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3.3: Los cambios en la forma de las proteínas pueden causar enfermedades - Biología

3.3: Los cambios en la forma de las proteínas pueden causar enfermedades - Biología


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Mientras que la conformación de una proteína determina su función biológica, un cambio alostérico (cambio de forma) puede moderar o alterar su función. En circunstancias normales, las células utilizan cambios en la forma de las proteínas para regular el metabolismo. Tal regulación alostérica está bien documentado en vías bioquímicas familiares como la glucólisis y se analiza con más detalle en otra parte. Menos entendido es cómo (o por qué) es por qué el cambio conformacional en algunas células de proteínas tiene efectos devastadores.

A. Anemia de células falciformes

Los genes mutantes de las globinas pueden provocar trastornos de la hemoglobina caracterizados por un suministro de oxígeno ineficaz por la sangre. En la década de 1940, el bioquímico británico J.B.S. Haldane hizo una correlación entre las regiones del sur de África con alta incidencia de trastornos de la hemoglobina y la malaria, lo que sugiere que los individuos heterocigotos (es decir, aquellos que solo tenían una copia de un gen de hemoglobina mutante) estaban de alguna manera protegidos de la malaria. Otro ejemplo bien conocido de trastorno de la hemoglobina es anemia falciforme, causado por un cambio de una sola base en el gen de la b-hemoglobina humana, uno de los polipéptidos de la hemoglobina. Dado que los glóbulos rojos son ricos en hemoglobina, las hemoglobinas falciformes pueden hacer que las células mismas adquieran forma de hoz. Las células falciformes interrumpen el flujo capilar y el suministro de oxígeno, lo que provoca los síntomas de anemia. La anemia de células falciformes se originó en África y se extendió a los Estados Unidos durante el comercio de esclavos. Una vez fuera de África y de las regiones donde la malaria era una epidemia, la mutación no tenía ningún valor y era solo una fuente de enfermedad. Los individuos heterocigotos para la mutación de células falciformes tienen el rasgo de células falciformes y generalmente no se ven afectados porque al menos una parte de su hemoglobina es normal. Los individuos homocigotos producen solo la variante de células falciformes de la b-hemoglobina; sufrirán episodios más frecuentes y graves de la enfermedad. Los factores estresantes que pueden desencadenar la anemia falciforme incluyen infección o deshidratación. Compare los glóbulos rojos normales con una célula falciforme a continuación.

El gen de las células falciformes afecta quizás a más de 100 millones de personas en todo el mundo, incluido el 8-10% de los afroamericanos. Para obtener más información demográfica, consulte El rasgo de células falciformes Artículo de demografíay Datos de células falciformes de los CDC. En África, los heterocigotos con el rasgo de células falciformes están protegidos de la malaria, lo que confirma la hipótesis de Haldane. Pero los pacientes homocigotos para la mutación de la b-hemoglobina obtienen pocos beneficios de sus efectos antipalúdicos.

Mientras tanto, a pesar de una reducción del 33% en los casos de malaria, la enfermedad (causada por un parásito transmitido por mosquitos) todavía amenaza a la mitad de las personas en el planeta, causando más de medio millón de muertes al año. Existen tratamientos distintos a los mosquiteros y la matanza de mosquitos, pero en este momento todavía no existe una vacuna preventiva.

B. El plegamiento incorrecto de los priones y la enfermedad de Alzheimer

1. La proteína priónica

Cuando se descubrieron por primera vez, las proteínas priónicas parecían comportarse como agentes infecciosos que podían reproducirse sin ADN u otro ácido nucleico. Como puede imaginar, este mecanismo hereditario novedoso y poco ortodoxo generó una gran cantidad de controversias. Lea sobre la investigación sobre lo celular. PrPC proteína priónica en en.Wikipedia.org/wiki/Prion.

Por supuesto, los priones resultaron no ser agentes reproductores de la infección después de todo. Estudios recientes de priones han revelado varias funciones normales de las proteínas priónicas, como los roles en la formación de la memoria en ratones y en la esporulación en levaduras. Prion Las proteínas pueden desempeñar un papel en la formación de la memoria). Una versión mutante de la proteína priónica (PrPCarolina del Sur) puede doblarse mal, asumiendo una forma anormal. El deformado PrPCarolina del Sur ¡Puede entonces inducir un plegado anormal incluso PrPc normal! Estos eventos, ilustrados a continuación, dan como resultado la formación de los llamados placas amiloides.

En su estado anormalmente plegado, los priones se han asociado a la enfermedad de Alzheimer (que afecta a unos 5,5 millones de estadounidenses, así como a Enfermedad de las vacas locas y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (enfermedad de las vacas locas en humanos), así como Scrapie en ovino, entre otros. Estamos empezando a comprender que el papel de las proteínas priónicas en Enfermedad de Alzheimer es menos causal y algo indirecta.

2. El beta amiloide (AB) péptido

Los cerebros post-mortem de pacientes que sufrieron la enfermedad de Alzheimer exhiben características extracelular placas amiloides compuesto en gran parte por el beta amiloide (AB) péptido. Escisión enzimática del APLICACIÓN proteínaproteína precursora amiloide) genera 39-43 aminoácidos extracelulares AB péptidos. En condiciones normales, el exceso AB los péptidos mismos se digieren.

No regulado AB Sin embargo, la formación de péptidos conduce a la formación de beta amiloide placas que se observan en la enfermedad de Alzheimer. ilustrado a continuación.

Las tijeras de la ilustración representan dos enzimas que digieren la APP. Las proteínas priónicas no son una causa próxima de la enfermedad de Alzheimer, pero pueden tener un papel en el inicio de los eventos que la conducen. Proteína priónica normal (PrPC), en sí mismo un receptor de membrana, se cree que se une AB péptidos, previniendo eficazmente su agregación en placas. Una reducción experimental de PrPC se demostró que aumenta el extracelular AB péptidos. Presumiblemente, agregación de proteínas priónicas inducida por PrP mutante (PrPsc) evita que las proteínas priónicas se unan a AB péptido, lo que lleva a su acumulación y, en última instancia, a la formación de placa amiloide y la neurodegeneración.

3. La proteína Tau

Una proteína llamada tau también se asocia con la enfermedad de Alzheimer. Tau deformado acumulándose en ovillos neurofibrilares en el hipocampo, las neuronas cerebrales pueden ser una causa más inmediata de la disfunción neuronal asociada con la enfermedad. En neuronas normales, un METROasociado a icrotúbulos Proteína Tau (MAP-T) se fosforila y luego se une a los microtúbulos y los estabiliza. Pero cuando neuronal tau se convierte en hiperfosforilado, su conformación cambia. Ya no estabilizados, los microtúbulos se desmontan y se forman las proteínas tau deformadas. ovillos neurofibrilares. Inmunotinción de hipocampo neuronas con anticuerpos a la proteína tau localiza la ovillos neurofibrilares como se ve en la micrografía a continuación.

La formación de marañas de proteína tau neurofibrilar en una neurona enferma se compara con las neuronas normales en la siguiente ilustración.

Las "marañas de proteínas tau" en esta ilustración son las que se tiñen de color púrpura oscuro en la micrografía de neuronas inmunoteñidas en la micrografía de luz.

No existe cura para la enfermedad de Alzheimer, aunque los tratamientos con inhibidores de colinesterasa parecen ralentizar su avance. Por ejemplo, la droga Aricept inhibe la degradación de la acetilcolina por acetilcolinesterasa, mejorando así la neurotransmisión colinérgica, que a su vez puede prolongar la función neural del cerebro. Desafortunadamente, todavía no existe un tratamiento para restaurar los recuerdos perdidos y el deterioro cognitivo significativo asociado con la enfermedad de Alzheimer. Quizás más prometedor a este respecto, el reciente desarrollo de un análisis de sangre puede detectar personas en riesgo de enfermedad de Alzheimer. Como sucede, Aβ las moléculas escapan al torrente sanguíneo hasta 8 años antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. La perspectiva de los primeros Aβ La detección ha generado esperanzas de que haya nuevas terapias en el horizonte. Para una breve reseña, consulte Detección temprana de la enfermedad de Alzheimer.

C.Algunos familiares de la enfermedad de Alzheimer

Algunas de las mismas anomalías proteicas que se observan en la enfermedad de Alzheimer también caracterizan otras enfermedades neurodegenerativas, así como el daño cerebral traumático, como se analiza a continuación.

1. Encefalopatía traumática crónica

Una acumulación anormal de proteína tau es diagnóstica de CTE (Encefalopatía traumática crónica). A principios del siglo XX, a los boxeadores desorientados que se tambaleaban después de una pelea se les llamaba "borrachos de puñetazo", que sufrían de demencia pugilistica. Ahora sabemos que sufrieron CTE, al igual que otros atletas expuestos a traumatismos cerebrales repetitivos de leves a graves, como los jugadores de fútbol. Inmunotinción de cerebros enteros y tejido cerebral de autopsias CTE los pacientes con anticuerpos contra la proteína tau muestran acumulaciones de proteínas tau anormales y ovillos neurofibrilares tau muy parecidos a los que se encuentran en los pacientes con Alzheimer. Muchos jugadores de la National Football League y otros jugadores de fútbol han sido diagnosticados post-mortem con CTE, y muchos que aún viven muestran signos de cognición y comportamiento degenerativos compatibles con CTE (ver un Lista de_NFL_jugadores_con_encefalopatía_traumática_crónicapara ver cuantos!

2. Enfermedad de Parkinson

Este es otro ejemplo más de una enfermedad neurodegenerativa que se produce cuando una sola proteína cambia de forma en las células cerebrales. Aunque no se caracterizan como placas, los agregados se pueden formar en las células del cerebro cuando la proteína alfa-sinucleína sufre un cambio conformacional anómalo. El cambio da como resultado MSA (Atrofia multisistémica) o Enfermedad de Parkinson (haga clic en Alosterio y agregación de sinucleína en Enfermedad de Parkinsonpara leer más detalles sobre esta investigación reciente). Gran parte de la microscopía electrónica de alta resolución que revela la estructura de las proteínas y que puede capturar los cambios conformacionales que ahora reconocemos, proviene del trabajo de Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson, quienes recibieron el Premio Nobel de Química 2017 por desarrollar y refinar crio- microscopía electrónica para imágenes biomoleculares (ver Premio Nobel de Química 2017para más).


Mecanismos de las enfermedades por plegamiento de proteínas de un vistazo

Para que una proteína funcione correctamente, primero debe lograr su conformación y ubicación adecuadas dentro del entorno abarrotado dentro de la célula. Se requieren múltiples sistemas de chaperonas para plegar las proteínas correctamente. Además, las vías de degradación participan destruyendo proteínas plegadas incorrectamente. La complejidad de este proceso multisistema ofrece muchas oportunidades de error. Además, las mutaciones hacen que se acumulen formas de proteínas no funcionales y mal plegadas. Como resultado, muchas condiciones patológicas están fundamentalmente arraigadas en el problema del plegamiento de proteínas que todas las células deben resolver para mantener su función e integridad. Aquí, para ilustrar la amplitud de este fenómeno, describimos cinco ejemplos de eventos de plegamiento incorrecto de proteínas que pueden conducir a la enfermedad: degradación inadecuada, mala localización, mutaciones dominantes negativas, alteraciones estructurales que establecen nuevas funciones tóxicas y acumulación de amiloide. En cada caso, destacaremos las opciones terapéuticas actuales para combatir este tipo de enfermedades.


Contenido

Supongamos que se introdujo una mutación sin sentido en el cuarto triplete de la secuencia de ADN (CGA), lo que provocó que la citosina se reemplazara por timina, produciendo TGA en la secuencia de ADN y ACT en la hebra complementaria. Dado que ACT se transcribe como UGA y luego se traduce, la transcripción y el producto proteico resultantes serían:

Los codones restantes del ARNm no se traducen en proteína porque el codón de terminación se alcanza prematuramente durante la traducción. Esto puede producir un producto proteico truncado (es decir, abreviado), que a menudo carece de la funcionalidad de la proteína normal no mutante.

A pesar de la tendencia esperada de que los codones de terminación prematura produzcan productos polipeptídicos acortados, de hecho, la formación de proteínas truncadas no ocurre con frecuencia. en vivo. Muchos organismos, incluidos los seres humanos y especies inferiores, como la levadura, emplean una vía de desintegración del ARNm mediada sin sentido, que degrada los ARNm que contienen mutaciones sin sentido antes de que puedan traducirse en polipéptidos no funcionales.

Las mutaciones sin sentido pueden causar una enfermedad genética al evitar la traducción completa de una proteína específica. Sin embargo, la misma enfermedad puede ser causada por otros tipos de daño al mismo gen. Ejemplos de enfermedades en las que se sabe que mutaciones sin sentido se encuentran entre las causas incluyen:

Ataluren (anteriormente PTC124) es un fármaco farmacéutico que puede usarse para tratar enfermedades genéticas causadas por mutaciones sin sentido. Actualmente se utiliza para tratar la distrofia muscular de Duchenne. [5] Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento de la fibrosis quística. [6]


3.4 Proteínas

En esta sección, investigará las siguientes preguntas:

  • ¿Cuáles son las funciones de las proteínas en las células y los tejidos?
  • ¿Cuál es la relación entre aminoácidos y proteínas?
  • ¿Cuáles son los cuatro niveles de organización de las proteínas?
  • ¿Cuál es la relación entre la forma y la función de las proteínas?

Conexión para cursos AP ®

Las proteínas son cadenas largas de diferentes secuencias de los 20 aminoácidos que contienen cada una un grupo amino (-NH2), un grupo carboxilo (-COOH) y un grupo variable. (Piense en cuántas “palabras” de proteínas se pueden formar con “letras” de 20 aminoácidos). Cada aminoácido está unido a su vecino por un enlace peptídico formado por una reacción de deshidratación. Una cadena larga de aminoácidos se conoce como polipéptido. Las proteínas cumplen muchas funciones en las células. Actúan como enzimas que catalizan reacciones químicas, brindan soporte estructural, regulan el paso de sustancias a través de la membrana celular, protegen contra enfermedades y coordinan las vías de señalización celular. La estructura de la proteína está organizada en cuatro niveles: primario, secundario, terciario y cuaternario. La estructura primaria es la secuencia única de aminoácidos. Un cambio en un solo aminoácido puede cambiar la estructura y función de las proteínas. Por ejemplo, la anemia de células falciformes es el resultado de la sustitución de un solo aminoácido en una molécula de hemoglobina que consta de 574 aminoácidos. La estructura secundaria consiste en el plegamiento local del polipéptido mediante la formación de enlaces de hidrógeno que conducen a las conformaciones de la hélice α y la hoja plegada β. En la estructura terciaria, varias interacciones, por ejemplo, enlaces de hidrógeno, enlaces iónicos, enlaces disulfuro e interacciones hidrofóbicas entre grupos R, contribuyen al plegamiento del polipéptido en diferentes configuraciones tridimensionales. La mayoría de las enzimas son de configuración terciaria. Si una proteína se desnaturaliza, pierde su forma tridimensional, es posible que ya no sea funcional. Las condiciones ambientales como la temperatura y el pH pueden desnaturalizar las proteínas. Algunas proteínas, como la hemoglobina, se forman a partir de varios polipéptidos y las interacciones de estas subunidades forman la estructura cuaternaria de las proteínas.

La información presentada y los ejemplos resaltados en la sección, los conceptos de apoyo y los Objetivos de aprendizaje descritos en la Gran Idea 4 del Marco del Currículo de Biología AP ®. Los objetivos de aprendizaje enumerados en el marco curricular proporcionan una base transparente para el curso de biología AP ®, una experiencia de laboratorio basada en la investigación, actividades de instrucción y preguntas del examen AP ®. Un objetivo de aprendizaje fusiona el contenido requerido con una o más de las siete prácticas científicas.

Gran idea 4 Los sistemas biológicos interactúan y estos sistemas y sus interacciones poseen propiedades complejas.
Comprensión duradera 4.A Las interacciones dentro de los sistemas biológicos conducen a propiedades complejas.
Conocimiento esencial 4.A.1 Los subcomponentes de moléculas biológicas y su secuencia determinan las propiedades de esa molécula.
Práctica de la ciencia 7.1 El estudiante puede conectar fenómenos y modelos a través de escalas espaciales y temporales.
Objetivo de aprendizaje 4.1 El alumno es capaz de explicar la conexión entre la secuencia y los subcomponentes de un polímero biológico y sus propiedades.
Conocimiento esencial 4.A.1 Los subcomponentes de moléculas biológicas y su secuencia determinan las propiedades de esa molécula.
Práctica de la ciencia 1.3 El estudiante puede refinar representaciones y modelos de fenómenos y sistemas naturales o creados por el hombre en el dominio.
Objetivo de aprendizaje 4.2 El estudiante es capaz de refinar representaciones y modelos para explicar cómo los subcomponentes de un polímero biológico y su secuencia determinan las propiedades de ese polímero.
Conocimiento esencial 4.A.1 Los subcomponentes de moléculas biológicas y su secuencia determinan las propiedades de esa molécula.
Práctica de la ciencia 6.1 El estudiante puede justificar afirmaciones con pruebas.
Práctica de la ciencia 6.4 El estudiante puede hacer afirmaciones y predicciones sobre fenómenos naturales basados ​​en teorías y modelos científicos.
Objetivo de aprendizaje 4.3 El alumno es capaz de utilizar modelos para predecir y justificar que los cambios en los subcomponentes de un polímero biológico afectan la funcionalidad de las moléculas.

Apoyo a los profesores

Se pueden formar veinte aminoácidos en un número casi ilimitado de proteínas diferentes. La secuencia de los aminoácidos determina en última instancia la configuración final de la cadena proteica, dando a la molécula su función específica.

Apoyo a los profesores

Enfatice que las proteínas tienen una variedad de funciones en el cuerpo. La tabla 3.1 contiene algunos ejemplos de estas funciones. Tenga en cuenta que no todas las enzimas funcionan en las mismas condiciones. La amilasa solo funciona en un medio alcalino, como la saliva, mientras que la pepsina actúa en el ambiente ácido del estómago. Analice otros materiales que pueden ser transportados por las proteínas en los fluidos corporales además de las sustancias enumeradas para el transporte en el texto. Las proteínas también transportan lípidos insolubles en el cuerpo y transportan iones cargados, como calcio, magnesio y zinc. Analice otra proteína estructural importante, el colágeno, ya que se encuentra en todo el cuerpo, incluso en la mayoría de los tejidos conectivos. Enfatice que no todas las hormonas son proteínas y que las hormonas basadas en esteroides se discutieron en la sección anterior.

El grupo amino de un aminoácido pierde un electrón y se carga positivamente. El grupo carboxilo gana fácilmente un electrón y se carga negativamente. Esto da como resultado la característica anfipática de los aminoácidos y da a los compuestos solubilidad en agua. La presencia de ambos grupos funcionales también permite la síntesis de deshidratación para unir los aminoácidos individuales en una cadena de péptidos.

La estructura de la proteína se explica como si ocurriera en tres o cuatro pasos discretos. En realidad, los cambios estructurales que dan como resultado una proteína funcional ocurren en un continuo. A medida que se forma la estructura primaria a partir de los ribosomas, la cadena polipeptídica experimenta cambios hasta que se logra la configuración final. Haga que los estudiantes imaginen una hebra de espagueti mientras se cocina en una olla transparente. Inicialmente, la hebra es recta (ignore la rigidez para este ejemplo). Mientras se cocina, la hebra se doblará y retorcerá y (nuevamente, para este ejemplo), se doblará en una bola suelta formada por la hebra de pasta. La hebra resultante tiene una forma particular. Pregunte a los estudiantes qué tipos de enlaces o fuerzas químicas podrían afectar la estructura de las proteínas. Estas formas vienen dictadas por la posición de los aminoácidos a lo largo de la hebra. Otras fuerzas completarán el plegado y mantendrán la estructura.

Las preguntas del desafío de práctica científica contienen preguntas de prueba adicionales para esta sección que lo ayudarán a prepararse para el examen AP. Estas preguntas abordan los siguientes estándares:
[APLO 1.14] [APLO 2.12] [APLO 4.1] [APLO 4.3] [APLO 4.15] [APLO 4.22]

Tipos y funciones de las proteínas

Las proteínas son una de las moléculas orgánicas más abundantes en los sistemas vivos y tienen la gama de funciones más diversa de todas las macromoléculas. Las proteínas pueden ser estructurales, reguladoras, contráctiles o protectoras, pueden servir en transporte, almacenamiento o membranas o pueden ser toxinas o enzimas. Cada célula de un sistema vivo puede contener miles de proteínas, cada una con una función única. Sus estructuras, al igual que sus funciones, varían mucho. Sin embargo, todos son polímeros de aminoácidos, dispuestos en una secuencia lineal.

Las enzimas, que son producidas por células vivas, son catalizadores de reacciones bioquímicas (como la digestión) y suelen ser proteínas complejas o conjugadas. Cada enzima es específica del sustrato (un reactivo que se une a una enzima) sobre el que actúa. La enzima puede ayudar en las reacciones de descomposición, reordenamiento o síntesis. Las enzimas que descomponen sus sustratos se denominan enzimas catabólicas, las enzimas que forman moléculas más complejas a partir de sus sustratos se denominan enzimas anabólicas y las enzimas que afectan la velocidad de reacción se denominan enzimas catalíticas. Cabe señalar que todas las enzimas aumentan la velocidad de reacción y, por lo tanto, se consideran catalizadores orgánicos. Un ejemplo de enzima es la amilasa salival, que hidroliza su sustrato amilosa, un componente del almidón.

Las hormonas son moléculas de señalización química, generalmente pequeñas proteínas o esteroides, secretadas por células endocrinas que actúan para controlar o regular procesos fisiológicos específicos, incluidos el crecimiento, el desarrollo, el metabolismo y la reproducción. Por ejemplo, la insulina es una hormona proteica que ayuda a regular el nivel de glucosa en sangre. Los principales tipos y funciones de las proteínas se enumeran en la tabla 3.1.

EscribeEjemplos deFunciones
Enzimas digestivasAmilasa, lipasa, pepsina, tripsinaAyuda en la digestión de los alimentos catabolizando los nutrientes en unidades monoméricas.
TransporteHemoglobina, albúminaTransportan sustancias en la sangre o la linfa por todo el cuerpo.
EstructuralActina, tubulina, queratinaConstruye diferentes estructuras, como el citoesqueleto.
HormonasInsulina, tiroxinaCoordinar la actividad de diferentes sistemas corporales.
DefensaInmunoglobulinasProtege el cuerpo de patógenos extraños.
ContractibleActina, miosinaEfecto contracción muscular
AlmacenamientoProteínas de almacenamiento de leguminosas, clara de huevo (albúmina)Proporcionar nutrición en el desarrollo temprano del embrión y la plántula.

Las proteínas tienen diferentes formas y pesos moleculares, algunas proteínas tienen forma globular, mientras que otras son de naturaleza fibrosa. Por ejemplo, la hemoglobina es una proteína globular, pero el colágeno, que se encuentra en nuestra piel, es una proteína fibrosa. La forma de la proteína es fundamental para su función, y esta forma se mantiene mediante muchos tipos diferentes de enlaces químicos. Los cambios en la temperatura, el pH y la exposición a sustancias químicas pueden provocar cambios permanentes en la forma de la proteína, lo que lleva a la pérdida de función, lo que se conoce como desnaturalización. Todas las proteínas están formadas por diferentes disposiciones de los 20 tipos de aminoácidos más comunes.

Aminoácidos

Los aminoácidos son los monómeros que forman las proteínas. Cada aminoácido tiene la misma estructura fundamental, que consiste en un átomo de carbono central, también conocido como alfa (α) carbono, unido a un grupo amino (NH2), un grupo carboxilo (COOH) y un átomo de hidrógeno. Cada aminoácido también tiene otro átomo o grupo de átomos unidos al átomo central conocido como grupo R (Figura 3.24).

El nombre "aminoácido" se deriva del hecho de que contienen tanto un grupo amino como un grupo ácido carboxílico en su estructura básica. Como se mencionó, hay 20 aminoácidos comunes presentes en las proteínas. Nueve de estos se consideran aminoácidos esenciales en el ser humano porque el cuerpo humano no puede producirlos y se obtienen de la dieta. Para cada aminoácido, el grupo R (o cadena lateral) es diferente (Figura 3.25).

Conexión visual

  1. Los aminoácidos polares y cargados se encontrarán en la superficie. Los aminoácidos no polares se encontrarán en el interior.
  2. Los aminoácidos polares y cargados se encontrarán en el interior. Se encontrarán aminoácidos no polares en la superficie.
  3. Las proteínas no polares y sin carga se encontrarán tanto en la superficie como en el interior.

La naturaleza química de la cadena lateral determina la naturaleza del aminoácido (es decir, si es ácido, básico, polar o no polar). Por ejemplo, el aminoácido glicina tiene un átomo de hidrógeno como grupo R. Los aminoácidos como la valina, la metionina y la alanina son de naturaleza no polar o hidrófoba, mientras que los aminoácidos como la serina, la treonina y la cisteína son polares y tienen cadenas laterales hidrófilas. Las cadenas laterales de lisina y arginina están cargadas positivamente y, por lo tanto, estos aminoácidos también se conocen como aminoácidos básicos. La prolina tiene un grupo R que está unido al grupo amino, formando una estructura similar a un anillo. La prolina es una excepción a la estructura estándar de un animoácido, ya que su grupo amino no está separado de la cadena lateral (Figura 3.25).

Los aminoácidos están representados por una sola letra mayúscula o una abreviatura de tres letras. Por ejemplo, la valina se conoce por la letra V o el símbolo de tres letras val. Así como algunos ácidos grasos son esenciales para una dieta, también son necesarios algunos aminoácidos. Se conocen como aminoácidos esenciales y en los seres humanos incluyen isoleucina, leucina y cisteína. Los aminoácidos esenciales se refieren a aquellos necesarios para la construcción de proteínas en el cuerpo, aunque no los produce el cuerpo, los aminoácidos que son esenciales varían de un organismo a otro.

La secuencia y el número de aminoácidos determinan en última instancia la forma, el tamaño y la función de la proteína. Cada aminoácido está unido a otro aminoácido mediante un enlace covalente, conocido como enlace peptídico, que se forma mediante una reacción de deshidratación. El grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino del aminoácido entrante se combinan, liberando una molécula de agua. El enlace resultante es el enlace peptídico (Figura 3.26).

Los productos formados por tales enlaces se denominan péptidos. A medida que se unen más aminoácidos a esta cadena en crecimiento, la cadena resultante se conoce como polipéptido. Cada polipéptido tiene un grupo amino libre en un extremo. Este extremo se llama N terminal, o amino terminal, y el otro extremo tiene un grupo carboxilo libre, también conocido como C o carboxilo terminal. Si bien los términos polipéptido y proteína a veces se usan indistintamente, un polipéptido es técnicamente un polímero de aminoácidos, mientras que el término proteína se usa para un polipéptido o polipéptidos que se han combinado, a menudo tienen grupos prostéticos no peptídicos unidos, tienen una forma distinta. y tienen una función única. Después de la síntesis de proteínas (traducción), la mayoría de las proteínas se modifican. Estos se conocen como modificaciones postraduccionales. Pueden sufrir escisión o fosforilación, o pueden requerir la adición de otros grupos químicos. Solo después de estas modificaciones la proteína es completamente funcional.

Enlace al aprendizaje

Haga clic en los pasos de la síntesis de proteínas en este tutorial interactivo.


Las proteínas se pliegan en una conformación de menor energía

Como resultado de todas estas interacciones, cada tipo de proteína tiene una estructura tridimensional particular, que está determinada por el orden de los aminoácidos en su cadena. La estructura o conformación plegada final adoptada por cualquier cadena polipeptídica es generalmente aquella en la que se minimiza la energía libre. El plegamiento de proteínas se ha estudiado en un tubo de ensayo utilizando proteínas altamente purificadas. Una proteína se puede desdoblar o desnaturalizado, mediante el tratamiento con ciertos disolventes, que interrumpen las interacciones no covalentes que mantienen unida la cadena plegada. Este tratamiento convierte la proteína en una cadena polipeptídica flexible que ha perdido su forma natural. Cuando se elimina el disolvente desnaturalizante, la proteína suele replegarse espontáneamente o renaturalizaciones, en su conformación original (Figura 3-8), lo que indica que toda la información necesaria para especificar la forma tridimensional de una proteína está contenida en su secuencia de aminoácidos.

Figura 3-8

El replegamiento de una proteína desnaturalizada. (A) Este experimento demuestra que la conformación de una proteína está determinada únicamente por su secuencia de aminoácidos. (B) La estructura de la urea. La urea es muy soluble en agua y despliega proteínas en altas concentraciones, (más.)

Cada proteína normalmente se pliega en una única conformación estable. Sin embargo, la conformación a menudo cambia ligeramente cuando la proteína interactúa con otras moléculas de la célula. Este cambio de forma suele ser crucial para la función de la proteína, como veremos más adelante.

Aunque una cadena de proteínas puede plegarse en su conformación correcta sin ayuda externa, el plegamiento de proteínas en una célula viva a menudo es asistido por proteínas especiales llamadas chaperones moleculares. Estas proteínas se unen a cadenas polipeptídicas parcialmente plegadas y las ayudan a progresar por la vía de plegado más favorable desde el punto de vista energético. Las chaperonas son vitales en las condiciones de hacinamiento del citoplasma, ya que impiden que las regiones hidrófobas expuestas temporalmente en las cadenas de proteínas recién sintetizadas se asocien entre sí para formar agregados de proteínas (v. Pág. 357). Sin embargo, la forma tridimensional final de la proteína todavía está especificada por su secuencia de aminoácidos: las chaperonas simplemente hacen que el proceso de plegado sea más confiable.

Las proteínas vienen en una amplia variedad de formas y generalmente tienen entre 50 y 2000 aminoácidos de longitud. Las proteínas grandes generalmente constan de varios dominios proteicos& # x02014unidades estructurales que se pliegan más o menos independientemente unas de otras, como discutimos a continuación. La estructura detallada de cualquier proteína es complicada por simplicidad, la estructura de una proteína se puede representar de varias formas diferentes, cada una de las cuales enfatiza diferentes características de la proteína.

El panel 3-2 (págs. 138 & # x02013139) presenta cuatro representaciones diferentes de un dominio proteico llamado SH2, que tiene funciones importantes en las células eucarióticas. Construida a partir de una cadena de 100 aminoácidos, la estructura se muestra como (A) un modelo de cadena principal polipeptídica, (B) un modelo de cinta, (C) un modelo de alambre que incluye las cadenas laterales de aminoácidos y (D) un espacio- modelo de llenado. Cada una de las tres filas horizontales muestra la proteína en una orientación diferente, y la imagen está coloreada de una manera que permite seguir la cadena polipeptídica desde su extremo N-terminal. (púrpura) a su C-terminal (rojo).

Panel 3-2

Cuatro formas diferentes de representar un dominio de proteínas pequeñas: el dominio SH2 (cortesía de David Lawson).

El panel 3-2 muestra que la conformación de una proteína es sorprendentemente compleja, incluso para una estructura tan pequeña como el dominio SH2. Pero la descripción de las estructuras de las proteínas puede simplificarse reconociendo que se construyen a partir de varios motivos estructurales comunes, como veremos a continuación.


Proteínas de canal y proteínas transportadoras

Hay cuatro tipos de transporte que ocurren dentro de las células. Difusión simple ocurre con pequeñas moléculas de gas, como oxígeno y dióxido de carbono, así como con muchas sustancias químicas no polares, como hormonas esteroides y medicamentos. Estas moléculas tienen la química y el tamaño adecuados para atravesar la membrana celular.

Las moléculas más cargadas, que son hidrófilas, tienen dificultades para atravesar la membrana. Estos incluyen iones, agua y azúcares como la glucosa. Las proteínas del canal llevan a cabo la mayoría de difusión facilitada. Mientras que los productos químicos todavía se mueven en la dirección de su concentración (de mayor a menor), se les da un paso a través de la membrana celular. Esto les permite moverse a velocidades cercanas a la de difusión.

Sin embargo, no toda la difusión facilitada se lleva a cabo mediante proteínas de canal. Proteínas portadoras, proteínas que se unen y transportan moléculas a través de la membrana, también participan en la difusión facilitada. Las moléculas grandes como la glucosa no pueden atravesar el estrecho pasaje creado por las proteínas del canal. Proteínas portadoras conocidas como uniportadores se unen a las moléculas de glucosa de una en una. La acción de unión provoca un cambio conformacional en la proteína, lo que hace que deposite la molécula en el lado opuesto de la célula. Estas proteínas transportadoras operan sin energía y mueven las moléculas hacia abajo en su gradiente de concentración.

Cuando es necesario mover sustancias en contra de su gradiente de concentración, se necesitan proteínas transportadoras más complicadas. Transporte activo es el proceso de usar una proteína portadora y potenciarla con una interacción con ATP para mover una molécula contra el gradiente. La energía es necesaria porque las moléculas naturalmente quieren difusoy extenderse. Se necesita mucha energía para mover algunos iones y moléculas, pero es necesaria para la forma en que ha evolucionado la vida. Otras proteínas transportadoras han evolucionado para cotransporte. Al transportar una molécula por su gradiente de concentración, otra molécula puede moverse en contra de su gradiente. Este tipo de proteína transportadora permite que las células transporten materiales utilizando el gradiente iónico que construyen con otras proteínas transportadoras de ATP.

La principal diferencia entre una proteína de canal y una proteína transportadora es estereoespecificidad. Si bien las proteínas de canal solo permiten el paso de moléculas de cierto tamaño, no se unen a las moléculas. Las proteínas portadoras tienen un sitio activo al que debe unirse la sustancia química que se va a transportar. Este sitio se unirá específicamente a una sola molécula y busca transportar esta molécula sola. La acción de unión es la que permite el paso de la molécula grande a través de la membrana celular.

1. ¿Cuál es la diferencia entre una proteína de canal y una proteína transportadora?
UNA. Mueven diferentes tipos de moléculas
B. Una proteína de canal no necesita energía.
C. Una proteína de canal no se une a las moléculas que transporta.

2. Una mutación en una persona hace que sus canales iónicos funcionen mal. ¿Será esto un problema?
UNA.
B. No
C. Pueden tratarlo

3. En un experimento, un científico separa dos cuerpos de agua con una fina membrana de fosfolípidos, como la que se encuentra en una célula. Vierte sal en uno de los cuerpos de agua. La membrana tiene proteínas de canal incrustadas. Su experimento de control son dos cuerpos de agua separados por la misma membrana, pero sin las proteínas del canal. También agrega sal a este control. ¿Cuál de las siguientes cosas esperaría que ocurriera?
UNA. En ambos experimentos, la sal llegará rápidamente al equilibrio entre los cuerpos.
B. En el control, el equilibrio llegará más lentamente que la membrana experimental.
C. El control llegará al equilibrio más rápido.


Vacunas y enfermedad priónica

Antes de discutir todas estas afirmaciones, tengo que responder a la pregunta: ¿Qué son los priones? Las enfermedades priónicas se denominan más correctamente encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) y representan una forma rara de trastornos neurodegenerativos progresivos que pueden afectar tanto a humanos como a animales. Las enfermedades priónicas más famosas en los animales son la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, también conocida como & # 8220 enfermedad de la vaca loca & # 8221), la tembladera y la emaciación crónica en humanos, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y el kuru. Estas enfermedades tienen un largo período de incubación y producen en el cerebro cambios espongiformes característicos asociados con la pérdida de neuronas sin respuesta inflamatoria. Los agentes causantes de estas enfermedades son los priones. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades:

El término & # 8220priones & # 8221 se refiere a agentes patógenos anormales que son transmisibles y pueden inducir un plegamiento anormal de proteínas celulares normales específicas llamadas proteínas priónicas que se encuentran más abundantemente en el cerebro. Las funciones de estas proteínas priónicas normales aún no se comprenden completamente. El plegamiento anormal de las proteínas priónicas provoca daño cerebral y los signos y síntomas característicos de la enfermedad. Las enfermedades priónicas suelen progresar rápidamente y siempre son mortales.

Básicamente, se cree que los priones son proteínas mal plegadas que pueden transmitir su forma mal plegada a variantes normales de la misma proteína. No necesito entrar en detalles para que comprenda los conceptos básicos de la enfermedad priónica, aparte de señalar que la proteína que compone los priones (PrP) se encuentra en muchos lugares del cuerpo en personas y animales sanos, y su función normal en biología y fisiología es poco conocida.

La afirmación de los antivaxxers de que las vacunas pueden provocar la enfermedad priónica es una que he visto con mucha menos frecuencia que la afirmación de que causan la enfermedad de Alzheimer, tanto que una revisión de SBM descubrió que solo la hemos tocado brevemente. en John Snyder & # 8217s revisión del Dr. Bob Sears & # 8217 libro promocionando su & # 8220alternative & # 8221 calendario de vacunas. El origen de la afirmación parece derivar de la observación de que el medio utilizado para apoyar el crecimiento de algunas de las líneas celulares utilizadas para cultivar el stock de virus a partir del cual se elaboran las vacunas contiene suero bovino fetal (FBS), un ingrediente común en los medios de cultivo celular. . Los antivaxxers utilizan esa observación para afirmar un riesgo de & # 8220 contaminación por priones & # 8221 de las vacunas. No importa que nunca se haya demostrado tal contaminación de una vacuna.

Como muchos mitos contra las vacunas, el mito de que las vacunas pueden contaminarse con priones se origina en un grano de verdad. Hace décadas, durante el apogeo del brote de la enfermedad de las vacas locas en el Reino Unido, existía de hecho preocupación por el uso de FBS de rebaños de ganado británicos para fabricar vacunas. Un artículo de noticias en Nature de 2000 informó sobre los hallazgos de una investigación sobre la epidemia de EEB en Gran Bretaña e incluso formuló específicamente la pregunta: & # 8220 ¿Algunas víctimas de la ECJ se infectaron con vacunas? & # 8221 El informe básicamente concluyó que la respuesta a esa pregunta era desconocido, pero:

La investigación de la EEB y el informe # 8217s (ver arriba) pide que se investiguen las vacunas como una posible vía de transmisión. Pero admite que esto se verá obstaculizado por el hecho de que "faltan registros sistemáticos de las medidas adoptadas en respuesta a la EEB con respecto a productos médicos individuales".

Es alarmante que las vacunas producidas después del punto en el que se identificó la epidemia de EEB, posiblemente utilizando material bovino británico, todavía estaban en uso en noviembre de 1993. Según la investigación y el informe # 8217s, el director médico del día, Donald Acheson , decidió eliminar las existencias existentes porque los nuevos lotes de vacunas tardan en crecer, y los expertos médicos consideraron que el beneficio de mantener un programa nacional de inmunización continuo superaba el riesgo de interrumpirlo.

Un artículo en MPR de 2010 del pediatra Dr. Gary S. Marshall, autor de The Vaccine Handbook: A Practical Guide for Clinicians (The Purple Book), es más tranquilizador. Al señalar que la FDA convocó una reunión en 2000 para discutir la cuestión misma de si las vacunas podrían transmitir la EEB, el Dr. Marshall caracteriza las conclusiones de la FDA de la siguiente manera:

Although the risk of transmission of vCJD to humans from such vaccines was considered theoretic and remote, the recommendation was made that vaccines use bovine materials originating from countries without endogenous MCD. Mathematical models suggest that the agent of MCD first entered cattle feed in the United Kingdom around 1980 since the vast majority of initial cases of vCJD were born well before then, childhood vaccines were not likely to be the cause.

Maternal-fetal transmission of prions has never been documented in animals and fetal blood is not known to contain prions. Moreover, the fetal bovine serum used in vaccine manufacture is highly diluted and eventually removed from cells during purification of vaccine viruses. It should be pointed out as well that prions propagate in mammalian brain but not in cell culture.

Final reassurance comes from the fact that transmission of prions occurs from eating the brains of infected animals or from directly inoculating preparations of brains of infected animals into the brains of experimental animals. Transmission of prions has not been documented after inoculation into the muscles or under the skin, which are the routes used for vaccination. Taken together, the chances that currently licensed vaccines contain prions and represent a risk to humans is essentially zero.

So, basically, although the claim that vaccines could transmit prions entered the antivaccine lexicon of disinformation in the 1990s, after billions upon billions of doses of vaccines for which the viral stock was grown in FBS-containing media, there remains no good evidence that vaccines have siempre been contaminated with prions or siempre caused a single case of prion disease in humans or animals.


The risk of developing celiac disease is increased by certain variants of the HLA-DQA1 y HLA-DQB1 genes. These genes provide instructions for making proteins that play a critical role in the immune system. los HLA-DQA1 y HLA-DQB1 genes belong to a family of genes called the human leukocyte antigen (HLA) complex . The HLA complex helps the immune system distinguish the body's own proteins from proteins made by foreign invaders such as viruses and bacteria.

The proteins produced from the HLA-DQA1 y HLA-DQB1 genes attach (bind) to each other to form a functional protein complex called an antigen-binding DQαβ heterodimer . This complex, which is present on the surface of certain immune system cells, attaches to protein fragments (peptides) outside the cell. If the immune system recognizes the peptides as foreign (such as viral or bacterial peptides), it triggers a response to attack the invading viruses or bacteria.

Celiac disease is associated with an inappropriate immune response to a segment of the gluten protein called gliadin . This inappropriate activation of the immune system causes inflammation that damages the body's organs and tissues and leads to the signs and symptoms of celiac disease.

Almost all people with celiac disease have specific variants of the HLA-DQA1 y HLA-DQB1 genes, which seem to increase the risk of an inappropriate immune response to gliadin. However, these variants are also found in 30 percent of the general population, and only 3 percent of individuals with the gene variants develop celiac disease.

It appears likely that other contributors, such as environmental factors and changes in other genes, also influence the development of this complex disorder.

Learn more about the genes associated with Celiac disease


3.4.5 Denaturation and Protein Folding

If a protein is subject to changes in temperature, pH, or exposure to chemicals, it may lose its shape, a process called denaturation. The primary structure of the protein is not changed by denaturation but some or all of the folding is lost. Denaturation is often reversible, allowing the protein to resume its function. Sometimes denaturation is irreversible, leading to permanent loss of function. One example of irreversible protein denaturation is cooking an egg white. Different proteins denature under different conditions. For example, bacteria from hot springs have proteins that function at temperatures close to boiling. Although stomach acid denatures proteins as part of digestion, the digestive enzymes of the stomach retain their activity under these conditions.

Correct folding of proteins is critical to their function. Although some proteins fold automatically, recent research has discovered that some proteins receive assistance in folding from protein helpers known as chaperones.