and PCDD. Phenylalanine was normal to high in AR-GTPCHD and high in DHPRD [51]. PCDD and SRD had normal Phe [23, 51, 90, 91].

                                        The measurement of amino acids in CSF is available in many laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#24 (research): Amino acids in CSF are not required for diagnosing BH4Ds. For a better understanding of the pathophysiological role of elevated Phe levels in BH4Ds under treatment, we recommend the measurement of Phe in CSF for future research studies.

                                        Other diagnostic test: lumbar puncture (other metabolites in CSF)

                                        Low nitrite/nitrate levels in CSF were reported in 12 cases of PTPSD, 9 cases of DHPRD, and in 1 case of SRD [92]. Low 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) was found in 5 DHPRD [93, 94] and in 4 SRD [95,96,97] cases. Low concentrations of 3-Methoxytyramine (3-MT), 3,5-Dihydroxyphenylglycine (DHPG), and 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) were observed in 1 DHPRD case [98]. Noradrenaline/epinephrine in CSF was normal in 1 DHPRD [99] and 1 PCDD patient [100]. Dopamine in CSF was reported to be normal in 1 PCDD case. 5-HTP in CSF was low in 2 SRD cases and normal in 1 case, and L-Dopa was normal in 1 SRD case [95, 97]. No reports on these parameters were available for AD-GTPCH and AR-GTPCH deficiency.

                                        All of these analyses are available only in specialized laboratories, mostly located in first world countries.

                                        R#25 (research): Recommendation for research on quantification of CSF biomarkers (including nitrite, nitrate, MHPG, 3-MT, DOPAC) when lumbar puncture is performed for other clinical reasons.

                                        Key diagnostic test: enzyme activity measurements

                                        A strong recommendation for the analysis of DHPR enzyme activity in DBS in patients with HPA in NBS and/or in case of clinical suspicion of disorders of BH4 deficiency has been given above (R#11).

                                        Enzyme activity essays are also available for the other BH4D and their results are described for 26 AR-GTPCHD, 23 AD-GTPCHD, 91 PTPSD, 53 SRD cases as well as 7 cases with PCD deficiency. As material source, skin fibroblasts, blood (erythrocytes, lymphocytes), liver tissue, and cerebral frontal lobe tissue were chosen. In AR-GTPCHD, PTPSD and SRD, the enzyme activities showed diagnostically relevant reduced concentrations [24, 41, 101,102,103,104,105]. The residual enzyme activity does not correlate with the subsequent disease course. A clear description of the methods and source of tissues for cases of PCDD is not available.

                                        R#26 (conditional): Conditional recommendation against enzyme measurement in all other BH4 deficiencies for confirmation of the diagnosis since other less invasive and more sensitive diagnostic options are available.

                                        Diagnosis: brain imaging

                                        Cranial magnetic resonance imaging (cMRI) or computer tomography (cCT) results were reported in more than 100 patients with all variants of BH4Ds apart from PCDD. All patients with AD-GTPCHD showed normal results. The highest rate of abnormal brain imaging results was reported in patients with DHPRD (all 8 cMRI abnormal, 22 out of 24 cCT abnormal). Neuroradiological findings included brain atrophy, basal ganglia calcifications, white matter changes, ventricular dilatation, areas of hypodensity, and global demyelinating signs [3, 94, 106,107,108,109,110,111,112]. In PTPSD, 13/26 cMRI and 3/5 cCT were normal. Documented neuroradiological findings were widespread delayed myelination, periventricular hyperintensities, brain atrophy, and one case of brain calcifications [3, 47, 113,114,115]. Very few brain imaging studies showed abnormal results in SRD (5/47 cMRI) and AR-GTPCHD (1/10 MRI) [21, 116]. For other imaging modalities like dopamine transporter (DAT)-scan, Fluorodeoxyglucose Positron-emission tomography (FDG PET), and F-Dopa PET, published data is scarce.

                                        The overall evaluation of all relevant brain imaging changes did not reveal any specific pattern of cMRI abnormalities for BH4Ds. Therefore, brain imaging is not required for the diagnosis of BH4Ds. However, cMRI is typically performed in the work-up of a patient with movement disorders and/or neurodevelopmental delay in order to exclude other underlying diseases. Furthermore, following standards of good clinical care, neuroimaging is always indicated if there is an unexpected deviation in the clinical course of patient already diagnosed with a BH4D.

                                        R#27 (conditional): Routine imaging of the brain is not required to diagnose BH4Ds.

                                        R#28 (GPP): In the work-up of patients with movement disorders and/or neurodevelopmental delay, or in case of an unexpected deviation of the clinical course in patients with BH4D, cranial MR imaging should be performed.

                                        Diagnosis: prenatal diagnosis

                                        If a confirmed diagnosis exists in an index patient, prenatal testing in following pregnancies is possible. The early diagnosis is decisive for prenatally initiated treatment like L-Dopa supplementation, which has been shown to be beneficial in AR-GTPCHD patients [68]. Furthermore, the parents and physicians can prepare for adequate peri- and postnatal management. The method of choice is mutation analysis in chorionic villus samples or in amniotic fluid cells [117]. Pterin analysis in amniotic fluid are also possible but not available as a routine diagnostic procedure [118].

                                        R#29 (strong): Molecular genetic analysis is the preferred prenatal testing method for all BH4Ds.


                                        Adult iron deficiency and cognitive functioning

                                        A limited number of studies have been conducted to determine if iron deficiency during nondevelopmental periods of life are associated with changes in behavior, cognition and brain function ( 31, 43). Studies in adolescents who were iron deficient, but not anemic, revealed alterations in cognitive functioning that could be attributed to iron depletion but not anemia ( 31). When specific tests of attention are performed, iron-deficient anemic adolescents perform less well than iron-sufficient teens and also respond to iron therapy.

                                        This brief article has highlighted several of the known biologic roles of brain iron on neural metabolism and functioning. Although much of the work has focused on early development as the “critical period”, there is not yet certainty that that period has been exactly defined or limited to infants less than 2 y of age. The more recent evidence with adults with RLS, iron deficiency in renal disease and simple postpartum iron deficiency all suggest that neural functioning and behavioral consequences to brain iron deficits are not limited to infants.

                                        The author is thankful for long and fruitful collaborations with Dr. James Connor, Dr. Byron Jones, members of the Brain and Behavior in Early Iron Deficiency Program Project, the postdoctoral fellows, the graduate students and the undergraduate researchers who have spent many hours in discussions, and work, to help formulate these findings.


                                        Drugs That Influence Neurotransmitters

                                        Perhaps the greatest practical application for the discovery and detailed understanding of how neurotransmitters function has been the development of drugs that impact chemical transmission. These drugs are capable of changing the effects of neurotransmitters, which can alleviate the symptoms of some diseases.

                                        • Agonists vs Antagonists: Some drugs are known as agonists and function by increasing the effects of specific neurotransmitters. Other drugs and referred to as antagonists and act to block the effects of neurotransmission.
                                        • Direct vs Indirect Effects: These neuro-acting drugs can be further broken down based on whether they have a direct or indirect effect. Those that have a direct effect work by mimicking the neurotransmitters because they are very similar in chemical structure. Those that have an indirect impact work by acting on the synaptic receptors.

                                        Drugs that can influence neurotransmission include medications used to treat illness including depression and anxiety, such as SSRIs, tricyclic antidepressants, and benzodiazepines.

                                        Illicit drugs such as heroin, cocaine, and marijuana also have an effect on neurotransmission. Heroin acts as a direct-acting agonist, mimicking the brain's natural opioids enough to stimulate their associated receptors. Cocaine is an example of an indirect-acting drug that influences the transmission of dopamine.


                                        BIOLOGY OF ADDICTION

                                        Alcohol, tobacco, and drug abuse place an enormous burden on the health care system in the United States. Progress in understanding and in treatment of substance-related disorders has been hampered by assumptions and myths concerning addiction. During the last 20 years, however, knowledge of addiction, substance dependence, and substance abuse, and the approaches needed for early identification and acute and long-term treatment have evolved significantly. 1

                                        Substance-related disorders have been present since the beginning of recorded time. Historical evidence suggests that, for thousands of years, people have attempted to find ways to change their normal state of consciousness. Rock carvings in caves dating from the fourth millennium, bc , display workmen making beer from barley. The earliest written records describing how beer is made date back to approximately 1800 bc. 53 In the sixteenth and seventeenth centuries, opium was used for virtually every ailment that European physicians encountered. 39 Individuals and religions of every era have sought to suspend reality and to alter moods by the simplest and quickest way possible.

                                        Although the number of persons experimenting with drugs has decreased in recent years, the number of heavy users (those who use drugs repeatedly, that is, several times a week) has not changed. Emergency room visits associated with substance abuse continue to rise. Taking into consideration both licit and illicit drug abuse, the number of drug abusers (persons in the United States addicted to, or in trouble with, various substance use) is large and the cost to society great. Alcohol, tobacco, and drug abuse impact negatively on families, public safety, the psychological well-being of individuals, and many other aspects of societal function.

                                        The natural history of alcohol and drug use and abuse varies widely with the passage of time and in response to social changes. Different attitudes and feelings governing use of mood-altering chemicals have evolved within specific cultures. 36 Individuals can entirely remove themselves from the risk for an alcohol problem or substance use disorder through abstinence. The extent to which an individual might choose to use substances is largely influenced by social sanctions and socially conveyed beliefs about the risks, benefits, degree of deviance, and morality of using alcohol or drugs, regularly or even experimentally. Important data are presented in a recent study of lifetime and 12-month measures of prevalence of alcohol and drug disorders, the Epidemiology Catchment Area (ECA) study. 49 This landmark prevalence study of psychiatric disorders consists of surveys of probability samples of persons in mental health catchment areas in five US cities—Baltimore, New Haven, St. Louis, Los Angeles, and Durham. 28 At each site, face-to-face interviews were conducted using a diagnostic interview schedule. 16 The ECA studies revealed 6-month and lifetime prevalence rates for disorders of 6.4% and 19.2%, respectively, two-thirds from alcohol and one-third from other drugs.34, 46 These percentages do not include the most frequent substance disorder among Americans, tobacco use, the lifetime prevalence of which is 36%.

                                        Most adults use substances but not pathologically. Although drug abuse frequently is thought to involve a problem with illegal drugs, it is also clearly a problem involving the licit substances of tobacco and alcohol. Use of these substances has a tremendous impact on public health. Approximately 46 million people smoke cigarettes of this number, approximately 24 million are male and 22 million female. 12 A total of 3.1 million of those who smoke are teenagers even though the purchase of cigarettes by adolescents is illegal. 48 Researchers have discovered that the first stages of nicotine addiction are established early in life. Almost 50% of cigarette smokers begin smoking on a regular basis by the age of 18 years. 18 Ninety percent of tobacco smokers are addicted to nicotine before the age of 20 years. 60 The number of premature deaths caused by smoking tobacco, which is initiated by peer pressure and continued primarily because of nicotine dependence, is estimated at 3 million per year worldwide. The morbidity and illness associated with chronic tobacco use are major burdens in the US health care system.

                                        The cost of alcohol abuse in terms of health care and loss of productivity is also staggering. Alcohol abuse is a major contribution to accidents in the home, the workplace, and on highways. More than 26 million Americans experience addiction to alcohol or other drugs in their lifetime. 21 Alcohol addiction affects persons of all ages and all walks of life and places severe burdens on disadvantaged groups and young people. When alcohol use becomes abuse, the suffering, disability, cost, and burden to the individuals affected and to families and society are enormous.

                                        Among the greatest demands on the health care system are those related to chronic illness and problems involving health habits or self-care and lifestyle. The chronic, relapsing disease of substance abuse is a cost to society in many ways. Although totally accurate data are difficult to determine, it has been estimated that alcohol, nicotine, and other drug use accounted for more than 20% of the nation's annual health care costs of $884.2 billion in 1993. 2 The total social cost associated with substance use is estimated to be $166 billion in comparison with $104 billion for cancer. 57

                                        When assessing the total cost of substance abuse, one must include the cost of disease and behavioral disorders that are intimately associated with substance abuse. The sharing of needles among illicit drug abusers is a critical vector in the spread of drug-resistant tuberculosis, AIDS, and hepatitis. The use of drugs and alcohol leads to unsafe sexual practices with the added risk of sexually transmitted disease. Crime, domestic violence, homelessness, and education and welfare problems all are related to the failure to deal adequately with substance abuse and dependence.


                                        What to do With This Information

                                        So that’s how caffeine works on the brain. It can aid learning and brain plasticity, but in the long term it might actually make you sluggish. It can also lead to several ‘peaks and troughs’ and may encourage weight gain – even though it increases your metabolism.

                                        I don’t like it either – I amor coffee and tea. So what’s the answer?

                                        That’s up to you, I’m just providing the information. I can though tell you what I’m going to do which is to a) cut back a little and b) avoid having caffeine in the latter half of the day so that my brain can actually recover properly during the night.

                                        I’m only going that far because I really like caffeine and to be honest, I feel pretty fine as I am. I did try cutting back on caffeine once before, and I might do that experiment again sometime now I’m older and wiser, but I have other things on my mind at the moment.

                                        And if I were to use caffeine strictly as a nootropic, I’d probably go about it by quitting for a bit to get rid of my tolerance, then drinking a large amount solamente when trying to learn new things in order to take advantage of the effects it has on learning, attention and association. If you try that, let me know how it works out for you!

                                        In the interests of full-disclosure, I am literally drinking a massive latte right now…


                                        Ver el vídeo: Dopamin u0026 menschliches Verhalten. Neurotransmitter. Biosynthese. Aminosäuren (Noviembre 2022).