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Vía biológica de la hipótesis de los lípidos

Vía biológica de la hipótesis de los lípidos


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He leído mucho sobre ambos lados del debate de las dietas bajas en carbohidratos frente a las dietas bajas en grasas, tratando de darle algún sentido a lo que se propone. La hipótesis de los lípidos va más o menos en la línea de que tenemos mucha evidencia epidemiológica observacional de que comer una dieta alta en grasas se correlaciona con enfermedad cardíaca / obesidad / enfermedad ingresada de elección.

Una hipótesis alternativa es que las dietas altas en carbohidratos causan estas cosas. Dado que los estudios no se han realizado, no existe la correlación a la que señalar. Esta hipótesis es creíble (para algunas personas) debido a la vía biológica bien entendida: los carbohidratos se convierten en glucosa, que causa una liberación de insulina, y la insulina regula el almacenamiento de grasa, por lo que las dietas altas en carbohidratos conducen a un aumento de peso (consulte un libro de texto de bioquímica para obtener una descripción general). explicación más detallada).

Mi pregunta es: ¿Tiene la hipótesis de los lípidos alguna vía biológica para la cual podría proponerse una relación causal en lugar de una mera correlación? De todos los oradores / escritores sobre este tema, los defensores de la dieta baja en carbohidratos siempre describen claramente la relación causal, mientras que los defensores de las grasas bajas nunca dicen por qué comer grasa debería provocar un aumento de peso.

Nota: no me interesa discutir los méritos de los estudios, sino el mecanismo causal propuesto.


Creo que estás confundiendo dos cosas distintas.

La hipótesis de los lípidos trata sobre la creación de aterosclerosis (solamente aterosclerosis) y se propuso como una explicación de por qué se forman placas de colesterol, ácidos grasos y células somáticas en las arterias. No intenta explicar el comportamiento de los adipocitos, que daría lugar a un aumento de peso.

Para la hipótesis de los lípidos, una vez que se ha eliminado el glicerol de los ácidos grasos, pueden difundirse libremente en la sangre y pueden formar placas.

El aumento / pérdida de peso debido al comportamiento de los adipocitos es significativamente más complicado. Una de las hormonas reguladoras relacionadas con el peso presente en el tejido adiposo es la leptina: http://en.wikipedia.org/wiki/Leptin

Y un artículo más académico de 1995 sobre la leptina:

http://www.nature.com/nature/journal/v395/n6704/abs/395763a0.html

La leptina ayuda a inhibir el apetito, junto con la grelina y una serie de otras moléculas que controlan el hambre y realizan un seguimiento de los niveles de nutrientes. Sin embargo, como dice el artículo de la wiki, las actividades basadas en la leptina y la insulina son las funciones principales de los adipocitos, por lo que una dieta alta en grasas posiblemente se ocuparía de una o ambas moléculas.

Una de las peculiaridades de la leptina es que las dietas de moda o las técnicas de inanición tienen un efecto muy indeseable en los niveles de leptina (por ejemplo, años después de una dieta de hambre, a veces) que hacen que los adipocitos acumulen lípidos que normalmente no tendrían.

La obesidad también puede causar resistencia a la leptina (que podría agravarse por la ingesta de fructosa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11723062), de la misma manera que una dieta rica en azúcares simples puede causar diabetes tipo II: http: //www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8532024 Los niveles de leptina se encuentran en las concentraciones esperadas en individuos obesos, pero no se está produciendo la actividad neurorreceptora adecuada.

Ahora que lo pienso, esto puede ser lo que buscas. Las dietas ricas en grasas darán como resultado más leptina y, por lo tanto, una resistencia más rápida / mayor a la leptina. Una vez que ocurre la resistencia a la leptina, los mecanismos para controlar el hambre ya no son tan efectivos como antes, lo que resulta en una mayor ingesta de alimentos y más aumento de peso.

Sin embargo, la señal de saciedad real de la leptina todavía se debate. Algunos investigadores han propuesto que es más una señal de "hambre" que una señal de "saciedad" y, por lo tanto, la resistencia a la leptina podría ser una condición normal cuando los alimentos densos en energía están ampliamente disponibles: http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / pubmed / 19644451


Se equivoca al decir que la "hipótesis de los lípidos" no tiene una base fisiológica como las vías biológicas de los carbohidratos. Los lípidos y los carbohidratos se producen y catabolizan mutuamente en el cuerpo. Son todas las calorías las que importan (bueno, las proteínas también tienen algunas). Una vez que la grasa está en el cuerpo, se convierte en una fuente de energía, pero parece que estás más interesado en lo que viene antes. Citaré de Wikipedia:

La digestión de algunas grasas puede comenzar en la boca, donde la lipasa lingual descompone algunos lípidos de cadena corta en diglicéridos. La presencia de grasa en el intestino delgado produce hormonas que estimulan la liberación de lipasa pancreática del páncreas y la bilis del hígado para descomponer las grasas en ácidos grasos. La digestión completa de una molécula de grasa (un triglicérido) da como resultado 3 moléculas de ácidos grasos y una molécula de glicerol.

Después de eso, los ácidos grasos se empaquetan en quilomicrones y se transportan a través de la sangre hasta donde se catabolizan.

Este proceso, sin embargo, depende en gran medida de la mezcla correcta de ácidos biliares y enzimas del páncreas. Cualquier desviación del ideal conduce a grasa no digerida en el intestino, que generalmente luego es parcialmente digerida por bacterias (vientos como subproducto) o simplemente excretada como heces grasas.

http://en.wikipedia.org/wiki/Digestion#Fat_digestion

http://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_acid_metabolism


En primer lugar, la grasa de la dieta se acumula sin grandes modificaciones bioquímicas: de hecho, los triglicéridos de la dieta se absorben preferentemente en el tejido adiposo blanco según Bickerton et al. Diabetes 2007 56 (1): 168-76. Así que no hay un camino complicado: comes grasa, almacenas grasa. Si come más grasa de la que elimina, acumula grasa y se vuelve obeso.

En segundo lugar, la ingestión continua de grasas dietéticas, y en particular de grasas saturadas, facilita la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la insulina es menos eficaz para impulsar la entrada de glucosa en las células. A veces, es posible que también desee comer algo dulce, pero debido a que la insulina es menos efectiva, queda más glucosa en la sangre, lo que provoca las complicaciones típicas del síndrome metabólico.

En este punto, el aumento de la glucemia provoca las mismas interferencias descritas en la hipótesis de los carbohidratos.


Balsa de lípidos

Las membranas plasmáticas de las células contienen combinaciones de glucoesfingolípidos, colesterol y receptores de proteínas organizados en microdominios lipídicos de glucolipoproteína denominados balsas de lípidos. [1] [2] [3] Su existencia en las membranas celulares sigue siendo un tanto controvertida. Se ha propuesto que son microdominios de membrana especializados que compartimentan procesos celulares al servir como centros organizadores para el ensamblaje de moléculas de señalización, lo que permite una interacción más cercana de los receptores de proteínas y sus efectores para promover interacciones cinéticamente favorables necesarias para la transducción de señales. [4] Las balsas de lípidos influyen en la fluidez de la membrana y el tráfico de proteínas de la membrana, regulando así la neurotransmisión y el tráfico de receptores. [3] [5] Las balsas lipídicas están más ordenadas y compactas que la bicapa circundante, pero flotan libremente dentro de la bicapa de la membrana. [6] Aunque es más común en la membrana celular, también se han reportado balsas de lípidos en otras partes de la célula, como el aparato de Golgi y los lisosomas.


Abstracto

Fondo

Las hormonas sexuales endógenas son importantes para la salud metabólica en hombres y mujeres. Antes de la menopausia, las mujeres están protegidas de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) en comparación con los hombres. Las mujeres tienen menos complicaciones cardiovasculares de la obesidad en comparación con los hombres con obesidad. Los estrógenos endógenos se han propuesto como un mecanismo que disminuye el riesgo de ASCVD, ya que el riesgo de anomalías en la glucosa y los lípidos aumenta cuando los estrógenos endógenos disminuyen con la menopausia. Si bien el riesgo inicial es mayor en los hombres que en las mujeres, los andrógenos producidos de forma endógena también protegen contra el hígado graso, la diabetes y la ASCVD, ya que el riesgo aumenta con la privación de andrógenos y con la disminución de los andrógenos con la edad.

Alcance de la revisión

En esta revisión, discutimos la evidencia de cómo las hormonas sexuales endógenas y los enfoques de tratamiento hormonal impactan el metabolismo de los ácidos grasos, los triglicéridos y el colesterol para influir en el riesgo metabólico y cardiovascular. También discutimos las posibles razones por las que las estrategias de tratamiento con estrógenos y andrógenos en personas mayores no logran recapitular completamente los efectos de las hormonas sexuales endógenas.

Conclusiones principales

Las vías que confieren protección a las ASCVD para las mujeres tienen una potencial relevancia terapéutica. A pesar de la protección relativa a los hombres, la ASCVD sigue siendo la principal causa de mortalidad en las mujeres. Además, las mujeres diabéticas tienen un riesgo de ASCVD similar al de los hombres diabéticos, lo que sugiere que la presencia de diabetes puede contrarrestar los efectos cardiovasculares protectores de ser mujer a través de mecanismos desconocidos.


La búsqueda de medicamentos para reducir el colesterol

Daniel Steinberg M.D., Ph.D. , en The Cholesterol Wars, 2007

OTRO GOLPE: EL PROYECTO DE MEDICAMENTOS CORONARIOS ALGO DESCUENTO

A principios de la década de 1960, la hipótesis de los lípidos fue aceptada por muchos especialistas en la comunidad de investigación de la aterosclerosis, pero no por todos. Ciertamente no fue aceptado por el practicante promedio. Los estudios de intervención dietética fueron muy sugerentes pero no totalmente convincentes. Se necesitaba un "factor decisivo": un estudio que redujera los niveles de colesterol de manera más eficaz e incluyera suficientes sujetos para dar un resultado inequívoco. El Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones decidió en 1960 hacer todo lo posible y el Proyecto de Fármacos Coronarios se puso en marcha en 1965. Financiaría un estudio utilizando los mejores fármacos disponibles para reducir el colesterol, aunque su eficacia era limitada, y funcionaría para un estudio verdaderamente a gran escala con la participación de muchos centros médicos. Un total de 8.341 sujetos fueron asignados al azar en 53 centros. El estudio se realizaría en hombres de 30 a 64 años que ya habían tenido un primer infarto de miocardio. Desafortunadamente, el proyecto se lanzó con bastante prisa, y solo después de que ya estaba en marcha comenzaron a surgir algunos problemas bastante serios (16 62).

Se seleccionaron cuatro agentes reductores del colesterol diferentes para el estudio: dextrotiroxina, hormona estrogénica, clofibrato y ácido nicotínico. Los estudios preliminares con D-tiroxina habían demostrado que, a diferencia de la hormona natural activa, no tenía efectos aparentes sobre el metabolismo, la presión arterial y la frecuencia cardíaca y, sin embargo, conservaba el efecto reductor del colesterol. La palabra clave aquí fue, desafortunadamente, aparente. En los 18 meses posteriores al inicio del estudio planificado de 5 años, se observó un exceso de mortalidad en pacientes que habían tenido arritmias preexistentes. Durante los siguientes 2 años, la tasa de mortalidad en el grupo tratado con D-tiroxina en su conjunto siguió aumentando, llegando a ser casi estadísticamente significativa, y esta rama del estudio se interrumpió. Lo que no se había apreciado era que incluso un nivel mínimo de aumento de la actividad de la hormona tiroidea es suficiente para provocar arritmias y tener efectos nocivos sobre el sistema cardiovascular en general. La D-tiroxina tiene muy poco actividad hormonal - pero no ninguno.

El segundo fármaco elegido fue la hormona estrogénica, aunque el plan era estudiar solo a hombres. El razonamiento aquí fue que las mujeres antes de la menopausia tienen un riesgo de enfermedad coronaria mucho menor que los hombres de la misma edad y era la sabiduría convencional que era el patrón hormonal en las mujeres premenopáusicas lo que las protegía. ¿Valdría la pena un menor riesgo de un segundo infarto por los inevitables efectos feminizantes? Así les pareció a suficientes hombres para formar el quórum de estudio. Es triste decirlo, dentro de un año y medio la tasa de ataques cardíacos no fatales en los hombres con la dosis alta de estrógeno (5.0 mg de estrógeno equino conjugado) fue significativamente mayor que que en los controles (62) y se suspendió. Unos años más tarde, el régimen de dosis baja (2,5 mg) también se suspendió debido a un aumento pequeño pero estadísticamente significativo en la mortalidad por todas las causas. También hubo un aumento sugestivo de trombosis venosa profunda y cáncer. No hace falta decir que estos efectos de los estrógenos en los hombres fueron completamente inesperados en ese momento. Los otros dos brazos del estudio continuaron durante el seguimiento completo de 5 años (4). Las tasas de muerte coronaria con clofibrato fueron ligeramente menores que en los controles, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. No hubo diferencia en la mortalidad total. Lo peor de todo es que en el grupo de clofibrato hubo una incidencia significativamente mayor de efectos secundarios graves, como angina de pecho, enfermedad vascular periférica, arritmias y trombosis venosa. También se duplicó la incidencia de cálculos biliares con clofibrato.

¡Por fin, las buenas noticias! Los hombres que tomaron ácido nicotínico mostraron una disminución estadísticamente significativa en los ataques cardíacos no fatales. Si bien no hubo una disminución en la mortalidad general durante el período de 5 años del estudio en sí, cuando los hombres fueron evaluados aproximadamente 9 años después, el grupo tratado con ácido nicotínico mostró una mortalidad general 11 por ciento más baja que los controles y esto fue estadísticamente muy significativo. (pag & lt 0,0004). Cabe señalar que entre los tratamientos farmacológicos probados, el ácido nicotínico produjo la mayor caída en el colesterol sérico, pero aún así fue solo alrededor del 10 por ciento (17).

Esta es una ilustración instructiva de la arbitrariedad de nuestras definiciones de "significativo". Durante el seguimiento inicial hubo, en el mejor de los casos, una tendencia hacia la disminución de la mortalidad general, y la conclusión a la que se llegó fue que el tratamiento con ácido nicotínico no disminuye la mortalidad por todas las causas. Una vez finalizado el ensayo, los hombres acudieron a sus médicos privados para su tratamiento, por lo que no hubo diferencias sistemáticas entre ellos con respecto al tratamiento. ¿Qué fue diferente? Primero, 11 años después, el número absoluto de muertes totales fue mayor y, segundo, bien puede haber habido un beneficio persistente después de la interrupción de la terapia que hizo que los eventos fatales fueran menos probables. En particular, este fue el primer ensayo en el que la mortalidad total y la mortalidad coronaria se vieron afectadas significativamente. El hallazgo animó a los "convencidos", pero hizo poco para conmover a los "no convencidos".


Contenido

La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su alumno Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller. En enero de 1962, informaron de un mayor número de lisosomas en las células del hígado de rata después de la adición de glucagón, y que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares como las mitocondrias. Llamaron a esta autólisis en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff. Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no podían ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma, como las mitocondrias, y las enzimas hidrolíticas eran producidas por microcuerpos. [18] En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplasmática focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado a lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban en condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación. . [19] Inspirado por este descubrimiento, de Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal mientras describía el papel del glucagón como un inductor importante de la degradación celular en el hígado. Con su alumno Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por glucagón. [20] [21] Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de autofagia intracelular. [3] [22] [23]

En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes. En particular, Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por inanición [13] [14] [15] mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de focalización de citoplasma a vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. [12] [16] Pronto descubrieron que, de hecho, estaban mirando esencialmente el mismo camino, solo que desde diferentes ángulos. [24] [25] Inicialmente, los genes descubiertos por estos y otros grupos de levaduras recibieron nombres diferentes (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). En 2003, los investigadores de la levadura recomendaron una nomenclatura unificada para usar ATG para denotar genes de autofagia. [26] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi, [17] aunque algunos han señalado que el premio podría haber sido más inclusivo. [27]

El campo de la investigación en autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para analizar las funciones de la autofagia en la salud y la enfermedad humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento histórico que conecta la autofagia con el cáncer. [28] Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación de la autofagia. Las funciones de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunológica también recibieron una atención considerable. En 2003, la primera Conferencia de investigación Gordon sobre autofagia se celebró en Waterville. [29] En 2005, Daniel J Klionsky lanzó Autofagia, revista científica dedicada a este campo. La primera Conferencia de Simposios Keystone sobre autofagia se celebró en 2007 en Monterey. [30] En 2008, Carol A Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró fragmentación específica de sitio inducida por inanición en líneas celulares. La degradación de la betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría usarse para evaluar el flujo de autofagia en células de mamíferos.

En la literatura contemporánea, el escritor brasileño Leonid R. Bózio expresa la autofagia como una cuestión existencial. El drama psicológico del libro. Tempos Sombrios [31] relata personajes que consumen sus propias vidas en una existencia inauténtica.

La autofagia mediada por macro, micro y chaperona está mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. [9] [10] [32] [33] [34] Luego, la macroautofagia se divide en autofagia masiva y selectiva. En la autofagia selectiva se encuentra la autofagia de orgánulos, mitofagia, [35] lipofagia, [36] pexofagia, [37] clorofagia, [38] ribofagia [39] y otras.

Macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar los orgánulos celulares dañados o las proteínas no utilizadas. [40] Primero, el fagóforo envuelve el material que necesita ser degradado, que forma una doble membrana conocida como autofagosoma, alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. [33] [41] El autofagosoma luego viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en mamíferos, o vacuolas en levaduras y plantas, [42] y los dos orgánulos se fusionan. [33] Dentro del lisosoma / vacuola, el contenido del autofagosoma se degrada mediante hidrolasa lisosomal ácida. [43]

Microautofagia, por otro lado, implica la absorción directa de material citoplásmico en el lisosoma. [44] Esto ocurre por invaginación, es decir, el pliegue hacia adentro de la membrana lisosomal o protuberancia celular. [41]

Autofagia mediada por acompañantes, o CMA, es una vía muy compleja y específica, que implica el reconocimiento por el complejo que contiene hsc70. [41] [45] Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para este complejo hsc70 que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo CMA-sustrato / chaperona. [43] Este complejo luego se traslada a la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá al receptor CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se despliega y se transloca a través de la membrana del lisosoma con la ayuda de la chaperona lisosomal hsc70. [32] [33] La CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico de una en una y es extremadamente selectiva sobre qué material atraviesa la barrera lisosomal. [40]

Mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias por autofagia. A menudo ocurre en mitocondrias defectuosas después de un daño o estrés. La mitofagia promueve la renovación de las mitocondrias y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales que pueden conducir a la degeneración celular. Está mediado por Atg32 (en levadura) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por las proteínas PINK1 y parkina. La aparición de mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las que no están dañadas. [34]

Lipofagia es la degradación de lípidos por autofagia, [36] una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. [46] Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo difícil de alcanzar. [47] En la lipofagia, el objetivo son las estructuras lipídicas llamadas gotitas lipídicas (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo de principalmente triacilgliceroles (TAG) y una unicapa de fosfolípidos y proteínas de membrana. En las células animales, la principal vía lipofágica es a través de la absorción de las LD por el fagoforo, la macroautofagia. En las células fúngicas, por otro lado, la microplipofagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura en ciernes. Saccharomyces cerevisiae [48] . La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009. [49]

La autofagia se dirige a proteínas específicas de género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia entre sí son reconocidas como sustratos por una proteína específica que se dirige a la autofagia. Existe una complementariedad de proteínas dirigidas a la autofagia que potencialmente aumentan el riesgo de infección tras la mutación. La falta de superposición entre los objetivos de las 3 proteínas de autofagia y la gran superposición en términos de géneros muestran que la autofagia podría apuntar a diferentes conjuntos de proteínas bacterianas de un mismo patógeno. Por un lado, la redundancia en la selección de un mismo género es beneficiosa para el reconocimiento robusto de patógenos. Pero, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría hacer que el huésped sea más susceptible a trastornos e infecciones crónicos si el gen que codifica una de las proteínas que se dirigen a la autofagia se muta y el sistema de autofagia se sobrecarga o sufre otras disfunciones. Además, la autofagia se dirige a los factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, son potencialmente reconocidos de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2 / NDP52 y MAP1LC3 / LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1 / p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionadas con la virulencia. [50]

Por otro lado, las proteínas bacterianas de varios géneros patógenos también pueden modular la autofagia. Hay patrones específicos de género en las fases de la autofagia que están potencialmente regulados por un grupo de patógenos determinado. Algunas fases de autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos particulares, mientras que algunas fases están moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de autofagia. [50]

La autofagia es ejecutada por genes relacionados con la autofagia (Atg). Antes de 2003, se usaban diez o más nombres, pero después de este punto, los investigadores de la autofagia fúngica idearon una nomenclatura unificada. [51] Atg o ATG significa autofagia relacionada. No especifica un gen ni una proteína. [51]

Los primeros genes de autofagia se identificaron mediante cribados genéticos realizados en Saccharomyces cerevisiae. [12] [13] [14] [15] [16] Después de su identificación, esos genes se caracterizaron funcionalmente y se identificaron y estudiaron sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes. [9] [52] En la actualidad, treinta y seis proteínas Atg se han clasificado como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central [53]

En los mamíferos, la detección de aminoácidos y las señales adicionales, como los factores de crecimiento y las especies reactivas de oxígeno, regulan la actividad de las proteína quinasas mTOR y AMPK. [52] [54] Estas dos quinasas regulan la autofagia a través de la fosforilación inhibidora de las quinasas similares a Unc-51 ULK1 y ULK2 (homólogos de Atg1 en mamíferos). [55] La inducción de la autofagia da como resultado la desfosforilación y activación de las cinasas ULK. ULK es parte de un complejo de proteínas que contiene Atg13, Atg101 y FIP200. ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo mamífero de Atg6), [56] que también es parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia [57] contiene las proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa de clase III (PI (3) K) Vps34. [58] Los complejos activos ULK y Beclin-1 se re-localizan en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagoforo, donde ambos contribuyen a la activación de componentes autofagia aguas abajo. [59] [60]

Una vez activo, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns (3) P) en la superficie del fagophore. El PtdIns (3) P generado se utiliza como punto de acoplamiento para proteínas que albergan un motivo de unión a PtdIns (3) P. Se demostró recientemente que WIPI2, una proteína de unión a PtdIns (3) P de la familia de proteínas WIPI (proteína de repetición WD que interactúa con fosfoinosítidos), se une físicamente a Atg16L1. [61] Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico similar al E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina esenciales para la formación de autofagosomas. Su unión por WIPI2 lo recluta al fagóforo y media su actividad. [62]

El primero de los dos sistemas de conjugación de tipo ubiquitina implicados en la autofagia une covalentemente la proteína de tipo ubiquitina Atg12 a Atg5. La proteína conjugada resultante luego se une a Atg16L1 para formar un complejo similar a E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación similar a ubiquitina. [63] Este complejo se une y activa Atg3, que une covalentemente homólogos de mamíferos de la proteína de levadura similar a la ubiquitina ATG8 (LC3A-C, GATE16 y GABARAPL1-3), las proteínas LC3 más estudiadas, al lípido fosfatidiletanolamina (PE). en la superficie de los autofagosomas. [64] La LC3 lipidada contribuye al cierre de los autofagosomas, [65] y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como el Sequestosome-1 / p62. [66] El autofagosoma completo luego se fusiona con un lisosoma a través de las acciones de múltiples proteínas, incluidas SNARE [67] [68] y UVRAG. [69] [70] Después de la fusión, la LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 unidas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. [71] El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes básicos se liberan de la vesícula a través de la acción de las permeasas. [72]

La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (vía desacetilación) necesarias para la autofagia, como se demuestra en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. [73] Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de la sirtuina y la respuesta celular a los nutrientes limitados debido a la restricción calórica. [74]

Hambre de nutrientes Editar

La autofagia tiene papeles en varias funciones celulares. Un ejemplo particular son las levaduras, donde la falta de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite degradar las proteínas innecesarias y reciclar los aminoácidos para la síntesis de proteínas que son esenciales para la supervivencia. [75] [76] [77] En eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que ocurre en los animales al nacer después de cortar el suministro de alimento transplacentario, así como el de células y tejidos cultivados sin nutrientes. [78] [79] Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida mueren rápidamente en condiciones de deficiencia nutricional. [80] Estudios sobre la apg Los mutantes sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG están implicados en la autofagia en levaduras. [80] Un gen conocido como ATG7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que los estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por inanición estaba alterada en atg7-Ratones deficientes. [79]

Xenofagia editar

En microbiología, la xenofagia es la degradación autofágica de partículas infecciosas. La maquinaria autofágica celular también juega un papel importante en la inmunidad innata. Patógenos intracelulares, como Tuberculosis micobacteriana (la bacteria responsable de la tuberculosis) son objeto de degradación por la misma maquinaria celular y mecanismos reguladores que se dirigen a las mitocondrias del huésped para su degradación. [81] Por cierto, esto es una prueba más de la hipótesis endosimbiótica [ cita necesaria ]. Este proceso generalmente conduce a la destrucción del microorganismo invasor, aunque algunas bacterias pueden bloquear la maduración de los fagosomas en orgánulos degradantes llamados fagolisosomas. [82] La estimulación de la autofagia en las células infectadas puede ayudar a superar este fenómeno, restaurando la degradación del patógeno.

Infección Editar

Se cree que el virus de la estomatitis vesicular es absorbido por el autofagosoma del citosol y trasladado a los endosomas donde la detección tiene lugar mediante un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor 7 tipo toll, que detecta el ARN monocatenario. Después de la activación del receptor de tipo toll, se inician cascadas de señalización intracelular que conducen a la inducción de interferón y otras citocinas antivirales. Un subconjunto de virus y bacterias subvierten la vía autofágica para promover su propia replicación. [83] La galectina-8 se ha identificado recientemente como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada, recluta un adaptador de autofagia como el NDP52 que conduce a la formación de un autofagosoma y la degradación bacteriana. [84]

Mecanismo de reparación Editar

La autofagia degrada los orgánulos dañados, las membranas celulares y las proteínas, y se cree que optar por la autofagia es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y el envejecimiento. [85] La autofagia y los reguladores de la autofagia están involucrados en respuesta al daño lisosómico, a menudo dirigido por galectinas como galectina-3 y galectina-8, que a su vez reclutan receptores como TRIM16. [86] y NDP52 [84] además afectan directamente la actividad de mTOR y AMPK, mientras que mTOR y AMPK inhiben y activan la autofagia, respectivamente [87]

Muerte celular programada Editar

Uno de los mecanismos de muerte celular programada (PCD) está asociado con la aparición de autofagosomas y depende de proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular corresponde muy probablemente a un proceso que se ha definido morfológicamente como PCD autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en las células moribundas es la causa de la muerte o en realidad es un intento de prevenirla. Los estudios morfológicos e histoquímicos no han demostrado hasta ahora una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente ha habido fuertes argumentos de que la actividad autofágica en las células moribundas podría ser en realidad un mecanismo de supervivencia. [88] [89] Los estudios de la metamorfosis de los insectos han demostrado que las células experimentan una forma de PCD que parece distinta de otras formas que se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. [90] Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal pueden distinguirse por el tipo y grado de señalización reguladora durante el estrés, particularmente después de una infección viral. [91] Aunque prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.

La autofagia es esencial para la homeostasis basal y también es extremadamente importante para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio físico. [92] [93] [94] La autofagia a nivel molecular solo se comprende parcialmente. Un estudio en ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo de proteínas. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, se probaron ratones mutantes (con una mutación en cadena de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir una progenie que mostraba niveles normales de autofagia basal pero que eran deficientes en autofagia inducida por estrés). para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones mostraron una disminución en la resistencia y un metabolismo de la glucosa alterado durante el ejercicio agudo. [95]

Otro estudio demostró que las fibras del músculo esquelético de ratones knockout de colágeno VI mostraban signos de degeneración debido a una insuficiencia de autofagia que conducía a una acumulación de mitocondrias dañadas y muerte celular excesiva. [96] Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito, pero cuando la autofagia se indujo artificialmente después del ejercicio, se evitó la acumulación de orgánulos dañados en las fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para el mantenimiento de la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI. [95] [94] [96]

El trabajo en el Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn mostró que un cierto tipo de autofagia, es decir, la autofagia selectiva asistida por chaperona (CASA), se induce en la contracción de los músculos y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. [97] El complejo de chaperona CASA reconoce los componentes del citoesqueleto dañados mecánicamente y dirige estos componentes a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de ubiquitina a los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular. [97] [98]

Debido a que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis, se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas implicadas en la autofagia se reducen con la edad tanto en el cartílago articular humano como en el de ratón. [99] La lesión mecánica de los explantes de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de autofagia. [100] La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte de las células del cartílago y al daño estructural. [101] Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso protector normal (condroprotección) en la articulación.

El cáncer a menudo ocurre cuando se alteran varias vías diferentes que regulan la diferenciación celular. La autofagia juega un papel importante en el cáncer, tanto en la protección contra el cáncer como en la contribución potencial al crecimiento del cáncer. [88] [102] La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de las células tumorales que han pasado hambre o que degradan los mediadores apoptóticos a través de la autofagia: en tales casos, el uso de inhibidores de las últimas etapas de la autofagia (como la cloroquina), en las células que utilizan la autofagia para sobrevivir, aumenta el número de células cancerosas destruidas por los fármacos antineoplásicos. [103]

El papel de la autofagia en el cáncer ha sido muy investigado y revisado. Existe evidencia que enfatiza el papel de la autofagia como supresor de tumores y como factor en la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que es más probable que la autofagia se utilice como supresor de tumores según varios modelos. [102]

Supresor de tumores Editar

Se han realizado varios experimentos con ratones y variando Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando se alteró el gen Beclin1 para que fuera heterocigoto (Beclin 1 +/-), se descubrió que los ratones eran propensos a los tumores. [104] Sin embargo, cuando se sobreexpresó Beclin1, se inhibió el desarrollo del tumor. [105] Se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia, sin embargo: Beclin1 generalmente se requiere para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y, como tal, afecta numerosas funciones lisosómicas y endosómicas, incluidas la endocitosis y la endocítica. degradación de los receptores de factores de crecimiento activados. En apoyo de la posibilidad de que Beclin1 afecte el desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia, está el hecho de que los factores centrales de la autofagia que no se sabe que afecten a otros procesos celulares y que definitivamente no se sabe que afecten la proliferación celular y la muerte celular, como Atg7 o Atg5 , muestran un fenotipo muy diferente cuando se elimina el gen respectivo, lo que no incluye la formación de tumores. Además, la eliminación total de Beclin1 es letal para el embrión, mientras que la eliminación de Atg7 o Atg5 no lo es.

También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica están limitadas a través de la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales. [106]

Supervivencia de las células tumorales Editar

Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia juega un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se usa como una forma de lidiar con el estrés en la célula. [107] La ​​inducción de la autofagia por el miARN-4673, por ejemplo, es un mecanismo a favor de la supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. [108] Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. [109] El aumento de la energía metabólica se compensa con las funciones de autofagia. Estas tensiones metabólicas incluyen hipoxia, privación de nutrientes y aumento de la proliferación. Estas tensiones activan la autofagia para reciclar ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas. [110] Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de las células tumorales al mantener la producción de energía celular. Al inhibir los genes de autofagia en estas células tumorales, se encontró la regresión del tumor y la supervivencia prolongada de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer. [110]

Mecanismo de muerte celular Editar

Las células que sufren una cantidad extrema de estrés experimentan la muerte celular, ya sea por apoptosis o necrosis. La activación prolongada de la autofagia conduce a una alta tasa de recambio de proteínas y orgánulos. Una tasa alta por encima del umbral de supervivencia puede destruir las células cancerosas con un umbral apoptótico elevado. [110] [111] Esta técnica se puede utilizar como tratamiento terapéutico contra el cáncer. [88]

Objetivo terapéutico Editar

Los nuevos avances en la investigación han descubierto que la autofagia dirigida puede ser una solución terapéutica viable en la lucha contra el cáncer. Como se discutió anteriormente, la autofagia juega un papel tanto en la supresión de tumores como en la supervivencia de las células tumorales. Por tanto, las cualidades de la autofagia se pueden utilizar como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia es inducir la autofagia y mejorar sus atributos de supresión tumoral. La segunda estrategia es inhibir la autofagia y así inducir la apoptosis. [109]

La primera estrategia se ha probado analizando los efectos antitumorales de respuesta a la dosis durante las terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de manera dependiente de la dosis. Esto también está directamente relacionado con el crecimiento de células cancerosas de una manera dependiente de la dosis. [107] [111] Estos datos apoyan el desarrollo de terapias que fomentarán la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las rutas de las proteínas que se sabe directamente que inducen la autofagia también puede servir como terapia contra el cáncer. [109] [111]

La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas que se utiliza para mantener la homeostasis y los hallazgos de que la inhibición de la autofagia a menudo conduce a la apoptosis. La inhibición de la autofagia es más riesgosa, ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada. [107]

Reguladores negativos de la autofagia Editar

Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR, cFLIP, EGFR y (GAPR-1), están orquestados para funcionar en diferentes etapas de la cascada de la autofagia. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como un mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada. [112]

Los reguladores de la autofagia controlan los reguladores de la inflamación y viceversa. [113] Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunológico de eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función de los tejidos. [114] Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos para la eliminación de desechos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: La degradación de los componentes celulares por el lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un conjunto de componentes básicos. para ayudar a la célula a responder a un microambiente cambiante. [115] Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es fundamental para las funciones de los tejidos, que está desregulada en el cáncer: en las células cancerosas, las proteínas mutantes y expresadas de manera aberrante aumentan la dependencia de la supervivencia celular de la red "reconfigurada" de sistemas proteolíticos que protege las células malignas de las proteínas apoptóticas y del reconocimiento por parte del sistema inmunológico. [116] Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención de los reguladores de la autofagia.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo causado parcialmente por la muerte celular del cerebro y las células madre del cerebro en muchos núcleos, como la sustancia negra. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por inclusiones de una proteína llamada alfa-sinuclien (cuerpos de Lewy) en las neuronas afectadas que las células no pueden degradar. Se cree que la desregulación de la vía de la autofagia y la mutación de los alelos que regulan la autofagia causan enfermedades neurodegenerativas. [ cita necesaria ] La autofagia es esencial para la supervivencia neuronal. [ cita necesaria ] Sin una autofagia eficaz, las neuronas acumulan agregados proteicos ubiquitinados y se degradan. [ cita necesaria ] Las proteínas ubiquitinadas son proteínas que han sido etiquetadas con ubiquitina para degradarse. Las mutaciones de los alelos de la sinucleína conducen a un aumento del pH del lisosoma y a la inhibición de la hidrolasa. Como resultado, se reduce la capacidad de degradación de los lisosomas. Hay varias mutaciones genéticas implicadas en la enfermedad, incluida la pérdida de función PINK1 [117] y Parkin. [118] La pérdida de función en estos genes puede conducir a una acumulación mitocondrial dañada y agregados de proteínas que pueden conducir a la degeneración celular. Las mitocondrias están involucradas en la enfermedad de Parkinson. En la enfermedad de Parkinson idiopática, la enfermedad es comúnmente causada por mitocondrias disfuncionales, estrés oxidativo celular, alteraciones autofágicas y agregación de proteínas. Estos pueden provocar inflamación y despolarización mitocondrial. [119]

La actividad excesiva de la forma de crinofagia de la autofagia en las células beta productoras de insulina del páncreas podría reducir la cantidad de insulina disponible para la secreción, lo que conduce a la diabetes tipo 2. [8]

Dado que la desregulación de la autofagia está involucrada en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades, se invierten grandes esfuerzos para identificar y caracterizar pequeñas moléculas sintéticas o naturales que puedan regularla. [120]


El papel de los lípidos y las membranas en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer & # 039s: una visión integral

Autor (es): Botond Penke *, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Dom square 8, Szeged H-6720, Hungría G & # 225bor Paragi, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Dom square 8, Szeged H-6720, Hungría J & # 225nos Gera, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Dom square 8, Szeged H-6720, Hungría R & # 243bert Berkecz, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Dom square 8, Szeged H-6720, Hungría Zsolt Kov & # 225cs, Departamento de Biología de Savaria, Centro Universitario de Savaria, Universidad ELTE Eotvos Lorand, H-9700 Szombathely, Karolyi Gáspar square 4, Hungría Tim Crul, Instituto de Bioquímica, Centro de Investigación Biológica, Academia de Ciencias de Hungría, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Hungría L & # 225szl & # 243 V & # 205gh Instituto de Bioquímica, Centro de Investigación Biológica, Academia de Ciencias de Hungría, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Hungría

Afiliación:

Nombre de la revista: Investigación actual sobre el Alzheimer

Volumen 15, Número 13, 2018




Abstracto:

Los lípidos participan en el tráfico y procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), factores importantes en el inicio de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) e influyen en la formación de péptidos neurotóxicos y amiloides (A y 946). Un factor de riesgo importante, la presencia de la proteína ApoE4 en las células cerebrales de la EA une los lípidos a la EA. Además, las vías de señalización de lípidos tienen un papel crucial en la homeostasis celular y dependen de interacciones específicas entre proteínas y lípidos. La revisión actual se centra en las alteraciones patológicas de los lípidos de la membrana (colesterol, glicerofosfolípidos, esfingolípidos) y el metabolismo de los lípidos en la EA y proporciona información sobre la comprensión actual de las membranas biológicas, sus estructuras y funciones lipídicas, así como su papel como posibles dianas terapéuticas. Se revisarán métodos novedosos para estudiar la estructura de la membrana y la composición de lípidos en un sentido amplio, mientras que se resumirá brevemente el uso de biomarcadores de lípidos para el diagnóstico precoz de la EA. Se revisan las interacciones de los péptidos A & # 946 con la membrana celular y diferentes orgánulos subcelulares. A continuación, se dan los detalles de las vías de señalización de lípidos más importantes, incluido el papel de la membrana plasmática como sensor de estrés y sus aplicaciones terapéuticas. El 4-hidroxi-2-nonenal puede desempeñar un papel especial en el inicio de la patogénesis de la EA y, por lo tanto, se destaca la “hipótesis calpaína-catepsina” de la EA. Finalmente, se discuten los factores dietéticos lipídicos más importantes y su posible uso y eficacia en la prevención de la EA.

Investigación actual sobre el Alzheimer

Título:El papel de los lípidos y las membranas en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer & # 039s: una visión integral

VOLUMEN: 15 ASUNTO: 13

Autor (es):Botond Penke *, G & # 225bor Paragi, J & # 225nos Gera, R & # 243bert Berkecz, Zsolt Kov & # 225cs, Tim Crul y L & # 225szl & # 243 V & # 205gh

Afiliación:Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Plaza Dom 8, Szeged H-6720, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Plaza Dom 8, Szeged H-6720, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Plaza Dom 8, Szeged H-6720, Departamento de Química Médica, Universidad de Szeged, Plaza Dom 8, Szeged H-6720, Departamento de Biología de Savaria, Centro Universitario de Savaria, Universidad ELTE Eotvos Lorand, H-9700 Szombathely, Plaza Karolyi Gáspar 4, Instituto de Bioquímica, Centro de Investigaciones Biológicas, Academia de Ciencias de Hungría, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged, Instituto de Bioquímica, Centro de Investigación Biológica, Academia de Ciencias de Hungría, Temesvari krt. 62, H-6726 Szeged

Abstracto:Los lípidos participan en el tráfico y procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), factores importantes en el inicio de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA) e influyen en la formación de péptidos neurotóxicos y amiloides (A y 946). Un factor de riesgo importante, la presencia de la proteína ApoE4 en las células cerebrales de la EA une los lípidos a la EA. Además, las vías de señalización de lípidos tienen un papel crucial en la homeostasis celular y dependen de interacciones específicas entre proteínas y lípidos. La revisión actual se centra en las alteraciones patológicas de los lípidos de la membrana (colesterol, glicerofosfolípidos, esfingolípidos) y el metabolismo de los lípidos en la EA y proporciona información sobre la comprensión actual de las membranas biológicas, sus estructuras y funciones lipídicas, así como su papel como posibles dianas terapéuticas. Se revisarán métodos novedosos para estudiar la estructura de la membrana y la composición de lípidos en un sentido amplio, mientras que se resumirá brevemente el uso de biomarcadores de lípidos para el diagnóstico precoz de la EA. Se revisan las interacciones de los péptidos A & # 946 con la membrana celular y diferentes orgánulos subcelulares. A continuación, se dan los detalles de las vías de señalización de lípidos más importantes, incluido el papel de la membrana plasmática como sensor de estrés y sus aplicaciones terapéuticas. El 4-hidroxi-2-nonenal puede desempeñar un papel especial en el inicio de la patogénesis de la EA y, por lo tanto, se destaca la “hipótesis calpaína-catepsina” de la EA. Finalmente, se discuten los factores dietéticos lipídicos más importantes y su posible uso y eficacia en la prevención de la EA.


Agradecemos al Dr. Kyung-Min Noh por proporcionar el plásmido pSpCas9 (BB) -2A-RFP. Este estudio fue apoyado por subvenciones del Programa de Iniciativa de Investigación KRIBB, el Instituto de Ciencias Básicas de Corea (C060200), el Desarrollo de Estándares de Medición y Tecnología para Biomateriales y Convergencia Médica financiado por el Instituto de Investigación de Estándares y Ciencia de Corea (KRISS – 2020 – GP2020 -0004) y la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiada por el Ministerio de Ciencia y TIC y Planificación Futura (NRF-2015M3A9D7029882, NRF-2017M3A9G5083321, NRF-2017M3A9G5083322, 2019M3A9D5A01102796, NRF-201928R31C1C1).

↵ 1 J.-Y.L., M.N. y H.Y.S. contribuido igualmente a este trabajo.

↵ 2 Dirección actual: Departamento de Genética Molecular y Humana, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030.


FONDOS

Ministerio de Economía y Competividad [SAF2011-26211 a GGT], el Consejo Europeo de Investigación [ERC Starting Grant a GGT] y el proyecto RTTIC (a AZ) Programa de Ayudas FPI del Ministerio de Economía y Competitividad [BES-2012-052457 a DM ] y la beca Marie Curie [Acción cofundadora del 7PM para BB]. Financiación de la tasa de acceso abierto: Ministerio de Economía y Competividad [SAF2011-26211 a G.G.T.] y European Research Council [ERC Starting Grant a G.G.T.].

Declaracion de conflicto de interes. Ninguno declarado.


Bioquímica de lípidos, lipoproteínas y membranas

La investigación sobre la bioquímica y la biología molecular de los lípidos y las lipoproteínas ha experimentado un crecimiento notable en los últimos 20 años, particularmente al darse cuenta de que muchas clases diferentes de lípidos juegan un papel fundamental en enfermedades como enfermedades cardíacas, obesidad, diabetes, cáncer y trastornos neurodegenerativos. La quinta edición de este libro se ha escrito con dos objetivos principales. El primer objetivo es proporcionar a los estudiantes y profesores un libro de texto avanzado y actualizado que cubra las principales áreas de interés actual en el campo de los lípidos. Los capítulos están escritos para estudiantes e investigadores familiarizados con los conceptos generales del metabolismo de los lípidos pero que deseen ampliar sus conocimientos en esta área. El segundo objetivo es proporcionar un texto para los científicos que están a punto de incursionar en el campo de los lípidos, lipoproteínas y membranas y que deseen conocer más sobre esta área de investigación. Todos los capítulos se han actualizado ampliamente desde que apareció la cuarta edición en 2002.

La investigación sobre la bioquímica y la biología molecular de los lípidos y las lipoproteínas ha experimentado un crecimiento notable en los últimos 20 años, particularmente al darse cuenta de que muchas clases diferentes de lípidos juegan un papel fundamental en enfermedades como enfermedades cardíacas, obesidad, diabetes, cáncer y trastornos neurodegenerativos. La quinta edición de este libro se ha escrito con dos objetivos principales. El primer objetivo es proporcionar a los estudiantes y profesores un libro de texto avanzado y actualizado que cubra las principales áreas de interés actual en el campo de los lípidos. Los capítulos están escritos para estudiantes e investigadores familiarizados con los conceptos generales del metabolismo de los lípidos pero que deseen ampliar sus conocimientos en esta área. El segundo objetivo es proporcionar un texto para los científicos que están a punto de incursionar en el campo de los lípidos, lipoproteínas y membranas y que deseen conocer más sobre esta área de investigación. Todos los capítulos se han actualizado ampliamente desde que apareció la cuarta edición en 2002.


Transporte de lípidos ☆

Dick J. Van der Horst, Robert O. Ryan, en Módulo de referencia en ciencias biológicas, 2017

Activación de la lipólisis en la grasa corporal de los insectos.

Con respecto al proceso de movilización de lípidos, datos recientes revelan que los insectos son muy similares a los mamíferos (para una revisión, ver Van der Horst y Rodenburg, 2012). Por ejemplo, el empaquetado de lípidos en gotitas de lípidos intracelulares y los mecanismos que guían la movilización de los lípidos almacenados se conservan entre insectos y mamíferos (Kulkarni y Perrimon, 2005 Martin y Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Murphy et al., 2009 Walther y Farese, 2009). Las gotitas de lípidos, que se reconocen progresivamente para representar orgánulos dinámicos ubicuos que regulan el metabolismo de TAG intracelular, están rodeadas por una monocapa de fosfolípidos recubierta con proteínas específicas, pertenecientes a la antigua familia evolutiva PAT (perilipina / ADRP / TIP47) de proteínas, que participan en la regulación. de almacenamiento de TAG y lipólisis (Martin y Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Londos et al., 1999 Miura et al., 2002 Grönke et al., 2003 Bruto et al., 2006 Arrese et al., 2008a Bickel et al., 2009). Similar a los adipocitos de mamíferos, el TAG acumulado en las gotas de almacenamiento de lípidos citosólicos de las células del cuerpo graso de los insectos proporciona la principal reserva de energía a largo plazo del organismo, para lo cual Drosophila emergió recientemente como un sistema poderoso, en gran medida debido a su genética bien desarrollada (Grönke et al., 2003, 2005, 2007). La generación de mutantes con pérdida de función evidenció que la pérdida simultánea del receptor AKH - y por lo tanto la vía de señalización para la movilización de lípidos, que está relacionada con la señalización β-adrenérgica en mamíferos - y el brummer de lipasa TAG asociado a gotitas de lípidos (bmm), un homólogo de la lipasa TAG adiposa humana (ATGL para revisiones recientes, ver Zechner et al., 2009 Zimmermann et al., 2009), causó obesidad extrema y bloqueó la movilización aguda de grasa almacenada en moscas (Grönke et al., 2005). Curiosamente, el almacenamiento excesivo de grasa en las moscas que carecen bmm La función redujo la esperanza de vida media en solo un 10%, y la movilización aguda de TAG se altera pero no se elimina en bmm mutantes (Grönke et al., 2005), lo que sugiere que, como en los mamíferos, la movilización de TAG en Drosophila está controlado por más de una lipasa TAG (Grönke et al., 2005 Kulkarni y Perrimon, 2005). Además, Akhr Las moscas mutantes nulas parecían ser marcadamente resistentes al hambre, lo que sugiere que su mayor contenido de TAG confiere un beneficio de supervivencia. En consecuencia, deben existir mecanismos lipolíticos independientes de la vía AKH en Drosophila, habilitando Akhr mutantes para movilizar las reservas de TAG, aunque también retienen considerables reservas de energía cuando se enfrentan a la inanición (Bharucha et al., 2008 ).

Además de una lipasa TAG similar, se identificaron dos proteínas de gotitas de almacenamiento de lípidos (Lsd) (Lsd1 y -2) pertenecientes a la familia de proteínas PAT en insectos (Miura et al., 2002 Grönke et al., 2003 Teixeira et al. 2003 Arrese et al., 2008a, b, c Bickel et al., 2009), lo que sugiere que los procesos generales de almacenamiento y movilización de lípidos en insectos pueden funcionar de manera similar a los de los vertebrados. Para demostrar aún más la similitud funcional entre mamíferos y Drosophila Se demostró que las lipasas TAG, el bmm localizado en la superficie de la gota de lípido antagoniza una proteína de la superficie de la gota de lípido relacionada con la perilipina (Lsd2) (Grönke et al., 2005) que funciona como un modulador de la lipólisis conservado evolutivamente (Grönke et al., 2003). Es más, Drosophila Se identificaron genes candidatos clave para la regulación de las gotas de lípidos, cuyas funciones se conservan en el ratón. Estos incluyen la regulación de la lipólisis por el complejo de transporte Coat Protein Complex I (COPI) mediado por vesículas, necesario para limitar el almacenamiento de lípidos mediante la regulación de la composición de la proteína PAT y la promoción de la asociación de la lipasa TAG en la superficie y composición de la gota de lípido (Beller et al., 2008 Guo et al., 2008 ).

En contraste con el mecanismo de movilización de lípidos en Drosophila, sin embargo, la principal lipasa TAG en el cuerpo graso de M. sexta fue identificado como el homólogo de D. melanogaster GC8552. Esta proteína, que se denominó triglicérido lipasa (TGL), se conserva entre los insectos y también muestra una importante fosfolipasa A1 actividad (Arrese et al., 2006 para revisión, ver Arrese y Soulages, 2010). TGL comparte una similitud de secuencia significativa con las fosfolipasas de vertebrados, pero no muestra homología con la principal lipasa de TAG adiposa de vertebrados, ATGL.

En los vertebrados, la movilización de las reservas de TAG en el tejido adiposo se ve facilitada por la fosforilación de varias proteínas clave, incluidas HSL y proteínas PAT de gotitas lipídicas como la perilipina. El sustrato principal para HSL es DAG, que es proporcionado por el ATGL upstream (para revisiones, vea Watt y Steinberg, 2008 Zechner et al., 2009). En la grasa corporal de los insectos, la AKH induce un aumento de los niveles de AMPc, que a su vez puede conducir a una mayor actividad de la PKA (revisado en Van der Horst et al., 2001 Gäde y Auerswald, 2003). Aunque la fosforilación de proteínas mediada por PKA resultante se considera un factor importante en la activación de la lipólisis (Arrese y Wells, 1994 para revisiones, véase Van der Horst et al., 2001 Van der Horst y Ryan, 2005), los estudios in vitro mostraron el nivel de fosforilación de TGL en M. sexta el cuerpo graso no se modificará con AKH (Patel et al., 2006). En cambio, se identificó que la activación de gotitas de lípidos por fosforilación de Lsd1 median la lipólisis inducida por AKH (Arrese et al., 2008b para revisión, ver Arrese y Soulages, 2010). También en los adipocitos de mamíferos, la fosforilación de perilipina mediada por PKA en la superficie de las gotitas de lípidos está directamente involucrada en la activación de la lipólisis (Londos et al., 2005) como se mencionó anteriormente, y la fosforilación de perilipina media la translocación de la HSL igualmente fosforilada a la superficie de las gotitas de lípidos recubiertas de perilipina (Sztalryd et al., 2003 Wang et al., 2009 para revisiones, ver Martin y Parton, 2006 Brasaemle, 2007 Walther y Farese, 2009 Bickel et al., 2009 ).

Sin embargo, a pesar de las similitudes en los procesos generales de almacenamiento y movilización de lípidos en insectos y mamíferos, tanto la forma de transporte como el vehículo de transporte del sustrato lipídico movilizado desde el TAG almacenado en gotitas lipídicas son diferentes. Durante el ejercicio prolongado de los mamíferos, los FFA de cadena larga se movilizan a partir de las reservas de TAG del tejido adiposo y se transportan en la circulación unidos a la abundante proteína sérica, la albúmina, para su absorción y oxidación en los músculos activos. Sin embargo, en las langostas y otras especies de insectos que reclutan depósitos de TAG de cuerpos grasos para impulsar sus músculos de vuelo durante el vuelo migratorio, el lípido derivado de TAG se libera como DAG en la hemolinfa, como se indicó anteriormente, y se transporta a los músculos de vuelo en partículas de LDLp como discutido anteriormente (ver Fig. 1).

Es interesante notar que en los adipocitos de mamíferos ATGL es la lipasa TAG predominante, mientras que HSL y monoacilglicerol (MAG) lipasa son las principales lipasas responsables de la hidrólisis de DAG y MAG, respectivamente. El resultado neto de las acciones consecutivas de estas tres enzimas es la hidrólisis de una cadena lateral de acilo graso de TAG, DAG y MAG, y la liberación de FFA y glicerol liberados de las células. La salida de DAG de las células del cuerpo graso de los insectos después de la acción de bmm sugeriría una falta de (la actividad neta de) las otras lipasas posteriores que se encuentran en los adipocitos (para una revisión, ver Van der Horst y Rodenburg, 2010a).

L. migratoria Se demostró que los DAG son estereoespecíficos, lo que revela la sn-1,2, lo que demuestra que las conversiones estereoespecíficas participan en su producción desde TAG (para obtener revisiones, consulte Beenakkers et al., 1985 Van der Horst, 1990). Datos sobre la síntesis estimulada por AKH (no péptido) de sn-1,2-DAG en el cuerpo graso de M. sexta apoyan la hipótesis de la hidrólisis estereoespecífica de las reservas de TAG del cuerpo graso (Arrese y Wells, 1997 para revisiones, ver Gibbons et al., 2000 Arrese et al., 2001 ).


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