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¿Innovación evolutiva humana para restaurar rápidamente el glucógeno y vincularla a las enfermedades cardiovasculares?

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Soy físico, no biólogo, pero me interesa la evolución humana y su vínculo con la fisiología de los deportes de resistencia. Alrededor de agosto de 2019, leí un artículo en el periódico cuyo contenido resumiré a continuación de memoria. Se lo mencioné a un colega que enseña anatomía y fisiología, y dijo que no sonaba muy creíble. Le dije que encontraría el artículo y le enviaría un enlace, pero no pude encontrarlo de nuevo. Me pregunto si alguien puede ayudarme a encontrar el artículo científico original o una divulgación.

Según este relato, los humanos tienen una mutación, que no está presente en otros primates, de modo que cuando comemos, nuestras reservas de glucógeno se reponen un poco más rápido, tal vez en un factor de 2 o algo así. Por supuesto, la digestión es complicada y la velocidad de la digestión depende del macronutriente e incluso del subtipo de ese macronutriente (por ejemplo, probablemente procesamos la maltodextrina más rápido que el pan integral), pero para los alimentos típicos creo que la idea era que un ser humano reconstruiría sus reservas de glucógeno hepático y muscular en unas pocas horas, en contraposición al doble de las de otros primates.

El artículo también decía que esta innovación evolutiva tenía un costo asociado, que conducía a una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de enfermedades cardiovasculares, que nuestros parientes cercanos no contraen tan fácilmente.


Resumen

  • Nosotros (Homo género) usamos mucho más glucógeno mientras sudamos mientras buscábamos.
  • Nuestro metabolismo eficiente nos permitió reponer nuestras reservas de glucógeno aparentemente con pocas compensaciones.
  • Esos mismos genes metabólicos están asociados con el riesgo de obesidad.
  • La obesidad es un factor de riesgo de enfermedad cardíaca

El sudor usa glucógeno

... y sudar mucho fue beneficioso para la supervivencia de nuestra especie

Creo que lo que estás preguntando indirectamente, por improbable que parezca, es la producción de sudor.

Se sabe que los seres humanos tienen un gran número de glándulas sudoríparas ecrinas en comparación con otros animales, para los que el glucógeno es el sustrato energético principal. La capacidad de ventilar térmicamente a través de las glándulas sudoríparas ecrinas de todo el cuerpo de esta manera, junto con el bipedalismo, permitió la búsqueda de alimento en el calor del mediodía cuando la depredación es baja. Esto se limita al género Homo (Leiberman, 2015), aunque no está claro exactamente qué mutaciones son las responsables hasta donde yo sé. Los depósitos de glucógeno están más respaldados por sus capilares y, por extensión, tener una reposición más rápida, en primates en climas más cálidos y secos y de hecho en humanos (Best & Kamilar, 2018). Ahora, en este punto, estás pensando "¡Ajá! Más capilares significan más presión sobre el sistema cardiovascular y más enfermedades ". No puedo encontrar ninguna evidencia que vincule directamente a estos dos.

Una nota sobre las diferencias en la producción de glucógeno en nuestros parientes cercanos

La enzima de ramificación 1,4-alfa-glucano de hecho parece similar en especies cercanas. Entonces, o tenemos hígados relativamente más grandes para hacer frente a esto, o algún mecanismo genético complejo produce más proteína. Una alineación rápida de BLAST muestra la identidad de la enzima de ramificación 1,4-alfa-glucano de especies de chimpancés en> 99% y E ~ 0. Los mejores resultados se muestran a continuación:

 Entrada Organismo Organismo ID Info Estado Q04446 Homo sapiens (humano) 9606 Valor E: 0.0; Puntuación: 3.814; Ident .: 100,0% revisado A0A2R9CB94 Pan paniscus (chimpancé pigmeo) (Bonobo) 9597 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.803; Ident .: 99,6% no revisado H2QMY2 Pan troglodytes (chimpancé) 9598 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.803; Ident .: 99,6% no revisado G3SDH8 Gorilla gorilla gorilla (gorila de las tierras bajas occidentales) 9595 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.798; Ident .: 99,4% no revisado A0A096NQ25 Papio anubis (babuino oliva) 9555 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.729; Ident .: 97,6% no revisado A0A2K6ANP2 Macaca nemestrina (Macaco cola de cerdo) 9545 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.723; Ident .: 97,3% no revisado A0A0D9R0S5 Chlorocebus sabaeus (Mono verde) (Cercopithecus sabaeus) 60711 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.718; Ident .: 97,4% no revisado A0A2K5W1V0 Macaca fascicularis (macaco cangrejero) (mono Cynomolgus) 9541 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.716; Ident .: 97,2% no revisado A0A2I3GDY3 Nomascus leucogenys (Gibón de mejillas blancas del Norte) (Hylobates leucogenys) 61853 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.714; Ident .: 97,2% no revisado A0A2K5I4Z7 Colobus angolensis palliatus (colobo angoleño de Peters) 336983 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.713; Ident .: 96,7% no revisado A0A1D5R8L3 Macaca mulatta (Rhesus macaque) 9544 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.712; Ident .: 97,2% no revisado A0A2K6KT87 Rhinopithecus bieti (Mono negro de nariz chata) (Pygathrix bieti) 61621 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.705; Ident .: 96,9% no revisado A0A2K6PB45 Rhinopithecus roxellana (mono dorado de nariz chata) (Pygathrix roxellana) 61622 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.699; Ident .: 96,7% no revisado A0A2R9CB98 Pan paniscus (chimpancé pigmeo) (Bonobo) 9597 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.680; Ident .: 99,0% no revisado A0A2I3T5K0 Pan troglodytes (chimpancé) 9598 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.680; Ident .: 99,0% no revisado A0A2I2ZFX5 Gorilla gorilla gorilla (gorila occidental de las tierras bajas) 9595 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.675; Ident .: 98,8% no revisado A0A2K5QWD9 Imitador de Cebus capucinus 1737458 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.665; Ident .: 96,0% no revisado A0A2K6SM68 Saimiri boliviensis boliviensis (mono ardilla boliviano) 39432 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.661; Ident .: 95,9% no revisado F7FDF1 Callithrix jacchus (tití de orejas copetudas blancas) 9483 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.627; Ident .: 96,0% no revisado A0A2K6ANP4 Macaca nemestrina (Macaco cola de cerdo) 9545 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.610; Ident .: 95,3% no revisado A0A2I3MXY4 Papio anubis (babuino oliva) 9555 Valor E: 0,0; Puntuación: 3.607; Ident .: 96,9% no revisado 

Aunque esta es solo una proteína de una vía metabólica de múltiples proteínas, creo que debe haber algo mucho más complejo sobre cómo se repone nuestro glucógeno para hacer frente a la mayor demanda que las simples diferencias en las proteínas.

Aumenta el metabolismo y la enfermedad.

Los seres humanos se han beneficiado de un "genotipo ahorrativo" en lo que respecta al metabolismo (Neel, 1999). Este, y el bien citado artículo de 1962 en el que se basa en vincular nuestro metabolismo más rápido con la diabetes (Neel, 1962), pueden ser el artículo que está buscando., pero en mi opinión personal, no es muy cuantitativo para los estándares actuales y proviene de los días antes de que tuviéramos acceso a los datos genómicos.

Aunque el glucógeno es solo una parte de la historia, en general se acepta en la comunidad que los humanos tienen un metabolismo optimizado. En términos de enfermedad relacionada con nuestra evolución metabólica, GWAS mostró que los genes que permiten nuestra mayor actividad metabólica están relacionados con factores de riesgo de obesidad (Castillo et al., 2017).

Para vincular eso con su pregunta original, la obesidad está relacionada con las enfermedades cardíacas según, bueno, todos los que la han mirado alguna vez. Aquí hay un enlace del NHS para mostrar que es una parte principal de la atención médica moderna.

Puede que no sea la respuesta exacta que esperaba, por lo que será fascinante si otros artículos corroboran esto de manera más directa.

Los cerebros grandes necesitan un metabolismo más rápido

El artículo de scipop que puede haber leído podría ser de Science Daily, sin embargo, esto no menciona el glucógeno. Esto cubre el Pontzer et al., Documento de 2016 que muestra que tenemos un metabolismo más rápido y esto está relacionado con el tamaño de nuestro cerebro en comparación con nuestros parientes primates cercanos (otro ángulo del documento de Leiberman 2015 que se analiza a continuación). El artículo de scipop continúa hablando de investigaciones que relacionan esto con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca, que no se menciona en el artículo original de Nature.


¿Innovación evolutiva humana para restaurar rápidamente el glucógeno y vincularla a las enfermedades cardiovasculares? - biología

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2. Tipos de intervención

Las intervenciones se pueden clasificar en dos categorías amplias: (1) las intervenciones preventivas son aquellas que evitan que ocurra la enfermedad y por lo tanto reducen la incidencia (nuevos casos) de la enfermedad, y (2) las intervenciones terapéuticas son aquellas que tratan, mitigan o posponen los efectos de la enfermedad, una vez que está en curso, y así reducir la tasa de letalidad o reducir la discapacidad o morbilidad asociada con una enfermedad. Algunas intervenciones pueden tener ambos efectos.

2.1. Intervenciones preventivas

2.1.1. Vacunas

Las vacunas se administran a los individuos, generalmente antes de que se encuentren con el agente infeccioso contra el cual se dirige la vacuna, para protegerlos cuando se exponen naturalmente al agente. Muchas se encuentran entre las intervenciones más rentables porque, después de una sola dosis o una serie de dosis de la vacuna, un individuo puede adquirir protección a largo plazo contra el agente. Actúan induciendo una variedad de mecanismos inmunes, a través de los sistemas inmunitarios humoral y / o celular. Las respuestas inmunológicas y la memoria inmunológica asociada inducida por la vacunación confieren protección contra infecciones posteriores, aunque puede ser necesaria una vacuna de refuerzo si el intervalo entre la vacunación original y la exposición al agente es largo. La mayoría de las vacunas deben administrarse antes de que el agente infeccioso se encuentre naturalmente y, por lo tanto, los ensayos de campo de tales vacunas implicarán la inscripción de personas sanas y, a menudo, involucrarán a bebés o niños muy pequeños, aunque la vacuna puede administrarse a una edad posterior si la edad La infección natural ocurre en edades posteriores, por ejemplo, para la mayoría de las infecciones de transmisión sexual (ITS), o si un nuevo agente infeccioso, al que nadie ha estado expuesto anteriormente, ingresa a una comunidad, como una nueva cepa de influenza.

No todas las vacunas están dirigidas a personas sin exposición previa al agente infeccioso. Por ejemplo, existe una investigación sustancial para desarrollar vacunas contra enfermedades parasitarias. El modo de acción de algunas de estas vacunas es prevenir la proliferación parasitaria dentro del hospedador después de la invasión (y por lo tanto la reducción de la enfermedad), y algunas vacunas contra enfermedades transmitidas por vectores incluso están dirigidas a prevenir la replicación de las formas de infección en el vector. , de modo que se evite la transmisión ulterior a los seres humanos.

Para las enfermedades infecciosas que afectan tanto a los países de ingresos altos (HIC) como a los LMIC, los primeros ensayos de nuevas vacunas generalmente se realizan en HIC. Esto se debe a que, en la actualidad, la mayoría de las vacunas nuevas se desarrollan y producen en los países de ingresos altos (aunque esta situación está cambiando) y, en general, se acepta que al menos los primeros estudios clínicos deben realizarse en el país de fabricación de la vacuna. Sin embargo, los resultados de los ensayos en países de ingresos bajos pueden no ser directamente aplicables a los países de ingresos bajos y medianos por una variedad de razones, como prevalencias diferentes de otras infecciones o deficiencias nutricionales, que podrían interferir con el modo de acción de la vacuna. Por lo tanto, a menudo será necesario realizar más ensayos de la vacuna en los países de ingresos bajos y medianos, incluso si se ha establecido la eficacia en los países de ingresos bajos y medianos. Además, en los últimos años se ha prestado una mayor atención al desarrollo de vacunas contra agentes infecciosos que solo, o casi solo, ocurren en países de ingresos bajos y medianos, como la malaria o la leishmaniasis visceral, o donde la carga de morbilidad abrumadora se encuentra en países tales como tuberculosis (TB) o infección por VIH. Para las vacunas contra estos agentes, es probable que los primeros ensayos de campo importantes para evaluar la eficacia se lleven a cabo en países de ingresos bajos y medianos.

2.1.2. Intervenciones nutricionales

La alimentación y la nutrición son determinantes importantes de la salud y las enfermedades humanas. Sobre todo en los países de ingresos bajos y las poblaciones desfavorecidas de los países de ingresos medianos, la desnutrición sigue siendo una de las principales causas de enfermedad. La malnutrición grave, como el kwashiorkor o el marasmo, pone en peligro la vida, pero las formas más leves de malnutrición son factores de riesgo importantes que influyen negativamente en la susceptibilidad y el resultado de muchas enfermedades infecciosas y de otro tipo, así como en el desarrollo cognitivo. Además de las deficiencias de calorías y proteínas, las deficiencias específicas de micronutrientes, como hierro, ácido fólico, zinc, yodo y vitamina A, pueden ser determinantes importantes de enfermedades graves. Los ensayos para abordar estos problemas pueden implicar la provisión regular de dietas altas en proteínas / calorías o suplementos a personas con micronutrientes específicos, lo que implica visitas repetidas a las mismas personas durante varios años, la frecuencia de administración depende de la naturaleza de los suplementos. . Otros ensayos, a menudo con la intervención que se aplica a nivel comunitario, pueden incluir el enriquecimiento de alimentos (por ejemplo, hierro, yodo, vitamina D) y experimentos para cambiar las prácticas agrícolas o los hábitos de alimentación o preparación de alimentos para aumentar la ingesta de micronutrientes particulares.

2.1.3. Intervenciones maternas y neonatales

La salud y el bienestar de la madre durante el embarazo y en el momento del parto, incluido el acceso a la atención adecuada, son determinantes fundamentales de la mortalidad materna y la salud neonatal e infantil en los primeros años de vida, y posiblemente durante mucho más tiempo. Las intervenciones preventivas antes o durante el embarazo incluyen la planificación familiar, el tratamiento de infecciones, como la sífilis y la malaria, una buena nutrición, incluidos los micronutrientes, una buena vigilancia y atención prenatal y el acceso a una atención especializada en el momento del parto y el posparto. Los ensayos de intervenciones maternas pueden incluir estudios basados ​​en la comunidad, con la identificación temprana de embarazos y la instigación de intervenciones preventivas para evitar complicaciones del embarazo, o pueden realizarse en hospitales o centros de salud, dirigidos a mejorar el desempeño del sistema de salud en el cuidado de las mujeres durante y después del embarazo y en el momento del parto.

También son importantes las intervenciones dirigidas al recién nacido, como la lactancia materna exclusiva y las prácticas de cuidado, como el & # x02018 cuidado materno canguro & # x02019, un método de cuidado de los recién nacidos prematuros, que implica que los bebés sean cargados, generalmente por la madre, con contacto piel con contacto con la piel.

2.1.4. Educación y cambio de comportamiento

Algunas intervenciones dirigidas a prevenir enfermedades se basan únicamente en cambiar el comportamiento humano (por ejemplo, campañas contra el tabaquismo o campañas para promover la lactancia materna). Casi todas las intervenciones de salud deben tener un componente educativo asociado para su implementación efectiva, pero el grado de esfuerzo educativo requerido varía desde el suministro de información simple (por ejemplo, cuándo y dónde se llevará a cabo una clínica de inmunización) hasta los esfuerzos para aumentar la comprensión ( por ejemplo, de la importancia de la circuncisión masculina para la prevención del VIH) y los intentos de cambiar los estilos de vida (por ejemplo, la dieta o los hábitos sexuales). La educación para aumentar los conocimientos e impartir nuevas habilidades puede ser necesaria, pero rara vez es suficiente para inducir un cambio de comportamiento. Las personas también deben tener la capacidad, la voluntad y la motivación para actuar sobre la base de los conocimientos y utilizar las habilidades. El diseño y la implementación de una intervención educativa, y otras intervenciones & # x02018complex & # x02019 (Craig et al., 2008), generalmente necesitarán ser investigados a través de investigaciones cuidadosas en la comunidad, utilizando los tipos de métodos discutidos en los Capítulos 9 y 15. .

Ejemplos de componentes educativos de los programas de control de enfermedades incluyen: & # x025c6

Educar a los niños o las madres sobre las causas de la enfermedad, como la diarrea, y cómo prevenirla.

promover la adherencia al tratamiento a largo plazo, como la infección por el VIH o la tuberculosis

desarrollar una participación efectiva en programas que:

necesitan una amplia cobertura para maximizar los efectos de la inmunización o la distribución de medicamentos

Requerir que las personas reconozcan los síntomas de la enfermedad para un tratamiento temprano.

necesitan una cooperación activa en mejoras para el hogar o programas de insecticidas

Implicar la acción directa y la responsabilidad en el despliegue de trampas de vectores o huéspedes intermedios.

necesitan esfuerzos comunitarios para mejorar el medio ambiente, como desarrollar y mantener mejores suministros de agua o mejores métodos de eliminación de heces.

La organización de ensayos de intervenciones de cambio de comportamiento se encuentra entre los más desafiantes, y hay pocos ejemplos que ilustren el diseño de intervenciones replicables que logren un cambio de comportamiento duradero en el contexto de un ensayo. Por ejemplo, cambiar el comportamiento del tabaquismo a nivel de la población requirió décadas de campañas concertadas y multifacéticas. Sin embargo, los intentos de reducir las enfermedades diarreicas y las infecciones respiratorias mediante la promoción del lavado de manos con jabón han dado resultados alentadores.

2.1.5. Alteraciones ambientales

Las alteraciones del medio ambiente encaminadas a reducir la transmisión de infecciones son fundamentales para el control de muchas enfermedades infecciosas, en particular las que se transmiten a través del agua, como el cólera, o por vía fecal y oral, como muchas infecciones gastrointestinales. Las intervenciones ambientales para reducir la contaminación fecal y urinaria humana incluyen la construcción de letrinas, el suministro de sistemas de alcantarillado, el suministro de agua potable y el almacenamiento protegido de alimentos. Otras intervenciones ambientales abordan la contaminación del aire en interiores o exteriores o implican la eliminación de contaminantes como pesticidas o metales pesados. Muchas de estas intervenciones requieren importantes esfuerzos educativos y cambios en el estilo de vida. También son intervenciones que normalmente deben aplicarse a comunidades enteras, en lugar de a individuos de una comunidad, de modo que, en los ensayos, la unidad de aleatorización es la comunidad o, en algunos casos, el hogar.

2.1.6. Control de vectores y hospedadores intermedios

Algunas enfermedades transmisibles importantes en los países en desarrollo dependen de vectores y huéspedes intermediarios para su transmisión. Para diferentes infecciones, los vectores incluyen mosquitos, moscas tsetsé, chinches triatominos, flebótomos, garrapatas y caracoles. Existe una amplia variedad de medidas de control para reducir la transmisión de estas infecciones atacando los vectores o los reservorios de la infección. La mayoría de las intervenciones requieren una buena comprensión del vector o huésped intermedio, su ciclo de vida y las condiciones ambientales que requiere para propagar infecciones. Las medidas de control pueden incluir la aplicación de insecticidas o larvicidas, agentes biológicos selectivos nuevos o mejorados contra los vectores de enfermedades, técnicas de ingeniería para reducir los hábitats de los vectores, participación de la comunidad en la eliminación de los criaderos de vectores y en el despliegue de trampas, mejora de la vivienda y la detección para reducir el contacto entre humanos y vectores. y estrategias que implican combinaciones de métodos con, por ejemplo, el objetivo de reducir o retrasar la resistencia a los insecticidas. Para muchos de estos métodos, los indicadores de procesos intermedios, como la reducción de la densidad de vectores, se pueden utilizar para la evaluación del impacto, pero a menudo también es necesario determinar el impacto de las medidas en el estado de salud de la población. Por ejemplo, para la malaria, se han utilizado muchos enfoques diferentes para el control de vectores, basados ​​en atacar al mosquito en varias etapas de su ciclo de vida. Estos incluyen el control de los criaderos para reducir la densidad de vectores mediante el drenaje y la ingeniería de vías fluviales y la aplicación de larvicidas específicos y agentes biológicos el uso de mosquiteros, mallas y repelentes para la protección personal contra las picaduras distribución de insecticidas en aerosol para reducir la densidad de mosquitos adultos y diferentes enfoques para matar mosquitos adultos, ya sea mediante la pulverización de insecticidas residuales, como diclorodifeniltricloroetano (DDT), en las paredes internas de las casas donde los mosquitos descansan después de una ingestión de sangre o mediante el uso de mosquiteros tratados con insecticida (MTI) que matan y / o repeler a los mosquitos que buscan una comida de sangre. Estos diferentes enfoques requieren diseños de estudio bastante diferentes. El insecticida residual en las paredes de las casas ofrece relativamente poca protección directa a las personas en el hogar tratado, ya que los mosquitos absorben el insecticida mientras descansan. después una comida de sangre. La protección es para aquellos en otros hogares a quienes estos mosquitos habrían picado para su próxima comida de sangre. Para reducir la transmisión en áreas de alta transmisión, prácticamente todos los hogares del vecindario deben ser fumigados. Cuanto mayor sea la intensidad de transmisión, más difícil será lograr una cobertura suficiente. El uso de mosquiteros tratados con insecticidas, desarrollado como una intervención contra la malaria durante las últimas dos décadas, conduce a reducciones en la transmisión, la enfermedad clínica y la mortalidad infantil en general. Los ensayos de este tipo de intervención a menudo involucran a las comunidades, en lugar de a los individuos, como unidad de aleatorización. Estos ensayos son especialmente difíciles de diseñar, porque algunos vectores, como los mosquitos, pueden tener un rango de vuelo que puede conducir a la & # x02018contaminación & # x02019 de las comunidades de intervención, con vectores provenientes de fuera de la comunidad.

2.1.7. Medicamentos para la prevención de enfermedades.

Se pueden utilizar fármacos u otras intervenciones para la prevención de infecciones (profilaxis) o enfermedades como consecuencia de la infección. Un ejemplo de lo primero sería la profilaxis con isoniazida para las personas infectadas por el VIH para reducir su riesgo de tuberculosis, y de lo segundo, el tratamiento de las personas infectadas por el VIH con medicamentos antirretrovirales para retardar la progresión de su enfermedad. A veces, el uso de medicamentos para la profilaxis o para reducir la progresión de la enfermedad no implica un diagnóstico individual, pero es necesario un diagnóstico comunitario o grupal para identificar los grupos que deben recibir el tratamiento. Por ejemplo, la administración masiva de tratamiento antihelmíntico a escolares a veces se administra de esta manera. Ya sea que se requiera un diagnóstico específico o no, los agentes terapéuticos o preventivos generalmente se toman de forma individual, aunque a veces los agentes se pueden distribuir a todos en una comunidad a través del suministro de agua (por ejemplo, flúor contra la caries dental) o en los alimentos (por ejemplo, históricamente, dietilcarbamazina para la filariasis y cloroquina para la malaria en sal medicada). El tratamiento masivo de niños en edad escolar en áreas altamente endémicas para la infección con un fármaco anti-esquistosomal cada año o dos puede ser suficiente para eliminar virtualmente las consecuencias de enfermedades graves de la infección con Schistosoma mansoni.

La profilaxis puede tener como objetivo prevenir o limitar la infección, particularmente en aquellos con alto riesgo durante un período de tiempo limitado (por ejemplo, antipalúdicos que toman quienes visitan temporalmente áreas endémicas de paludismo). El valor de este enfoque está limitado por la duración de la acción del agente (que determina la frecuencia con la que debe tomarse), por las reacciones adversas y, a veces, por el papel de la intervención en la estimulación del desarrollo de organismos resistentes a los medicamentos. . Para algunos propósitos, los residentes permanentes de áreas endémicas pueden usar profilaxis (por ejemplo, antipalúdicos durante el embarazo).

Los fármacos también se pueden utilizar de forma profiláctica para el tratamiento de la infección preclínica (por ejemplo, durante el período de incubación antes de la aparición de los síntomas, como para la gambiense tipo de tripanosomiasis) o para el tratamiento de una infección subclínica (por ejemplo, ivermectina contra la oncocercosis y praziquantel contra la esquistosomiasis).

Las estrategias para el uso de tales intervenciones incluyen el tratamiento masivo de poblaciones enteras o el tratamiento dirigido a subgrupos identificables (como niños en edad escolar) en áreas donde la infección es altamente prevalente. Generalmente, dicho tratamiento se aplica en beneficio de las personas tratadas, pero el objetivo también puede ser reducir la transmisión del agente en la comunidad de manera más general. Cuando la prevalencia es muy alta y el tratamiento es barato, tratar a todos los que pertenecen a una población definida puede ser más rentable que examinar a toda la población y luego tratar solo a los que se encuentran infectados.

2.1.8. Prevención de lesiones

Las lesiones son las principales causas de muerte y discapacidad, especialmente en los países de ingresos bajos y medianos. Afectan de manera desproporcionada a los jóvenes y tienen un gran impacto económico en la sociedad. Para los niños y los jóvenes, los accidentes de tráfico, los ahogamientos, los incendios, las intoxicaciones, la violencia interpersonal y la guerra son las principales causas mundiales de lesiones graves, pero a menudo no se consideran & # x02018 problemas de salud & # x02019 y no están suficientemente integrados en el pensamiento de salud pública. . Sin embargo, existen muchas intervenciones potenciales que podrían conducir a la reducción de muertes y discapacidades por lesiones, como la reducción del tráfico o cambios en la infraestructura para separar a los peatones de los vehículos que se mueven rápidamente para reducir las lesiones de los vehículos motorizados y mejorar la seguridad de las fuentes de agua para reducir los accidentes por ahogamiento. Existe una gran necesidad de más ensayos de intervenciones dirigidas a reducir las lesiones.

2.2. Intervenciones terapéuticas

2.2.1. Tratamiento de enfermedades infecciosas.

El mecanismo de acción de un fármaco utilizado para el control de enfermedades influirá en el diseño de ensayos de campo para evaluar su impacto. La mayoría de los fármacos empleados contra las enfermedades infecciosas se utilizan para matar o inhibir la replicación o propagación del patógeno en el huésped. Las estrategias para el control de enfermedades que utilizan tales agentes pueden incluir la detección de casos (que requiere una definición de caso adecuada y un método de diagnóstico), seguida de un tratamiento diseñado para reducir la morbilidad y la mortalidad. A menudo, el éxito en la salud pública de este enfoque depende fundamentalmente de la detección de casos y, para enfermedades como la tuberculosis y la lepra, también depende de la conservación del caso, es decir, de poder seguir y tratar a cada paciente a intervalos regulares durante el tiempo suficiente para eliminar el problema. agente del individuo. La búsqueda de casos y el tratamiento también pueden reducir la transmisión de un agente si los casos son los principales reservorios de infección, si los métodos de detección de casos localizan una alta proporción de casos prevalentes y si el tratamiento es suficientemente eficaz.

2.2.2. Tratamiento quirúrgico y radiológico

Los ECA de tratamientos quirúrgicos y de radiación generalmente se realizan ya que los ensayos clínicos de campo de estas intervenciones son relativamente poco frecuentes. Sin embargo, los procedimientos, como la extracción de cataratas o la reparación simple de una hernia inguinal, son ejemplos de casos en los que se han realizado pruebas de campo de manera útil. En general, el único rasgo distintivo que puede diferenciarlos, en términos del diseño del estudio, de otros ensayos de campo es el problema del & # x02018blinding & # x02019 (ver Capítulo 11, Sección 4). Para algunas formas de cirugía, las operaciones de & # x02018sham & # x02019 se han utilizado en estudios clínicos y tal vez podrían considerarse en ensayos de campo. Sin embargo, en general, los ensayos aleatorios de estos procedimientos deberán realizarse sin cegamiento.

2.2.3. Diagnósticos para guiar la terapia

El tratamiento eficaz de la mayoría de las enfermedades requiere primero que se diagnostiquen con precisión. A menudo, el diagnóstico se realiza sobre la base de los síntomas y signos clínicos, pero cada vez se reconoce más la imprecisión de este método para muchas afecciones. Existe una necesidad urgente de pruebas de diagnóstico nuevas o mejoradas, sensibles y específicas para muchas enfermedades infecciosas y crónicas, que sean sencillas de usar y baratas. Por ejemplo, las estrategias de intervención que dependen de la detección de casos y el tratamiento suelen requerir pruebas de diagnóstico adecuadas. Es posible que se necesiten estudios específicos para medir la especificidad, la sensibilidad y los valores predictivos de diferentes pruebas de diagnóstico, ya que estas propiedades afectarán la probable efectividad de la detección de casos y la intervención del tratamiento. Por ejemplo, el desarrollo y la introducción generalizada de pruebas de diagnóstico rápido para la malaria, para reemplazar la microscopía o el tratamiento presuntivo de la fiebre, ha sido una innovación importante en el control de la malaria y también ha centrado la atención en la necesidad de mejorar los métodos de diagnóstico y el tratamiento apropiado de las enfermedades no infecciosas. -fiebre palúdica.

Los ensayos de campo para evaluar las características de rendimiento de los diagnósticos no se analizan específicamente en este libro, salvo en el contexto en el que pueden incorporarse como parte de una estrategia de intervención para mejorar el control de una enfermedad específica. El diseño de estudios para evaluar las propiedades de los diagnósticos se ha discutido en otra parte (Peeling et al., 2010).

2.2.4. Control de enfermedades crónicas

Las afecciones crónicas pueden tener una etiología infecciosa (por ejemplo, VIH, TB) o pueden tener causas ambientales o de otro tipo (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares y muchos cánceres). Muchas enfermedades crónicas, una vez diagnosticadas, pueden no ser curables, pero pueden controlarse mediante una combinación de intervenciones de educación / cambio de comportamiento, además del uso regular, a menudo diario, de productos farmacéuticos. La naturaleza de la atención clínica requerida es a menudo más complicada que la requerida para afecciones agudas, como diarrea y neumonía, que, una vez diagnosticadas, generalmente requieren un solo ciclo de tratamiento. Las intervenciones para enfermedades crónicas a menudo deben incluir el cribado de las comunidades para identificar la evaluación de casos de cada caso para la etapa de la enfermedad y las posibles complicaciones concomitantes que probablemente requieran una variedad de pruebas de laboratorio y el desarrollo de un plan de tratamiento y evaluación a largo plazo. El tratamiento de tales afecciones a menudo requiere un seguimiento a largo plazo, con una dependencia de resultados de laboratorio fiables y un sistema para rastrear los hallazgos clínicos y de laboratorio dentro de un solo individuo a lo largo del tiempo. Los ensayos de tales intervenciones a menudo deben realizarse durante varios años, o incluso décadas, para evaluar completamente la eficacia del tratamiento.

2.3. Otras formas de intervención

2.3.1. Legislación, acciones legales, fiscalidad y subvenciones

El cumplimiento de las leyes contra la contaminación, el etiquetado de los alimentos y las restricciones legales tienen un papel importante que desempeñar en la salud pública. El comportamiento puede verse fuertemente influenciado por restricciones legales y, por ejemplo, se ha demostrado que el aumento de precios a través de impuestos es efectivo para reducir el consumo de tabaco y alcohol. Sin embargo, es difícil diseñar ensayos aleatorios de tales intervenciones, porque las intervenciones generalmente tienen que implementarse a nivel nacional, lo que dificulta la identificación de un grupo de control adecuado.

Recientemente, ha habido un interés creciente en proporcionar varios tipos de subsidios a las personas para cambiar su comportamiento relacionado con la salud (a menudo conocidas como transferencias monetarias condicionadas). Los ejemplos incluyen incentivos para que los niños permanezcan en la escuela o para que los proveedores de atención médica brinden servicios de al menos una determinada calidad mínima (incentivos por desempeño). Algunas de estas intervenciones se han evaluado a través de ECA, y hay más posibilidades de utilizar dichos enfoques.

2.3.2. Intervenciones de los sistemas de salud

El creciente reconocimiento de la importancia de las intervenciones que operan a nivel de los sistemas de salud, como la implementación de políticas, el financiamiento, la reforma educativa y el fortalecimiento del liderazgo, la gestión y la gobernanza, ha llevado a una variedad de programas de capacitación del sector de la salud, cambios organizativos, descentralización y devolución, y diversos incentivos y políticas de personal. La mayoría de estos esfuerzos se han introducido en todo el sistema, sin pensar en el valor de una evaluación rigurosa. Pero, con una planificación adecuada, la evaluación rigurosa de este tipo de intervenciones debería ser posible a través de ensayos aleatorizados, especialmente haciendo uso del enfoque & # x02018stepped wedge & # x02019 de una introducción gradual de medidas en diferentes comunidades durante un período de tiempo (Brown y Lilford, 2006). Muchos estudios de investigación de sistemas de salud pueden considerarse como investigación de implementación, y la mayoría podrían considerarse intervenciones complejas, como se analiza en las Secciones 2.3.3 y 2.3.4.

2.3.3. Investigación de implementación

Dentro del contexto de los ensayos de campo, la investigación de implementación no tiene como objetivo desarrollar nuevas intervenciones, sino que se centra en optimizar la entrega de intervenciones existentes que previamente han demostrado ser eficaces cuando se implementan bien. La investigación de implementación explora los desafíos de cómo implementar mejor los hallazgos de la investigación en el mundo real y cómo contextualizar las intervenciones para entornos específicos. Por lo tanto, un ejemplo de un ensayo de investigación de implementación fue aquel en el que se compararon los costos y la efectividad de los trabajadores de salud que administran la terapia antirretroviral a los pacientes que asisten a una clínica u hospital central, en comparación con los trabajadores no profesionales que administran los antirretrovirales a los pacientes en sus hogares y solo remitirlos a la clínica si informaron problemas en un cuestionario de detección (Jaffar et al., 2009).

Una referencia general sobre la investigación de la implementación es Werner (2004).

2.3.4. Intervenciones complejas

El diseño de un ensayo para evaluar la eficacia de una nueva vacuna o fármaco es relativamente sencillo, en el sentido de que existen muchos ejemplos anteriores de tales evaluaciones a los que recurrir al planificar un nuevo estudio. Sin embargo, la evaluación de algunas intervenciones, como el despliegue de un nuevo procedimiento en el servicio de salud o en la práctica de salud pública, puede implicar la consideración de varios componentes que interactúan, incluidos, por ejemplo, los componentes educativos y el cambio de comportamiento. Estas intervenciones plantean problemas especiales para la evaluación, y este tipo de intervenciones se han denominado & # x02018complex & # x02019. Muchos de los problemas adicionales se relacionan con la dificultad de estandarizar el diseño y la ejecución de las intervenciones, su sensibilidad a las características del contexto local, la dificultad organizativa y logística de aplicar métodos experimentales al cambio de servicios o políticas, y la duración y complejidad de la cadenas causales que vinculan la intervención con el resultado.

En 2000, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido publicó un Marco para el desarrollo y evaluación de ECA de intervenciones complejas para mejorar la salud ayudar a los investigadores y a los financiadores de la investigación a reconocer y adoptar métodos apropiados. Estas directrices se actualizaron y revisaron posteriormente y se pueden descargar de Internet (& # x0003chttp: //www.mrc.ac.uk/documents/pdf/complex-interventions-guidance>).

El recuadro 2.1 se reproduce de las directrices y resume los pasos para desarrollar y evaluar ensayos que involucran intervenciones complejas.

Recuadro 2.1

El desarrollo & # x02013evaluación & # x02013 proceso de implementación.


Durante los últimos 450 millones de años, ha habido al menos cinco extinciones masivas que se han producido debido a una variedad de causas, incluidos cambios en los gases de la atmósfera, cambios en las temperaturas globales, actividad volcánica y el impacto de un asteroide 1. Si bien a menudo la atención se centra en las especies que no sobrevivieron, en muchos aspectos son las sobrevivientes las que merecen la mayor atención, ya que muchos de estos animales han desarrollado medios de supervivencia notables. Hoy en día, hay muchos ejemplos de especies 'extremófilas' que pueden sobrevivir en situaciones notables, como el gusano de Pompeya que puede sobrevivir a temperaturas infernales (176 ° F) 2, o el draco rayado occellado que vive en los mares antárticos en ausencia de rojo. células sanguíneas 3, o la rana de madera en el norte de Canadá que se congela en invierno, sobreviviendo gracias a la producción de glicerol que actúa como anticongelante para permitir una circulación lenta de la sangre en condiciones de congelación 4.

Uno de los medios más importantes para sobrevivir es tener suficiente comida y agua, así como los minerales, electrolitos y nutrientes necesarios para mantener la masa muscular y las funciones corporales. También es importante poder adaptarse a condiciones en las que los niveles de oxígeno pueden disminuir. Un medio para hacer esto es almacenar alijos de comida en la propia guarida, pero siempre existe el peligro de que el alijo pueda ser robado, o que la guarida misma se vuelva insegura si la descubren los depredadores. Por lo tanto, el medio ideal para asegurar la supervivencia es que el propio cuerpo ayude en el almacenamiento de alimentos, agua y otras necesidades críticas.

Parece haber un mecanismo común por el cual muchos animales sobreviven, y que involucra una vía metabólica única mediada por fructosa, un azúcar simple presente en la fruta 5. La fructosa también se produce en el cuerpo en condiciones de estrés. A su vez, el metabolismo de la fructosa activa de manera única los procesos que estimulan la supervivencia y actúa a través de hormonas específicas (como la vasopresina) y de productos metabólicos (ácido úrico) para mediar sus efectos. A continuación, proporcionamos una breve descripción de esta vía central que parece tener un papel clave en la evolución de las especies (Fig. 1).


Facetas clave de la evolución

La evolución, por definición, se observa después del hecho. Involucrar el tiempo implica que hay una gran diferencia cuando anticipamos la evolución a corto y largo plazo de una entidad biológica. Además, hacer predicciones es peligroso, ya que la evolución es miope. No puede tener un gran diseño.Sin embargo, a largo plazo, el mero hecho de que un organismo aún exista resaltará las funciones que le permitieron seguir reproduciéndose durante ese lapso de tiempo. Las cosas son diferentes en el corto plazo, con solo un conjunto limitado de funciones relacionadas con el descenso, posiblemente perdiendo aquellas que permiten la propagación en un futuro lejano, por ejemplo. Moverse a un nuevo host desde un host con el que ha interactuado durante mucho tiempo expondrá repentinamente al virus a un entorno desconocido. Sin embargo, todavía sigue el programa de funciones que le permitió prosperar en su host habitual. Paralelamente, el nuevo anfitrión también es el resultado de una evolución a largo plazo. Aunque ingenuo para este invasor específico, ha sido moldeado por la selección natural que retuvo una variedad de respuestas genéricas para reaccionar contra ese tipo de invasión. En el caso de los virus, se ha seleccionado la inmunidad innata natural para funciones que reconocen la presencia de características virales, además de prevenir, o al menos controlar el desarrollo viral (Nan et al., 2014 Chen et al., 2017 Hur, 2019). Muchas de estas funciones son compartidas por familias animales e incluso vegetales. Así lo atestigua, por ejemplo, el descubrimiento, inesperado en ese momento, del papel de los receptores de peaje en Drosophila (Belvin y Anderson, 1996).

La evolución no puede decidir de antemano si un virus podrá engendrar progenie a largo plazo.A corto plazo, esto implica que un virus exitoso habrá maximizado su descenso sin ninguna retroalimentación directa de la supervivencia de su huésped, a menos que el huésped muera antes. el virus tuvo tiempo de reproducirse. La virulencia extrema, con la máxima eficacia de destrucción, no es sostenible a largo plazo, por falta de huéspedes. Este requisito esencial nos dirige a examinar las funciones que se espera que surjan a medida que se desarrolla una epidemia. Lamentablemente, la comprensión de los distintos caminos de la evolución ha llevado a un gran número de hipótesis simplificadoras, moldeadas por visiones antropocéntricas con un sabor económico o moral: el comportamiento de una entidad biológica ha sido visto como «altruista» o «egoísta». Las mutaciones se perciben como «ventajosas», «perjudiciales» o «neutrales». En el caso de un patógeno viral, esto es a pesar del hecho de que muchos procesos que conducen a una progenie viral activa no pueden tener razones preexistentes para eludir inconsistencias. Por ejemplo, incluso en ausencia de una consecuencia funcional identificada en un producto génico, un cambio de nucleótidos en la secuencia del genoma puede afectar la organización metabólica del huésped, el ajuste fino de la replicasa del virus, la interferencia con la inmunidad innata, la temperatura, la modulación del ARNt funcional. disponibilidad, coinfección con otro patógeno, etc. Esto tiene consecuencias para la multiplicación del virus, con limitaciones en todo tipo de niveles similares a las que acabamos de enumerar. Nada de esto es realmente «neutral». Asumir neutralidad o aspectos blandos similares es simplemente un medio para describir procesos que no entendemos y para ocultar nuestra ignorancia. Esto es engañoso si esperamos poder anticipar al menos parte del futuro de una epidemia, a pesar del papel inevitable de los "cisnes negros" en la forma en que evolucionan las entidades biológicas (Taleb, 2008).

Si un cambio en el genoma del virus tiene un efecto se verá con el transcurso del tiempo, con diferentes resultados posibles dependiendo de si la propagación del virus se investiga a corto, mediano o largo plazo. Lo importante para nosotros no es el modelo de evolución que nos gustaría aplicar, sino más bien distinguir el panel de características que pueden o surgirán a medida que la pandemia se expanda, alcance un pico y se calme. En este sentido, la epidemia actual era muy predecible y, de hecho, estaba prevista en muchos estudios (Moya et al., 2004 Turinici y Danchin, 2007 Horby et al., 2013). En lugar de utilizar modelos para intentar hacer predicciones, aquí preferimos intentar identificar las funciones que entran en juego durante una infección viral, para ver cómo podrían ayudarnos a anticipar al menos parte del futuro de la epidemia.


CONCLUSIONES

Las nuevas formas de mejora humana están entrando en juego cada vez más debido al desarrollo tecnológico. Si las intervenciones fenotípicas y somáticas para la mejora humana ya plantean desafíos éticos y sociales importantes, la intervención genética hereditaria de la línea germinal requiere consideraciones mucho más amplias y complejas a nivel del individuo, la sociedad y la especie humana en su conjunto. Las intervenciones en la línea germinal asociadas con las tecnologías modernas son capaces de generar impactos a gran escala mucho más rápidos y parecen capaces de alterar radicalmente el equilibrio de los seres humanos con el medio ambiente. Ahora sabemos que, además del papel que juegan los genes en la evolución y el desarrollo biológicos, las intervenciones genéticas pueden inducir múltiples efectos (pleiotropía) e interacciones epigenéticas complejas entre el genotipo, el fenotipo y la ecología de un determinado entorno. Como resultado de la rapidez y la escala con la que se podría lograr tal impacto, es esencial para los debates éticos y sociales, así como para los estudios científicos subyacentes, considerar la unidad de impacto no solo en el cuerpo humano sino también en las poblaciones y poblaciones humanas. su entorno natural (biología de sistemas). Es posible que sea necesario trazar una importante distinción practicable entre "terapia" y "mejora" e implementarla de manera efectiva en regulaciones futuras, aunque puede ser difícil trazar una línea clara entre los dos.

En el futuro, si optamos por mejorar genéticamente los rasgos humanos a niveles poco probables de ser alcanzados por la evolución humana, sería crucial considerar si y cómo nuestra comprensión de los humanos y otros organismos, incluidos los domesticados, nos permite comprender mejor las implicaciones. de intervenciones genéticas. En particular, es posible que la regulación eficaz de la ingeniería genética deba basarse en un conocimiento profundo de los vínculos exactos entre el fenotipo y el genotipo, así como la interacción de la especie humana con el medio ambiente y viceversa.

Para un debate más amplio y consistente, será esencial para las discusiones tecnológicas, filosóficas, éticas y políticas sobre la mejora humana considerar la evidencia empírica proporcionada por la biología evolutiva, la biología del desarrollo y otras disciplinas.


Abstracto

Las mitocondrias han surgido como un factor central en la patogénesis y progresión de la insuficiencia cardíaca y también de otras enfermedades cardiovasculares, pero no hay terapias disponibles para tratar la disfunción mitocondrial. El Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre convocó a un grupo de expertos líderes en la investigación de insuficiencia cardíaca, enfermedades cardiovasculares y mitocondrias en agosto de 2018. Estos expertos revisaron el estado actual de la ciencia e identificaron brechas y oportunidades clave en aspectos básicos, traslacionales y clínicos. investigación centrada en el potencial de las estrategias terapéuticas basadas en mitocondrias en la insuficiencia cardíaca. El taller proporcionó recomendaciones a corto y largo plazo para hacer avanzar el campo hacia estrategias clínicas para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y las enfermedades cardiovasculares mediante el uso de enfoques basados ​​en mitocondrias.

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados. El aumento de la esperanza de vida y la mejora de las estrategias de tratamiento de la cardiopatía isquémica y el infarto de miocardio han dado lugar a un aumento constante de la prevalencia de insuficiencia cardíaca (IC). A pesar del uso de terapias dirigidas por las guías, la morbilidad y la mortalidad de la IC siguen siendo inaceptablemente altas. Ha habido pocas terapias nuevas para la IC con fracción de eyección reducida (HFrEF) en los últimos 20 años, y ninguna terapia nueva convincente para la IC con fracción de eyección preservada (HFpEF). Por tanto, son muy necesarios enfoques novedosos, ortogonales al bloqueo neurohormonal tradicional. La disfunción mitocondrial y la deficiencia energética han estado fuertemente implicadas en el desarrollo de IC. 1-3 Dirigirse a la disfunción mitocondrial en la IC puede proporcionar enfoques novedosos que sean hemodinámicamente favorables y complementarios a los enfoques actuales, algo limitados. Sin embargo, hasta la fecha, las terapias dirigidas a las mitocondrias no han tenido éxito en impactar este proceso de enfermedad. Los ensayos de fase III dirigidos al poro de transición de la permeabilidad mitocondrial con ciclosporina, por ejemplo, fueron decepcionantemente negativos a pesar de los alentadores resultados de la fase I / II, al igual que los ensayos grandes con antioxidantes como la vitamina E. 4,5 Una mejor comprensión de las mitocondrias y su papel en la La patobiología de la IC, junto con mejores herramientas para la administración de terapias dirigidas a las mitocondrias y el monitoreo de la función mitocondrial en humanos, son necesarias para traducir esta innovadora estrategia de tratamiento.

Desde el taller anterior centrado en las mitocondrias del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) en 2007, titulado "Modelado de la disfunción mitocondrial en las enfermedades cardiovasculares", se han logrado 6 avances importantes y se ha acumulado rápidamente información molecular sustancial que es fundamental para nuestra comprensión, lo que esta disciplina clásica vuelve a cobrar renovada atención. Ahora se reconoce que las mitocondrias, tradicionalmente consideradas como la fuente de energía de la célula, detectan y responden a cambios y tensiones en el entorno celular y que controlan los puntos críticos de decisión celular. El taller reciente, "Descubriendo los secretos de las mitocondrias: camino hacia una cura en la insuficiencia cardíaca", 7 realizado por el NHLBI del 6 al 7 de agosto de 2018, discutió los principales avances en la ciencia mitocondrial e identificó brechas de conocimiento clave en la traducción de estos avances a las mitocondrias. terapias basadas en la insuficiencia cardíaca. Aquí informamos sobre los desafíos y recomendaciones para 5 áreas prioritarias.

Multiplicidad de funciones mitocondriales en CVD y HF

El corazón demanda una cantidad sustancial de energía en relación con otros órganos. Las mitocondrias ocupan aproximadamente un tercio del volumen de los cardiomiocitos adultos. 8 El metabolismo oxidativo en las mitocondrias proporciona la mayor parte de la energía consumida por el corazón, y la incapacidad para generar y transferir energía se ha considerado durante mucho tiempo como un mecanismo clave de la insuficiencia contráctil. 9,10 Sin embargo, se reconoce cada vez más que la función mitocondrial se extiende mucho más allá de la de una planta de energía e incluye importantes funciones biológicas y reguladoras como el equilibrio redox, la biosíntesis, la señalización de especies reactivas de oxígeno (ROS), el crecimiento y muerte celular, la homeostasis iónica. , control de la calidad de las proteínas e inflamación. 3,11-16 Ahora estamos empezando a apreciar que el papel patogénico de las mitocondrias en la IC y la ECV implica no solo una disminución de la producción de ATP sino también una mala adaptación general en el espectro de sus funciones (Figura 1). Estas observaciones han permitido considerar una gran variedad de nuevos objetivos para las terapias basadas en mitocondrias. 17,18

Figura 1. Multiplicidad de función mitocondrial. Las mitocondrias se conocen como la fuente de energía de la célula. Además de generar ATP, el metabolismo intermedio en las mitocondrias produce metabolitos para la biosíntesis, modificación de proteínas y transducción de señales. La fosforilación oxidativa regula el estado redox de NAD (H) y se combina con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden modular y desencadenar modificaciones postraduccionales. El metabolismo mitocondrial es estimulado por Ca 2+; un nivel más bajo de Ca 2+ deteriora la actividad mitocondrial, mientras que la sobrecarga de calcio puede desencadenar la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP). La liberación de contenido mitocondrial, como el citocromo C, induce la apoptosis, o la pérdida del potencial de membrana (una consecuencia de la apertura prolongada de mPTP) causa privación de ATP y necrosis. La fuga de patrones moleculares asociados al daño, como el ADN y los péptidos mitocondriales, o la generación excesiva de ROS pueden causar inflamación que da como resultado un mayor daño tisular. La función mitocondrial también está regulada por la dinámica de la biogénesis, fisión y fusión, y el control de la calidad de las proteínas a través de la mitofagia. La transición de las mitocondrias de una central eléctrica a un motor de muerte implica un cambio de todo el espectro de funciones. Modificado con permiso. 3

Brechas y oportunidades de investigación

A pesar de las sorprendentes observaciones en los estudios preclínicos, en gran parte que involucran modelos de ratones modificados por bioingeniería, la contribución relativa de cada función biológica única de las mitocondrias al desarrollo de la insuficiencia cardíaca sigue sin estar clara. Además, se sabe poco sobre la integración de la bioenergética mitocondrial con cada función. La identificación de nuevos objetivos terapéuticos se basa en una mayor elucidación de los mecanismos que vinculan los procesos implicados en el metabolismo oxidativo (p. Ej., Selección de combustible, producción / transferencia de energía y generación / eliminación de ROS) con las otras numerosas funciones de las mitocondrias. Por ejemplo, décadas de investigación han revelado que la energía miocárdica deteriorada se acompaña de defectos en la utilización del sustrato, el flujo del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. 1,19–24 Faltan terapias efectivas para mejorar el suministro de energía del corazón defectuoso. 25-28 Además, también es una cuestión importante sin resolver si las intervenciones dirigidas al metabolismo intermedio serán suficientes para superar la disfunción mitocondrial y mejorar el resultado de la IC. Además, se ha prestado poca atención a las funciones no energéticas de las mitocondrias en el corazón defectuoso, que probablemente desempeñan un papel fundamental en la remodelación patológica a través de modificaciones proteómicas y epigenómicas. 29,30

Los estudios preclínicos demuestran que el Ca 2+ mitocondrial es un regulador clave del metabolismo energético y también un desencadenante de la muerte celular inducida por mitocondrias mediante la activación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial. 31 Existe escasez de información sobre el estado de la dinámica del Ca 2+ mitocondrial en la IC humana, lo que destaca una importante laguna de conocimiento. Sigue siendo controvertido si las mitocondrias en el corazón defectuoso carecen de Ca 2+ o están sobrecargadas. 14,32,33 Desde la perspectiva terapéutica, es probable que cualquier aumento o disminución extrema del Ca 2+ mitocondrial produzca resultados negativos, mientras que las intervenciones más sutiles podrían ser beneficiosas en el contexto de la IC o durante la lesión por isquemia-reperfusión. Para abordar estas brechas, necesitamos desarrollar estrategias que modulan los niveles de Ca 2+ mitocondrial dentro del rango fisiológico. De manera similar, tampoco está claro si las tasas de mitofagia alteradas en la insuficiencia cardíaca son suficientes para mantener el equilibrio entre la biogénesis y la degradación y qué forma de mitofagia puede ser disfuncional. Pueden ser necesarias intervenciones sutiles para alterar estos procesos a fin de ajustar la calidad mitocondrial para optimizar la función en la IC. Nuestra comprensión incompleta de por qué el programa de genes metabólicos está alterado en la insuficiencia cardíaca y cómo activar de manera segura la biogénesis mitocondrial cardíaca para revertir los defectos en la capacidad oxidativa es una barrera significativa para el direccionamiento terapéutico de las mitocondrias en la actualidad.

Aunque la disfunción mitocondrial parece ser parte integral de la HFrEF, el papel de la función mitocondrial en la HFpEF está mal definido. La falta de efectividad de los tratamientos probados para la HFrEF para mejorar los resultados en la HFpEF probablemente podría indicar que los mecanismos involucrados en estas distintas formas de HF difieren significativamente. Es notable que la población con HFpEF comparte una serie de características con poblaciones de pacientes que se sabe que tienen una función mitocondrial alterada (p. Ej., Edad avanzada y obesidad). Por lo tanto, descifrar los mecanismos mitocondriales en HFpEF está altamente justificado.

Las lagunas de conocimiento identificadas en el taller proporcionan una excelente hoja de ruta para el trabajo futuro, especialmente la investigación traslacional sobre la terapia de la IC centrada en las mitocondrias. La investigación de la última década ha identificado no solo múltiples mecanismos patológicos, sino también un número significativo de posibles dianas terapéuticas. Mover estos objetivos a la terapia requerirá los esfuerzos de colaboración de biólogos, ingenieros y médicos que (1) traduzcan los mecanismos de la enfermedad en objetivos farmacológicos, (2) diseñen estrategias efectivas para involucrar a los objetivos y (3) desarrollen sistemas de monitoreo para seguir la evolución biológica. resultado (consulte las secciones "Nuevas herramientas" y "Traducción a los pacientes"). Esperamos que el esfuerzo produzca pistas prometedoras para las pruebas clínicas. El reconocimiento de la multitud de mecanismos mitocondriales en la HF debería impulsar el enfoque de futuras investigaciones hacia un equilibrio de reguladores críticos de la función mitocondrial, como Ca 2+, ROS y estado redox. Continuaremos construyendo sobre el concepto de que la disfunción mitocondrial en HF representa un cambio de espectro en lugar de la pérdida de una sola función (Figura 1). El trabajo futuro se esforzará por restaurar la homeostasis en lugar de manipular las funciones individuales. Un nuevo descubrimiento en biología mitocondrial radica en la integración de la bioenergética mitocondrial con su papel en la regulación del destino celular.

Comunicación intra e intercelular

Cada vez está más claro que las mitocondrias no funcionan de forma aislada. La comunicación dentro de una mitocondria, entre las mitocondrias y entre las mitocondrias y otros orgánulos celulares (p. Ej., El núcleo y el retículo sarcoendoplásmico) y la diafonía de las mitocondrias a través de diferentes células o tejidos también se reconocen cada vez más como respuestas importantes a los factores de estrés ambientales. Varios estudios han demostrado que los metabolitos mitocondriales, como el tioéster (acil-coenzima A) y ROS, pueden modificar directamente el proteoma mitocondrial, modulando así rápidamente la actividad mitocondrial en respuesta a cambios ambientales. 34,35 Estos circuitos reguladores presentan oportunidades potenciales de intervención porque combinan el metabolismo mitocondrial con su sensibilidad al estrés. 11 Además, la comunicación entre las mitocondrias y el núcleo a través de la modificación epigenética es otro modo poderoso de determinar el destino celular. La fosforilación oxidativa defectuosa afecta significativamente los procesos de acetilación y metilación al alterar el metabolismo de la acetilcoenzima A y el ciclo de la metionina, respectivamente, cambios que pueden revertirse mediante la restauración del estado redox de NADH. 36 Además, el α-cetoglutarato, un intermedio del ciclo de Krebs, desempeña un papel específico en las reacciones de desmetilación de citosina como cofactor de la familia Tet de dioxigenasas en el núcleo. 37 Además de la posibilidad de que el metabolismo mitocondrial pueda alterar la disponibilidad de intermediarios de enzimas epigenéticas, la evidencia emergente indica que el genotipo mitocondrial en sí mismo podría influir en los patrones de metilación de citosina del ADN nuclear, como se demostró en experimentos de intercambio nuclear mitocondrial. 38 Los ratones de intercambio nuclear mitocondrial muestran patrones de metilación de ADN diferenciales y expresión génica entre cepas que tienen ADN nuclear idéntico (ADNn) pero ADN mitocondrial diferente (ADNmt). 39 Es interesante notar que se encontró que este control no mendeliano sobre la expresión génica influye en el metabolismo de todo el cuerpo y la susceptibilidad a la adiposidad tras una alimentación rica en grasas, 40 y también en la susceptibilidad a la sobrecarga de volumen cardíaco. 41 En los seres humanos, se ha propuesto que las mutaciones del mtDNA contribuyen a la adaptación bioenergética a los cambios en la dieta y se plantea la hipótesis de que modulan la susceptibilidad a la enfermedad.42-44 Este concepto sugiere que la variación natural del fondo del mtDNA, combinada con la coevolución de su núcleo, afecta significativamente la respuesta celular a los estímulos y contribuye a la variabilidad individual en la predisposición a la enfermedad cardiometabólica. Diferentes combinaciones de mtDNA-nDNA pueden afectar la susceptibilidad a la IC, 41,45 y es posible que la respuesta genómica mitocondrial subyacente para enfrentar desafíos ambientales pueda, de manera retrógrada, regular las respuestas de genes nucleares que modulan aún más la susceptibilidad a la enfermedad.

Brechas y oportunidades de investigación

La naturaleza de las señales que se originan en las mitocondrias predice una red de cambios que plantea un desafío para la identificación de mecanismos y objetivos específicos. Aunque se han identificado varios mediadores de señalización emergentes, como metabolitos derivados de mitocondrias, péptidos, ADNmt y ROS, se sabe poco sobre sus objetivos y funciones específicos en la salud y la enfermedad. No hay información sobre el metaboloma mitocondrial en las células vivas. La evidencia directa de cómo los metabolitos producidos en las mitocondrias alteran las reacciones bioquímicas en el núcleo sigue siendo difícil de alcanzar. Además, carecemos de conocimiento de la cuantificación de ocupación específica del sitio para cada modificación postraduccional (PTM) de proteínas mitocondriales o nucleares. El campo todavía está perplejo por la asociación entre un efecto biológico robusto y modificaciones de una fracción relativamente pequeña de proteínas. Debido a que una variedad de moléculas puede modificar el mismo residuo de aminoácido, los efectos aditivos e incluso sinérgicos (o antagonistas) entre poblaciones de proteínas que llevan diferentes modificaciones en el mismo sitio deben considerarse en su totalidad. Asimismo, el papel de las PTM de las proteínas mitocondriales y sus efectos sobre las interacciones proteína-proteína es poco conocido.

Para comprender más plenamente cómo el mtDNA influye en la susceptibilidad de los pacientes a la ECV y la IC, necesitamos obtener un conocimiento profundo de los polimorfismos y mutaciones del mtDNA en la población general. No se han abordado las diferencias tisulares en las variantes mitocondriales y su impacto en la patogénesis y progresión de la IC. Actualmente faltan estudios en animales que se centren en la relación causal entre las interacciones mitocondrias-genoma nuclear. Se necesitan pruebas derivadas de muestras de gran tamaño para determinar si el genotipo mitocondrial se puede utilizar para la estratificación y el tratamiento de pacientes con IC.

El taller reconoció que una mayor comprensión de cómo las mitocondrias controlan las funciones nucleares a través de la epigenética, las vías de detección de daños o simplemente por su origen materno avanzará sustancialmente en el campo. El impacto global de la gran cantidad de cambios que pueden ocurrir a través de estos mecanismos parece ser un problema para resolver mediante el análisis de vía única, pero puede abordarse más fácilmente mediante un enfoque de sistemas. Con herramientas emergentes en la mano o en desarrollo que integran análisis multiómico con fenotipado mitocondrial profundo, tenemos una enorme oportunidad de descubrimiento e innovación. Los estudios futuros resolverán el mecanismo por el cual los proteomas y metabolomas traducen las señales biológicas en resultados funcionales (Figura 2). Por ejemplo, definiremos cómo los metabolitos específicos son alterados por diversas tensiones, qué metabolitos son secretados por las mitocondrias y hacia el espacio extracelular, cómo la tasa de secreción es modulada por la actividad mitocondrial y cómo estos metabolitos envían señales a otras células. Determinaremos los mecanismos por los cuales los PTM alteran el fenotipo mitocondrial a través de redes e interactomas. Se desarrollarán terapias futuras para apuntar a mecanismos para la señalización retrógrada al núcleo o diafonía retrógrada-anterógrada, incluidas nuevas vías para modular las respuestas inmunológicas, plegamiento de proteínas, respuestas de estrés reticular endoplásmico y procesos de degradación de proteínas.

Figura 2. Dirigirse a las funciones mitocondriales en la salud y las enfermedades del corazón, los pulmones y la sangre. Las mitocondrias en múltiples tipos de células y órganos contribuyen a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca o sus factores de riesgo. Una mejor comprensión de la biología mitocondrial básica, incluida la multiplicidad de funciones que desempeñan las mitocondrias, su papel en la comunicación intracelular e intercelular y la relación entre el genotipo y el fenotipo mitocondrial es una alta prioridad en el desarrollo de la terapia basada en mitocondrias. Otras áreas prioritarias enfatizaron la necesidad de herramientas mejoradas y el desarrollo de nuevos enfoques para el estudio de la función mitocondrial en humanos y el desarrollo de estrategias para la traducción de observaciones básicas a la clínica. Mt indica PBMC mitocondriales, células mononucleares de sangre periférica y ROS, especies reactivas de oxígeno.

Fenotipo y genotipo

El papel del fenotipo y genotipo mitocondrial en la determinación de la respuesta al estrés ambiental y la propensión al desarrollo de HF es poco conocido. Cada vez está más claro que la función mitocondrial es heterogénea entre los tipos de células y tejidos, y de una persona a otra. El genotipo y el fenotipo mitocondrial están influenciados por factores intrínsecos como la genética, la raza, la edad y el sexo. Esta heterogeneidad puede influir en la respuesta a factores ambientales como la dieta y contribuir a la patobiología de factores de riesgo comunes para la IC como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, inflamación y envejecimiento.

La variación genética natural preexistente es una base probable para el riesgo diferencial entre individuos. A este respecto, las mutaciones del mtDNA se han propuesto como base para la adaptación bioenergética a los cambios en la dieta y el clima en tiempos prehistóricos, y hoy se plantea la hipótesis de que contribuyen a la susceptibilidad a enfermedades cardiometabólicas. 42-44 La variación natural del fondo del mtDNA, combinada con la coevolución del nDNA, puede afectar la respuesta celular a los estímulos ambientales y puede explicar la complejidad de la predisposición de un individuo a la enfermedad metabólica. 41 Por tanto, diferentes combinaciones de mtDNA-nDNA pueden afectar la susceptibilidad a la IC. El concepto de interacción genética mitocondrial-nuclear, o genética mito-mendeliana, puede proporcionar un medio de control central para la función celular. El envejecimiento y el sexo son determinantes intrínsecos que pueden afectar el fenotipo mitocondrial. El envejecimiento, un factor de riesgo importante para la insuficiencia cardíaca, está asociado con la degradación de la integridad genética nuclear y mitocondrial debido al acortamiento de los telómeros, un proceso al que se opone la transcriptasa inversa de la telomerasa. La transcriptasa inversa de la telomerasa mitocondrial se asocia con efectos beneficiosos y protectores que incluyen un metabolismo mejorado, reducción de ROS y aumento de la integridad del mtDNA. Se han observado diferencias de sexo con respecto a las mitocondrias en el corazón, 47,48 pero las consecuencias funcionales no están claras. Los receptores de estrógenos y andrógenos se han localizado en las mitocondrias en varios tipos de células, y se han descrito varias diferencias sexuales con respecto a la eficiencia mitocondrial, la producción de ROS, la capacidad antioxidante, la preferencia de sustrato y la manipulación de Ca 2+ en el corazón. Los estudios también han observado diferencias clave dependientes del sexo en la expresión y PTM de proteínas mitocondriales clave.

La disfunción mitocondrial puede desempeñar un papel en la patobiología de importantes factores de riesgo de IC, como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, inflamación y envejecimiento (figura 2). Las mitocondrias son una fuente importante de ROS, como el superóxido y el peróxido de hidrógeno, que provocan daño, disfunción, hipertrofia e inflamación de órganos diana. La hipertensión se asocia con el agotamiento e inactivación de la desacetilasa mitocondrial clave, la sirtuina 3, que participa en la regulación de los pasos metabólicos clave. El agotamiento de la sirtuina 3 promueve el desarrollo de hipertensión y fibrosis cardíaca. La diabetes mellitus y la obesidad promueven un cambio en el fenotipo mitocondrial a favor de la oxidación de los ácidos grasos y la atenuación de la oxidación de la glucosa. Algunas de las primeras consecuencias del aumento del flujo de ácidos grasos en el corazón diabético son un mayor desacoplamiento mitocondrial y generación de ROS, que resultan en una disminución de la síntesis de ATP a pesar de la alta demanda de energía. Las respuestas mitocondriales inicialmente adaptativas pueden volverse desadaptativas con actividad de fosforilación oxidativa deprimida, expresión de proteínas reducida, función alterada de los complejos de la cadena de transporte de electrones y acumulación de mitocondrias dañadas. La espectroscopia de resonancia magnética cardíaca ha demostrado que las reservas de fosfato de creatina de alta energía están disminuidas en asociación con modificaciones oxidativas en las proteínas de la cadena de transporte de electrones. 49,50 El fenotipo mitocondrial en la diabetes mellitus / obesidad tipo 2 parece diferir del de los modelos de HFrEF, lo que sugiere que la diabetes mellitus y la obesidad pueden interactuar con otros factores de riesgo de HF. La inflamación es una característica común asociada con hipertensión, diabetes mellitus, obesidad y otros factores de riesgo de insuficiencia cardíaca. Aunque los niveles de citocinas inflamatorias están elevados en la insuficiencia cardíaca y se correlacionan con su gravedad y pronóstico, no se han identificado las fuentes de las citocinas circulantes. Sin embargo, al igual que con otros órganos sólidos, el corazón posee una población modesta de macrófagos residentes y células dendríticas que proporcionan una función de vigilancia inmunológica para mantener la homeostasis celular. Las características procariotas ancestrales de las mitocondrias retienen firmas bacterianas, que cuando se liberan después del estrés mitocondrial, pueden funcionar como patrones moleculares asociados al daño para activar la inmunidad innata que puede amplificar la inflamación posterior. 51 Por tanto, los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético pueden funcionar como células inmunes no profesionales que responden al control de calidad mitocondrial perturbado iniciando programas de vigilancia inmunitaria intracelular para causar inflamación, promoviendo así la disfunción cardíaca y del músculo esquelético.

Brechas y oportunidades de investigación

El fenotipo mitocondrial y el genotipado en humanos y modelos animales de HF, en combinación con grandes bases de datos de secuencias de genes nucleares, son necesarios para abordar varias preguntas: ¿En qué se diferencia el fenotipo mitocondrial en la HF por diversas causas? ¿Cómo afectan el genotipo nuclear y mitocondrial subyacente, el sexo y la edad al fenotipo mitocondrial y cómo contribuyen a aumentar o disminuir la susceptibilidad a la insuficiencia cardíaca o factores de riesgo tales como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, envejecimiento e inflamación? ¿Cómo modulan las vías y funciones celulares los cambios en la bioenergética mitocondrial mediados por mutaciones funcionales en el mtDNA y el nDNA? ¿Cómo los cambios resultantes en la señalización oxidante y el flujo de metabolitos (p. Ej., Ciclo del ácido cítrico) dan forma a la respuesta de la célula huésped a los cambios en el microambiente celular? Para abordar estas y otras preguntas relacionadas, es importante desarrollar una huella genómica nuclear-mitocondrial en humanos para comparar conjuntos de datos longitudinales dentro de las cohortes. Un desafío a largo plazo es la identificación de los mecanismos mediante los cuales diferentes variaciones genéticas de ADNmt-ADNn alteran los sistemas metabólicos que afectan la susceptibilidad a las enfermedades. Asimismo, es importante determinar cómo el sexo y la edad afectan al fenotipo y genotipo mitocondrial. ¿Cuál es el papel del acortamiento de los telómeros relacionado con la edad en el aumento de la incidencia de IC con la edad? ¿Representa la activación de la transcriptasa inversa de la telomerasa una estrategia potencialmente útil para reducir las consecuencias adversas del envejecimiento cardiovascular? ¿Cómo contribuyen a la IC las diferencias relacionadas con el sexo en la biología y función mitocondrial? ¿Existe un vínculo entre la disfunción mitocondrial y la inflamación en la fisiopatología de la IC? Las respuestas a estas y otras preguntas relacionadas ampliarán nuestro conocimiento de los mecanismos de la enfermedad en la IC e identificarán oportunidades para la medicina de precisión en su prevención y tratamiento.

Nuevas herramientas

Al igual que en otras disciplinas, los avances en las tecnologías de vanguardia de la genómica, la proteómica, la transcriptómica, la metabolómica y la epigenómica han impulsado descubrimientos revolucionarios en el campo de la biología mitocondrial. Nuestra comprensión de la fisiología mitocondrial se ve reforzada por la disponibilidad de sensores específicos del compartimento y la capacidad de evaluar la respiración mitocondrial en células intactas. A pesar de los aumentos en nuestro conocimiento, carecemos de la capacidad de discernir y fenotipar profundamente las mitocondrias con respecto a las enfermedades cardíacas. Es importante señalar que se necesitan con urgencia herramientas y tecnologías habilitadoras para trasladar los descubrimientos básicos a la práctica clínica.

Brechas y oportunidades de investigación

En primer lugar, carecemos de información cuantitativa rigurosa sobre la dinámica del genoma, proteoma, transcriptoma, metaboloma, interactoma y epigenoma en diferentes células subyacentes a los fenotipos cardíacos (tanto sistemas modelo como cohortes clínicas, por ejemplo, Trans-Omics para medicina de precisión). Ejemplos específicos de brechas de importancia crítica incluyen (1) comprender las secuencias de ADNmt en líneas celulares renovables (p. Ej., Líneas celulares linfoblastoides) en lo que respecta al ADN derivado de sangre completa en los mismos individuos y cómo se relacionan con la función mitocondrial y los fenotipos de la enfermedad (2 ) dilucidar un mapa completo de proteomas PTM (3) resolver el mecanismo por el cual las mitocondrias se comunican y envían señales a otros compartimentos y (4) obtener información estructural cuantitativa que define la interfaz / diafonía entre los interactomas proteína-proteína. En segundo lugar, carecemos de herramientas y plataformas computacionales para el fenotipado profundo, que incluyen la extracción de información de conjuntos de datos y el discernimiento de causalidad versus correlación. Necesitamos nuevas estrategias basadas en el aprendizaje automático para el análisis de datos que sean capaces de abarcar las complejidades inherentes y el volumen de los conjuntos de datos mitocondriales. En tercer lugar, carecemos de conjuntos de datos bien organizados y nos falta un atlas molecular mitocondrial bien curado que integre varios conjuntos de datos ómicos, funcionales y clínicos (por ejemplo, gráfico de conocimiento mitocondrial). Los conjuntos de datos y herramientas existentes son útiles pero limitados, y la organización relacional de diversos conjuntos de datos es oscura. Tal como están actualmente, son inadecuados para respaldar la traducción clínica y la aplicación del conocimiento mitocondrial. En cuarto lugar, faltan sistemas modelo para estudios integrados in vivo, como modelos de animales grandes, ratones reporteros y modelos para investigar las diferencias sexuales. Estas herramientas son fundamentales para unir el tubo de ensayo y los resultados computacionales con las pruebas clínicas. En quinto lugar, necesitamos herramientas para evaluar la función mitocondrial en pacientes con ECV. Debido a que el muestreo de tejido para el análisis mitocondrial es en la actualidad poco práctico y en gran parte imposible para la HF, el esfuerzo de traducción actual está seriamente limitado por la falta de lecturas sustitutivas de la integridad mitocondrial del tejido o biomarcadores de disfunción mitocondrial. Por último, solo se encuentran disponibles herramientas / reactivos muy limitados para apuntar a las mitocondrias en el entorno in vivo. Los vehículos para entregar carga dirigida a las mitocondrias o los métodos para manipular el ADNmt siguen siendo un serio desafío en la investigación traslacional.

Estos desafíos preparan el escenario para varias oportunidades interesantes en la investigación mitocondrial, iluminando las muchas formas en que las herramientas y la tecnología pueden ayudar a promover la biología y la medicina cardiovasculares. En el taller se identificaron elementos de acción clave para, en última instancia, aprovechar estas oportunidades. Por primera vez, contamos con las herramientas para realizar un fenotipado clínico profundo mediante la obtención de información ómica cuantitativa y completa para el fenotipo relevante a través del programa Trans-Omics for Precision Medicine del NHLBI. Esto proporcionará una caracterización incomparable de la información genómica, proteómica, transcriptómica, metabolómica y epigenética y facilitará el análisis interactómico. Un mayor desarrollo de estas herramientas y sus capacidades para resolver las diferentes dimensiones ómicas permitirá la identificación de cambios estadísticamente significativos y biológicamente relevantes en las interacciones proteína-proteína, proteína-metabolito y metabolito-metabolito para revelar detalles a nivel molecular que sustentan la disfunción mitocondrial. 52-55 Podemos crear sistemas modelo en los que vinculamos sistemáticamente la información de la secuencia del mtDNA con fenotipos funcionales para comprender el impacto de las variaciones genéticas. Nuevas investigaciones de mutaciones homoplásmicas y heteroplasmáticas de mtDNA 56 en diferentes tipos de células proporcionarán una base importante para comprender las contribuciones del genoma mitocondrial a la enfermedad. Con el uso de potentes plataformas computacionales basadas en inteligencia artificial y aprendizaje automático, se puede integrar un gran volumen de información en un atlas molecular relacional a través de la construcción de un gráfico de conocimiento mitocondrial, proporcionando una demostración en vivo de cómo los conjuntos de datos ómicos / funcionales / clínicos pueden facilitan nuestra comprensión de la patogénesis de la IC. 57,58

La traducción de terapias basadas en mitocondrias requerirá métodos nuevos y mejorados para evaluar y modificar la función mitocondrial. El desarrollo y el intercambio de modelos animales que informan la función mitocondrial en un entorno integrado acelerará el esfuerzo de traslación. El desarrollo de biomarcadores y modalidades de diagnóstico por imágenes que permitan la evaluación longitudinal y no invasiva de la función mitocondrial en los pacientes es fundamental para trasladar los descubrimientos a las pruebas clínicas y la atención. Los biomarcadores también se utilizarán para identificar subconjuntos de pacientes con diferentes déficits mitocondriales que tienen más probabilidades de responder a formas específicas de terapia y para rastrear el compromiso del objetivo con tales intervenciones. De acuerdo con los diversos ejemplos que proporcionamos, estas herramientas requieren la integración de enfoques analíticos, bioquímicos, moleculares, genéticos, bioinformáticos y de aprendizaje automático que midan y decodifiquen las propiedades mitocondriales in vivo e in vitro. Las innovaciones impulsarán la investigación y la orientación terapéutica de las mitocondrias.

Traducción a pacientes

La disfunción mitocondrial se ha implicado en la fisiopatología de la IC de múltiples etiologías y tipos (p. Ej., HFrEF versus HFpEF). Ha habido un progreso significativo en la comprensión de los mecanismos de la disfunción mitocondrial y la identificación de posibles dianas terapéuticas. Sin embargo, la traducción exitosa de la terapia dirigida a las mitocondrias a pacientes con IC sigue siendo difícil de alcanzar, con pocos ensayos clínicos hasta la fecha. Varios enfoques prometedores han sido sugeridos por estudios en modelos animales de HF que incluyen antioxidantes dirigidos a las mitocondrias, intervenciones para restaurar el equilibrio redox de NADH, elamipretida, coenzima Q, resveratrol y una variedad de moléculas pequeñas que pueden actuar previniendo la sobrecarga de sodio mitocondrial. Aunque cada uno ha tenido cierto nivel de éxito en modelos preclínicos, muy pocos han avanzado a ensayos clínicos en pacientes con IC. Cabe señalar que todas estas posibles terapias parecen actuar de formas diferentes a las de los fármacos que se utilizan actualmente para la IC.Los antioxidantes disminuyen los efectos del exceso de ROS, la elamipretida puede estabilizar la cardiolipina, los precursores de NAD + y el resveratrol puede aumentar la actividad de la sirtuína, mientras que la ranolazina, los inhibidores del cotransportador 2 de sodio / glucosa y CGP-37157 pueden actuar corrigiendo el equilibrio de sodio / calcio en las mitocondrias. 59 Por lo tanto, el mecanismo de acción de las terapias dirigidas a las mitocondrias, en general, es probable que sea ortogonal a las terapias actuales y, por lo tanto, tiene el potencial de ejercer efectos beneficiosos complementarios.

Una de las pocas terapias dirigidas a las mitocondrias que se probará en humanos es la coenzima Q, un portador de electrones soluble en lípidos que desempeña un papel central en el transporte de electrones y la síntesis de ATP. En algunos estudios de pacientes con IC se han observado niveles reducidos de coenzima Q miocárdica y plasmática, y los metanálisis han sugerido un posible beneficio clínico. 60,61 Q-SYMBIO (Coenzima Q10 como tratamiento adyuvante de la insuficiencia cardíaca crónica: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que se centra en los síntomas y el estado de los biomarcadores), un ensayo aleatorizado de la coenzima Q durante 2 años en 420 pacientes con enfermedad de Nueva York. Las HFrEF de clase III y IV de la Heart Association mostraron reducciones prometedoras de la morbilidad y la mortalidad. 62 La elamipretida es un péptido pequeño que se dirige a la membrana interna mitocondrial donde ocurre la asociación con cardiolipina, y se ha demostrado que conduce a mejoras bioenergéticas en varios modelos de disfunción mitocondrial. En ratones, la elamipretida administrada mediante bomba osmótica durante 4 semanas provocó mejoras en varios aspectos de la remodelación adversa y la función cardíaca en modelos de IC causada por infusión de angiotensina y sobrecarga de presión. 63,64 En perros con IC inducida por embolización, la elamipretida administrada por inyección subcutánea diaria durante 3 meses produjo mejoras en la hemodinámica del miocardio y la función mitocondrial. 65 La experiencia clínica con elamipretida en la insuficiencia cardíaca se ha limitado hasta ahora a 8 pacientes con HFrEF que recibieron una única perfusión de 4 horas. 66 Elamipretide también se está probando en pacientes con enfermedades de disfunción mitocondrial, incluido el síndrome de Barth, una condición genética muy rara causada por una remodelación defectuosa de la cardiolipina mitocondrial que se caracteriza por miocardiopatía dilatada y miopatía esquelética.

En la IC se han observado alteraciones en el estado redox de NADH y NADPH. Además de las consecuencias para la regulación redox celular, NAD + es un cosustrato para múltiples enzimas, incluidas las sirtuinas desacetilasas, y por lo tanto juega un papel crítico en las PTM de proteínas por lisina que son importantes para múltiples procesos metabólicos celulares y transducción de energía. En modelos murinos de HF, la administración de NAD + o de los precursores de NAD + mononucleótido de nicotinamida o ribósido de nicotinamida retardó el desarrollo de HF. 13,67,68 El ribósido de nicotinamida ha entrado en ensayos clínicos en la IC sistólica. El resveratrol es un polifenol natural con efectos pleotrópicos que incluyen propiedades antioxidantes y activación de sirtuinas. Los estudios preclínicos han sugerido que el resveratrol y los derivados flavonoides afines sintéticos ejercen efectos beneficiosos en una variedad de modelos de HF, y al menos un ensayo clínico aleatorizado de resveratrol está en curso en pacientes con HF.

Un problema importante en la traducción de las terapias dirigidas a las mitocondrias a los seres humanos es la dificultad inherente a la evaluación de la función mitocondrial cardíaca in vivo. La tomografía por emisión de positrones y la espectroscopia de resonancia magnética son los enfoques no invasivos actualmente disponibles para estudiar el metabolismo cardíaco in vivo. El primero se ha utilizado principalmente para cuantificar la captación y utilización de sustratos y el segundo para medir los fosfatos cardíacos de alta energía y el recambio con espectroscopia de resonancia magnética 31P. Estas técnicas se han aplicado tanto en modelos animales de insuficiencia cardíaca como en humanos con insuficiencia cardíaca, lo que ha llevado a varios hallazgos importantes que incluyen que (1) la utilización del sustrato cardíaco está alterada en la insuficiencia cardíaca, (2) los depósitos de fosfato de alta energía cardíaca y la tasa de renovación de ATP. a través de la reacción de la creatina quinasa están significativamente deprimidos, (3) los cambios energéticos a menudo preceden a la función ventricular y los cambios de remodelación, y (4) las energías cardíacas deprimidas predicen de forma independiente los resultados clínicos de la IC y la mortalidad. Un enfoque alternativo o complementario para evaluar la función mitocondrial en humanos es la medición de la función bioenergética / mitocondrial mediante respirometría o análisis de flujo extracelular en plaquetas y leucocitos circulantes humanos. 69-71 Las observaciones en una variedad de enfermedades, incluida la diabetes mellitus tipo 2, la hipertensión arterial pulmonar y el asma, han llevado a la sugerencia de que las alteraciones mitocondriales en las células circulantes podrían usarse como un biomarcador de la enfermedad. Queda por determinar cómo y en qué medida la función mitocondrial sistémica se relaciona con la función mitocondrial en los órganos diana, incluidos el corazón, el músculo esquelético y la vasculatura.

Brechas y oportunidades de investigación

Aunque el trabajo preclínico sugiere el beneficio potencial de las terapias dirigidas a las mitocondrias en la IC, queda por establecer si la mejora de la función mitocondrial dará como resultado mejores resultados clínicos en los pacientes. Como se destacó en las secciones anteriores, el éxito de la traducción a los pacientes dependerá fundamentalmente del progreso continuo en la comprensión del papel fisiopatológico de las mitocondrias en la IC y del desarrollo de agentes terapéuticos eficaces dirigidos a las mitocondrias. La traducción clínica presenta obstáculos que no se encuentran en los estudios preclínicos. Los pacientes son heterogéneos con respecto a una miríada de factores que pueden afectar el genotipo y fenotipo mitocondrial y, por lo tanto, la susceptibilidad tanto a desafíos metabólicos como a factores de riesgo de IC como hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, envejecimiento e inflamación. Además de esta variabilidad inherente de un paciente a otro, la IC es un síndrome con numerosas causas que tienen mecanismos fisiopatológicos distintos y superpuestos. En consecuencia, importantes diferencias específicas del paciente y de la causa en el fenotipo mitocondrial pueden afectar el éxito de una intervención específica dirigida a las mitocondrias. En consecuencia, será importante que la relación entre la fisiopatología de la IC y el fenotipo mitocondrial se aclare y se considere en el diseño de ensayos clínicos de agentes dirigidos a las mitocondrias. Esta heterogeneidad fisiopatológica puede ser particularmente importante en pacientes con HFpEF versus HFrEF.

Otro obstáculo es la dificultad para medir la función mitocondrial en humanos. La tomografía por emisión de positrones y la espectroscopia de resonancia magnética son tecnologías exigentes que no están ampliamente disponibles fuera de las instituciones de enseñanza e investigación. La espectroscopia de resonancia magnética 31P y 13C tiene una sensibilidad limitada y una resolución espacial relativamente baja, y su capacidad demostrada para proporcionar medidas sofisticadas del metabolismo cardíaco en corazones aislados no se ha traducido completamente a estudios in vivo en humanos. Se necesitan de manera crítica medios mejores, más robustos y no invasivos para medir la función mitocondrial in vivo y el metabolismo energético para investigar los vínculos entre el metabolismo mitocondrial alterado y el desarrollo de la IC en los pacientes, para identificar subconjuntos de pacientes con más probabilidades de responder a una terapia en particular, para evaluar la efecto de la terapia sobre la función mitocondrial y para determinar la relación de los cambios en la función mitocondrial con los parámetros clínicos. Los biomarcadores y ensayos indicativos de la función mitocondrial en las células circulantes podrían proporcionar una guía útil en la selección de pacientes y la evaluación de las respuestas terapéuticas. Se necesitan más estudios para determinar las relaciones entre dichos biomarcadores y la función mitocondrial en órganos diana como el corazón y el músculo esquelético. Por último, a medida que aumentan las oportunidades para los ensayos clínicos, es importante desarrollar un enfoque basado en la red que facilite el uso de protocolos, medidas y estrategias estandarizadas, incluida la estratificación en factores clave como la etiología de la enfermedad, la edad, la raza y el sexo.

Resumen y recomendaciones

El taller de 2 días identificó 5 áreas prioritarias de investigación para promover el desarrollo de terapias dirigidas a las mitocondrias para la IC. Varias de las prioridades abordaron la necesidad de comprender mejor los aspectos relevantes de la biología mitocondrial básica, incluida la multiplicidad de funciones que desempeñan las mitocondrias, su papel en la comunicación intra e intercelular y la relación entre el genotipo y el fenotipo mitocondrial (Figura 2). Otras áreas prioritarias enfatizaron la necesidad de herramientas mejoradas para el estudio de la función mitocondrial en humanos y el desarrollo de estrategias para la traducción de observaciones básicas a la clínica. Las recomendaciones se dividieron en tres áreas principales.

Recomendación 1

Fomentar enfoques basados ​​en sistemas multidisciplinarios e integrados para definir el papel mecanicista de las mitocondrias en la salud y la enfermedad cardiovasculares y descubrir nuevas oportunidades terapéuticas.

Los estudios que integran las multiplicidades de la función mitocondrial que se extienden más allá de la provisión de energía, como la comunicación mitocondrial-nuclear, PTM, ROS y la homeostasis del Ca 2+, y la regulación de las respuestas inflamatorias, son fundamentales para un mayor desarrollo del campo y la identificación de nuevas terapias.

La relación genotipo-fenotipo justifica una mayor investigación y debe incluirse, como la evaluación de la influencia de la edad, el sexo y la raza en las respuestas mitocondriales al estrés.

Se recomienda encarecidamente que los proyectos futuros adopten un enfoque científico en equipo al reunir a investigadores de distintas disciplinas, como biólogos, informáticos, ingenieros, epidemiólogos y médicos.

Recomendación 2

Desarrollar y compartir con la comunidad nuevos reactivos, herramientas y conocimientos para la investigación mitocondrial en humanos y en modelos animales y celulares traslacionalmente relevantes, incluidas modalidades de imagen, agentes farmacológicos, biomarcadores, multiómica y enfoques computacionales.

Desarrollar reactivos y herramientas novedosos no solo para proporcionar información multiómica sobre mitocondrias, sino también generar mapas de conocimiento que permitan una traducción rápida de los descubrimientos de laboratorio.

Se recomiendan especialmente las innovaciones técnicas en el modelado, la intervención y el seguimiento de la función mitocondrial in vitro e in vivo.

Los biomarcadores que identifican poblaciones específicas de pacientes que se beneficiarán de la terapia basada en mitocondrias son de gran importancia para los ensayos clínicos.

Recomendación 3

Fomentar los enfoques traslacionales de las terapias mitocondriales para una rápida traducción de nuevas terapias y descubrimientos en ensayos clínicos.

Desarrollar técnicas para evaluar la función mitocondrial cardíaca en pacientes con IC, incluida la identificación de biomarcadores, para identificar el fenotipo mitocondrial, guiar la selección de pacientes y evaluar los efectos de nuevos agentes terapéuticos sobre la función mitocondrial.

Realizar estudios de prueba de concepto en poblaciones de pacientes relativamente homogéneas seleccionadas con respecto a los determinantes clave del fenotipo mitocondrial para evaluar la relación entre la función mitocondrial y el rendimiento cardíaco.

Utilice un enfoque basado en la red para el desarrollo clínico que estandarice los protocolos, las mediciones y las estrategias para la selección de pacientes.

Expresiones de gratitud

Las opiniones expresadas en este artículo pertenecen a los autores y no representan necesariamente las opiniones del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, los Institutos Nacionales de Salud o el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Recursos de fondos

Este taller fue apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI), los Institutos Nacionales de Salud (NIH). El apoyo de subvención relevante de los autores se enumera a continuación: NIH R01GM086688 (al Dr. Bruce) NIH R01DK103750, NIH 1UL1TR001430, y American Heart Association 16GRNT27660006 (al Dr. Bachscmid) NIHR01DK098646, NIH R01DK100826, y al Dr.T30 B9900ina 16GR) NIH RO1HL064750 y NIH NO1HV-28178 (al Dr. Colucci) NIH R35HL135736, NIH R01HL128071 y al Harrington Discovery Institute (al Dr. Dorn) NIH R01HL124116 (al Dr. Dikalov) NIH P01HL112730, NIH75H R144HL01 a , NIH R01HL058493 (al Dr. Kelly) NIH R01HL136496 (al Dr. Kohr) NIH R01HL52141 (al Dr. Mochly-Rosen) NIH R01HL128071, NIH R01HL130861, NIH R01HL138475 (al Dr. Kitsis) NIH R01HL25H a ) NIH R01HL125695 (al Dr. McClung) NIH R01HL137259 y NIH R01HL134821 (al Dr. O'Rourke) NIH R21HL126209 y NIH P01HL092969 (al Dr. O'Brien) NIH R01HL126952 (al Dr. Park) NIH R01AHL13300-01 Hemofilia Centro de Pensilvania Occidental (al Dr. Shiva) NIH R01HL122124, NIH R01HL093671, NIH R01HL137426, NIH R01HL142864 y NIH R01HL137266 (al Dr. Sheu) NIH R01HL110349, NIH R01HL129510, NIH R01HL y NIH262 R01MH108592, NIH R01OD010944 y el Departamento de Defensa de EE. UU. W81XWH-16-1-0401 (al Dr. Wallace) y NIH R01HL61912 y NIH R01HL63030 (al Dr. Wong).

Divulgaciones

El Dr. Dorn es uno de los fundadores de Mitochondria in Motion, Inc., una empresa de investigación y desarrollo biotecnológico con sede en Saint Louis, Missouri, que se centra en mejorar el tráfico mitocondrial y la aptitud en las enfermedades neurodegenerativas. El Dr. Kitsis es cofundador de Aspida Therapeutics Inc. y consultor de Amaron Bio. El Dr. Vernon es el investigador principal de un ensayo clínico patrocinado por Stealth Biotherapeutics, Newton, MA.


Afiliaciones

Facultad de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.

Sección Renal, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.

Mohamed Hassan Kamel y Vipul C. Chitalia

Boston Veterans Affairs Healthcare System, Boston, MA, EE. UU.

Laboratorio de co-creación global, Instituto de Ingeniería y Ciencia Médica, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA, EE. UU.

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Contribuciones

Todos los autores contribuyeron por igual a la redacción y revisión / edición antes de la presentación.

Autor correspondiente


Abstracto

Fondo

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se está convirtiendo rápidamente en un problema de salud mundial. Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la causa más común de mortalidad en pacientes con NAFLD. NAFLD y CVD comparten varios factores de riesgo comunes que incluyen obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 (T2D). La dislipidemia aterogénica, caracterizada por hipertrigliceridemia plasmática, aumento de las pequeñas partículas densas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y disminución de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), se observa a menudo en pacientes con EHGNA.

Alcance de la revisión

En esta revisión, destacamos estudios epidemiológicos recientes que evalúan el vínculo entre NAFLD y riesgo de ECV. Además, nos centramos en los conocimientos mecanicistas recientes sobre los vínculos entre la EHGNA y el metabolismo alterado de las lipoproteínas. También discutimos las estrategias terapéuticas actuales para NAFLD y su impacto potencial en el riesgo de ECV asociado a NAFLD.

Principales conclusiones

Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas hepáticas son los principales factores que contribuyen al aumento del riesgo de ECV en los pacientes con NAFLD, y muchas terapias de NASH prometedoras en desarrollo también mejoran la dislipidemia en los ensayos clínicos.


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