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Variantes que causan enfermedades y equilibrio de Hardy-Weinberg

Variantes que causan enfermedades y equilibrio de Hardy-Weinberg


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¿Es cierto que muchas variantes / mutaciones que causan enfermedades no siguen el Equilibrio de Hardy Weinberg? Si es así, explique por qué esto puede ser cierto (o no) y proporcione ejemplos.

Me interesan los trastornos de un solo gen o los relacionados con variantes de un solo nucleótido. Me dijeron que muchas variantes / mutaciones que causan enfermedades no siguen a Hardy Weinberg Equilibrium, pero no puedo encontrar ninguna documentación que muestre esto (así que estoy buscando una referencia sobre este tema). En particular, he considerado la enfermedad de Huntington, la anemia de células falciformes y la hemofilia, pero no he encontrado ninguna relación especial con estas enfermedades y HWE.

Gracias.


La ley de Hardy-Weinberg hace una serie de supuestos. Uno de ellos es la ausencia de efectos selectivos. Al hablar de enfermedad, obviamente no se cumple este supuesto de neutralidad.

En el momento de la fecundación

Imagine por ejemplo que en el momento de la fecundación, los genotiposAutomóvil club británico,Automóvil club británicoyAutomóvil club británicoestán en equilibrio de Hardy-Weinberg. DejarXser la frecuencia del aleloAen el momento de la fecundación, las frecuencias de los genotiposAutomóvil club británico,Automóvil club británicoyAutomóvil club británicoson $ x ^ 2 $, $ 2x (1-x) $ y $ (1-x) ^ 2 $, respectivamente.

Después de la selección

Como todos los genotiposAutomóvil club británicomuere, te quedas con elAel alelo está en la frecuencia $ y = 2x ^ 2 + x (1-x) = x (1 + x) $ y las frecuencias de los genotiposAutomóvil club británico,Automóvil club británicoyAutomóvil club británicoson $ frac {x ^ 2} {x ^ 2 + 2x (1-x)} = frac {2x-2} {x-2} $, $ frac {2x (1-x)} {x ^ 2 + 2x (1-x)} = frac {x} {2-x} $ y $ 0 $, respectivamente.

Expresando las frecuencias del genotipo en términos de la nueva frecuencia alélica

También puede conectar $ y $ en esas frecuencias de genotipo para obtener la expresión en términos de las frecuencias de genotipo al nacer ($ y $; después de la selección). Te da $ frac {1- sqrt {4 y + 1}} { sqrt {4 y + 1} -5} $, $ frac {2 left ( sqrt {4 y + 1} -3 right)} { sqrt {4 y + 1} -5} $ y $ 0 $ para los genotiposAutomóvil club británico,Automóvil club británicoyAutomóvil club británicorespectivamente. Entonces, obviamente, no está en el equilibrio de Hardy-Weinberg.

Supuestos

Puede hacer algunos cálculos más interesantes omitiendo las suposiciones de que todosAutomóvil club británicolos genotipos mueren al nacer y se puede usar una matriz de Leslie para describir la probabilidad de que un individuo de cada genotipo llegue a la siguiente edad. También asumí que elaes completamente recesivo. Es posible que también desee desechar esta suposición calculando la muerte de una fracción de laAutomóvil club británicogenotipos.


En el caso de la anemia de células falciformes, existe un efecto de selección positivo de la variante genética que causa la enfermedad: los portadores de genes heterocigotos tienen cierta inmunidad contra la malaria. Por lo tanto, la anemia de células falciformes es bastante frecuente en las regiones del mundo afectadas por la malaria.


Principio de Hardy-Weinberg

En genética de poblaciones, la Principio de Hardy-Weinberg, también conocido como el Equilibrio de Hardy-Weinberg, modelo, teorema, o ley, establece que las frecuencias de alelos y genotipos en una población permanecerán constantes de generación en generación en ausencia de otras influencias evolutivas. Estas influencias incluyen deriva genética, elección de pareja, Emparejamiento selectivo, seleccion natural, selección sexual, mutación, flujo de genes, impulso meiótico, autostop genético, cuello de botella de población, efecto fundador y endogamia.

En el caso más simple de un solo locus con dos alelos denotados A y a con frecuencias f (A) = pag y f (a) = q , respectivamente, las frecuencias de genotipos esperadas bajo apareamiento aleatorio son f (AA) = pag 2 para los homocigotos AA, f (aa) = q 2 para los homocigotos aa, yf (Aa) = 2pq para los heterocigotos. En ausencia de selección, mutación, deriva genética u otras fuerzas, las frecuencias alélicas pag y q son constantes entre generaciones, por lo que se alcanza el equilibrio.

El principio lleva el nombre de G. H. Hardy y Wilhelm Weinberg, quienes lo demostraron matemáticamente por primera vez. El artículo de Hardy se centró en desacreditar la opinión de que un alelo dominante tendería automáticamente a aumentar en frecuencia (una opinión posiblemente basada en una pregunta mal interpretada en una conferencia [1]). En la actualidad, las pruebas de frecuencias de genotipos de Hardy-Weinberg se utilizan principalmente para probar la estratificación de la población y otras formas de apareamiento no aleatorio.


Alta frecuencia de variantes de SLC22A12 que causan hipouricemia renal 1 en la población gitana checa y eslovaca Método de detección simple y rápido mediante reacción en cadena de la polimerasa específica de alelo

La hipouricemia renal es un trastorno hereditario heterogéneo poco común que se caracteriza por una alteración del transporte tubular de ácido úrico con complicaciones graves, como una lesión renal aguda. Los tipos 1 y 2 son causados ​​por mutaciones de pérdida de función en los genes SLC22A12 y SLC2A9, respectivamente. Participó una cohorte de 881 personas de etnia romaní elegidas al azar de dos regiones del este de Eslovaquia y dos regiones de la República Checa. Se aisló ADN genómico de hisopos bucales y / o de muestras de sangre. Los genotipos c.1245_1253del y c.1400C & gtT se determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa con cebadores específicos de alelos en una disposición multiplex y / o secuenciación directa de los exones 7 y 9. Las frecuencias alélicas y los genotipos se probaron para determinar el equilibrio de Hardy-Weinberg utilizando el método Chi. prueba cuadrada. 25 sujetos eran heterocigotos y tres eran homocigotos para el c.1245_1253del, mientras que 92 sujetos eran heterocigotos y dos eran homocigotos para el c.1400C & gtT. Además, dos participantes eran heterocigotos compuestos. Las frecuencias de las variantes c.1245_1253del y c.1400C & gtT fueron 1,87 y 5,56%, respectivamente. Nuestro hallazgo confirma una distribución geográfica y étnica desigual de variantes mutantes SLC22A12. Encontramos que las variantes c.1245_1253del y c.1400C & gtT estaban presentes en la población romaní checa y eslovaca en frecuencias inesperadamente altas. Debe tenerse en cuenta la hipouricemia renal durante el diagnóstico diferencial en pacientes romaníes con concentraciones séricas bajas de ácido úrico.

Palabras clave: Lesión renal aguda Hipouricemia renal SLC22A12 URAT1.


La homocigosidad de la mutación R1268Q en MRP6, el gen del pseudoxantoma elástico, no causa enfermedad.

El pseudoxantoma elástico (PXE) es un trastorno sistémico hereditario del tejido conectivo, caracterizado por la calcificación progresiva de las fibras elásticas en el ojo, la piel y el sistema cardiovascular, lo que resulta en una disminución de la visión, lesiones cutáneas y enfermedad vascular potencialmente mortal, con expresión fenotípica muy variable. El locus PXE se ha mapeado en el cromosoma 16p13.1 y recientemente se refinó aún más a una región de 500 kb, que contiene dos pseudogenes y cuatro genes candidatos. En un cribado mutacional completo, pudimos excluir la responsabilidad de los genes pM5, UNK y MRP1, candidatos sobre la base de su localización genética. Por el contrario, hemos encontrado mutaciones patogénicas en el gen MRP6, en pacientes afectados de PXE, lo que indica que MRP6 humano, que codifica una proteína de membrana de 1503 aminoácidos, miembro de la superfamilia de transportadores del casete de unión de ATP humano (ABC), es el gen responsable. para PXE. En un gran árbol genealógico de PXE para el que habíamos identificado una mutación sin sentido (R1141X), encontramos una transición de G a A en la posición 3803 de la secuencia de ADNc de MRP6 (R1268Q). Sorprendentemente, esta última variante se encontró en el estado homocigoto en el marido no afectado del probando. Investigamos la mutación R1268Q y encontramos el alelo Q1268 con una frecuencia relativamente alta (0,19) en una población de control caucásica (n = 62 sujetos). Las frecuencias de los genotipos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg y tres voluntarios sanos eran homocigotos para el alelo Q1268. Estos datos indican que la variante R1268Q en el gen MRP6 no causa PXE per se. Otros estudios aclararán si puede desempeñar un papel cuando se encuentra en heterocigotos compuestos.


11.1 Descubriendo cómo cambian las poblaciones

La teoría de la evolución por selección natural describe un mecanismo para que las especies cambien con el tiempo. Ese cambio de especie se había sugerido y debatido mucho antes de Darwin. La opinión de que las especies eran estáticas e inmutables se basaba en los escritos de Platón, pero también hubo antiguos griegos que expresaron ideas evolutivas.

En el siglo XVIII, las ideas sobre la evolución de los animales fueron reintroducidas por el naturalista Georges-Louis Leclerc, el conde de Buffon e incluso por el abuelo de Charles Darwin, Erasmus Darwin. Durante este tiempo, también se aceptó que existían especies extintas. Al mismo tiempo, James Hutton, el naturalista escocés, propuso que el cambio geológico ocurría gradualmente por la acumulación de pequeños cambios de procesos (durante largos períodos de tiempo) como los que ocurren hoy. Esto contrasta con la opinión predominante de que la geología del planeta fue una consecuencia de eventos catastróficos que ocurrieron durante un pasado relativamente breve. El punto de vista de Hutton fue más tarde popularizado por el geólogo Charles Lyell en el siglo XIX. Lyell se hizo amigo de Darwin y sus ideas fueron muy influyentes en el pensamiento de Darwin. Lyell argumentó que la mayor edad de la Tierra dio más tiempo para el cambio gradual en las especies, y el proceso proporcionó una analogía para el cambio gradual en las especies.

A principios del siglo XIX, Jean-Baptiste Lamarck publicó un libro que detallaba un mecanismo para el cambio evolutivo que ahora se conoce como herencia de características adquiridas. En la teoría de Lamarck, las modificaciones en un individuo causadas por su entorno, o el uso o desuso de una estructura durante su vida, podrían ser heredadas por su descendencia y, por lo tanto, provocar cambios en una especie. Si bien este mecanismo de cambio evolutivo descrito por Lamarck fue desacreditado, las ideas de Lamarck fueron una influencia importante en el pensamiento evolutivo. La inscripción en la estatua de Lamarck que se encuentra a las puertas del Jardin des Plantes en París lo describe como el "fundador de la doctrina de la evolución".

Charles Darwin y la selección natural

El mecanismo real de la evolución fue concebido y descrito de forma independiente por dos naturalistas, Charles Darwin y Alfred Russell Wallace, a mediados del siglo XIX. Es importante destacar que cada uno pasó tiempo explorando el mundo natural en expediciones a los trópicos. De 1831 a 1836, Darwin viajó por todo el mundo en H.M.S. Beagle, visitando Sudamérica, Australia y el extremo sur de África. Wallace viajó a Brasil para recolectar insectos en la selva amazónica de 1848 a 1852 y al archipiélago malayo de 1854 a 1862. El viaje de Darwin, como los viajes posteriores de Wallace en el archipiélago malayo, incluyó paradas en varias cadenas de islas, la última en las Islas Galápagos. (oeste de Ecuador). En estas islas, Darwin observó especies de organismos en diferentes islas que eran claramente similares, pero que tenían claras diferencias. Por ejemplo, los pinzones terrestres que habitan en las Islas Galápagos comprendían varias especies, cada una de las cuales tenía una forma de pico única (Figura 11.2). Observó que estos pinzones se parecían mucho a otra especie de pinzón en el continente de América del Sur y que el grupo de especies en las Galápagos formaba una serie graduada de tamaños y formas de pico, con diferencias muy pequeñas entre los más similares. Darwin imaginó que las especies de la isla podrían ser todas las especies modificadas de una especie continental original. En 1860, escribió: “Al ver esta gradación y diversidad de estructura en un pequeño grupo de aves íntimamente relacionado, uno podría realmente imaginar que de la escasez original de aves en este archipiélago, una especie había sido tomada y modificada para diferentes fines. " 2

Tanto Wallace como Darwin observaron patrones similares en otros organismos y concibieron de forma independiente un mecanismo para explicar cómo y por qué tales cambios podrían tener lugar. Darwin llamó a este mecanismo selección natural. La selección natural, argumentó Darwin, era un resultado inevitable de tres principios que operaban en la naturaleza. Primero, las características de los organismos se heredan o se transmiten de padres a hijos. En segundo lugar, se producen más descendientes de los que pueden sobrevivir, en otras palabras, los recursos para la supervivencia y la reproducción son limitados. La capacidad de reproducción en todos los organismos supera la disponibilidad de recursos para mantener su número. Por lo tanto, existe una competencia por esos recursos en cada generación. Tanto Darwin como Wallace entendieron este principio al leer un ensayo del economista Thomas Malthus, quien discutió este principio en relación con las poblaciones humanas. En tercer lugar, la descendencia varía entre sí con respecto a sus características y esas variaciones se heredan. De estos tres principios, Darwin y Wallace razonaron que la descendencia con características heredadas que les permite competir mejor por recursos limitados sobrevivirá y tendrá más descendencia que aquellos individuos con variaciones que son menos capaces de competir. Debido a que las características se heredan, estas características estarán mejor representadas en la próxima generación. Esto conducirá a cambios en las poblaciones a lo largo de generaciones en un proceso que Darwin llamó "descendencia con modificación".

Los artículos de Darwin y Wallace (figura 11.3) que presentan la idea de la selección natural se leyeron juntos en 1858 ante la Linnaean Society de Londres. Al año siguiente, el libro de Darwin, En el origen de las especies, fue publicado, que esbozó con considerable detalle sus argumentos a favor de la evolución por selección natural.

Las demostraciones de evolución por selección natural pueden llevar mucho tiempo. Una de las mejores demostraciones ha sido en las mismas aves que ayudaron a inspirar la teoría, los pinzones de Galápagos. Peter y Rosemary Grant y sus colegas han estudiado las poblaciones de pinzones de Galápagos todos los años desde 1976 y han proporcionado importantes demostraciones del funcionamiento de la selección natural. Los Grant encontraron cambios de una generación a la siguiente en las formas de los picos de los pinzones terrestres medianos en la isla Galápagos de Daphne Major. El pinzón de tierra mediano se alimenta de semillas. Las aves han heredado la variación en la forma del pico, algunos individuos tienen picos anchos y profundos y otros tienen picos más delgados. Las aves de pico grande se alimentan más eficientemente de semillas grandes y duras, mientras que las aves de pico más pequeño se alimentan más eficientemente de semillas pequeñas y blandas. Durante 1977, un período de sequía alteró la vegetación de la isla. Después de este período, el número de semillas disminuyó drásticamente: la disminución de las semillas pequeñas y blandas fue mayor que la disminución de las semillas grandes y duras. Las aves de pico grande pudieron sobrevivir mejor que las aves de pico pequeño el año siguiente. El año siguiente a la sequía, cuando los Grants midieron el tamaño de los picos en la población muy reducida, encontraron que el tamaño promedio del pico era mayor (Figura 11.4). Esta fue una clara evidencia de la selección natural (diferencias en la supervivencia) del tamaño del pico causada por la disponibilidad de semillas. Los Grant habían estudiado la herencia de los tamaños de los billetes y sabían que las aves supervivientes de pico grande tenderían a producir crías con billetes más grandes, por lo que la selección conduciría a la evolución del tamaño del pico. Estudios posteriores realizados por los Grants han demostrado la selección y la evolución del tamaño del pico en esta especie en respuesta a las condiciones cambiantes de la isla. La evolución se ha producido tanto a billetes más grandes, como en este caso, como a billetes más pequeños cuando las semillas grandes se volvieron raras.

Variación y adaptación

La selección natural solo puede tener lugar si hay variación o diferencias entre los individuos de una población. Es importante destacar que estas diferencias deben tener alguna base genética, de lo contrario, la selección no conducirá a cambios en la próxima generación. Esto es fundamental porque la variación entre los individuos puede deberse a razones no genéticas, como que un individuo sea más alto debido a una mejor nutrición en lugar de genes diferentes.

La diversidad genética en una población proviene de dos fuentes principales: mutación y reproducción sexual. La mutación, un cambio en el ADN, es la fuente última de nuevos alelos o nueva variación genética en cualquier población. Un individuo que tiene un gen mutado puede tener un rasgo diferente al de otros individuos de la población. Sin embargo, este no es siempre el caso. Una mutación puede tener uno de tres resultados en la apariencia (o fenotipo) de los organismos:

  • Una mutación puede afectar el fenotipo del organismo de una manera que le da una menor aptitud, una menor probabilidad de supervivencia, lo que resulta en menos descendencia.
  • Una mutación puede producir un fenotipo con un efecto beneficioso sobre la aptitud.
  • Muchas mutaciones, llamadas mutaciones neutrales, no tendrán ningún efecto sobre la aptitud.

Las mutaciones también pueden tener una amplia gama de tamaños de efecto sobre la aptitud del organismo que las expresa en su fenotipo, desde un efecto pequeño hasta un gran efecto. La reproducción sexual y el cruce en la meiosis también conducen a la diversidad genética: cuando dos padres se reproducen, combinaciones únicas de alelos se ensamblan para producir genotipos únicos y, por lo tanto, fenotipos en cada una de las crías.

Un rasgo hereditario que ayuda a la supervivencia y reproducción de un organismo en su entorno actual se denomina adaptación. Una adaptación es una "combinación" del organismo con el medio ambiente. La adaptación a un medio ambiente se produce cuando ocurre un cambio en el rango de variación genética a lo largo del tiempo que aumenta o mantiene la correspondencia de la población con su medio ambiente. Las variaciones en los picos de los pinzones se trasladaron de generación en generación, proporcionando adaptación a la disponibilidad de alimentos.

Si un rasgo es favorable o no depende del entorno en ese momento. Los mismos rasgos no siempre tienen el mismo beneficio o desventaja relativa porque las condiciones ambientales pueden cambiar. Por ejemplo, los pinzones con billetes grandes se beneficiaron en un clima, mientras que los billetes pequeños fueron una desventaja en un clima diferente, la relación se invirtió.

Patrones de Evolución

La evolución de las especies ha dado como resultado una enorme variación en forma y función. Cuando dos especies evolucionan en diferentes direcciones desde un punto común, se llama evolución divergente. Esta evolución divergente se puede ver en las formas de los órganos reproductores de las plantas con flores, que comparten las mismas anatomías básicas; sin embargo, pueden verse muy diferentes como resultado de la selección en diferentes entornos físicos y la adaptación a diferentes tipos de polinizadores (Figura 11.5). ).

En otros casos, fenotipos similares evolucionan de forma independiente en especies relacionadas lejanamente. Por ejemplo, el vuelo ha evolucionado tanto en murciélagos como en insectos, y ambos tienen estructuras a las que nos referimos como alas, que son adaptaciones al vuelo. Sin embargo, las alas de los murciélagos y los insectos evolucionaron a partir de estructuras originales muy diferentes. Cuando las estructuras similares surgen a través de la evolución de forma independiente en diferentes especies, se denomina evolución convergente. Las alas de los murciélagos y los insectos se denominan estructuras análogas; son similares en función y apariencia, pero no comparten un origen en un ancestro común. En cambio, evolucionaron de forma independiente en los dos linajes. Las alas de un colibrí y un avestruz son estructuras homólogas, lo que significa que comparten similitudes (a pesar de sus diferencias resultantes de la divergencia evolutiva). Las alas de los colibríes y los avestruces no evolucionaron de forma independiente en el linaje de los colibríes y el linaje del avestruz; descendieron de un antepasado común con alas.

La síntesis moderna

Los mecanismos de la herencia, la genética, no se entendían en el momento en que Darwin y Wallace estaban desarrollando su idea de selección natural. Esta falta de comprensión fue un obstáculo para comprender muchos aspectos de la evolución. De hecho, la herencia combinada era la teoría genética predominante (e incorrecta) de la época, lo que dificultaba la comprensión de cómo podría operar la selección natural. Darwin y Wallace desconocían el trabajo genético del monje austríaco Gregor Mendel, que se publicó en 1866, poco después de la publicación de En el origen de las especies. El trabajo de Mendel fue redescubierto a principios del siglo XX, momento en el que los genetistas estaban llegando rápidamente a comprender los conceptos básicos de la herencia. Inicialmente, la naturaleza particulada de los genes recién descubierta dificultaba a los biólogos comprender cómo podía ocurrir la evolución gradual. Pero durante las siguientes décadas, la genética y la evolución se integraron en lo que se conoció como la síntesis moderna: la comprensión coherente de la relación entre la selección natural y la genética que tomó forma en la década de 1940 y es generalmente aceptada en la actualidad. En resumen, la síntesis moderna describe cómo las presiones evolutivas, como la selección natural, pueden afectar la composición genética de una población y, a su vez, cómo esto puede resultar en la evolución gradual de poblaciones y especies. La teoría también conecta este cambio gradual de una población a lo largo del tiempo, llamado microevolución, con los procesos que dieron lugar a nuevas especies y grupos taxonómicos superiores con caracteres muy divergentes, llamados macroevolución.

Genética de poblaciones

Recuerde que un gen para un carácter en particular puede tener varias variantes, o alelos, que codifican diferentes rasgos asociados con ese carácter. Por ejemplo, en el sistema de tipo sanguíneo ABO en humanos, tres alelos determinan el carbohidrato del tipo de sangre particular en la superficie de los glóbulos rojos. Cada individuo en una población de organismos diploides solo puede portar dos alelos para un gen en particular, pero más de dos pueden estar presentes en los individuos que componen la población. Mendel siguió los alelos ya que fueron heredados de padres a hijos. A principios del siglo XX, los biólogos comenzaron a estudiar qué sucede con todos los alelos en una población en un campo de estudio conocido como genética de poblaciones.

Hasta ahora, hemos definido la evolución como un cambio en las características de una población de organismos, pero detrás de ese cambio fenotípico está el cambio genético. En términos de genética poblacional, la evolución se define como un cambio en la frecuencia de un alelo en una población. Usando el sistema ABO como ejemplo, la frecuencia de uno de los alelos, I A, es el número de copias de ese alelo dividido por todas las copias del gen ABO en la población. Por ejemplo, un estudio en Jordania encontró una frecuencia de I A sea 26,1 por ciento. 3 El I B , I Los alelos 0 constituyeron el 13,4 por ciento y el 60,5 por ciento de los alelos, respectivamente, y todas las frecuencias suman el 100 por ciento. Un cambio en esta frecuencia a lo largo del tiempo constituiría la evolución de la población.

Hay varias formas en que pueden cambiar las frecuencias alélicas de una población. Una de esas formas es la selección natural. Si un alelo dado confiere un fenotipo que permite a un individuo tener más descendencia que sobreviva y se reproduzca, ese alelo, en virtud de ser heredado por esa descendencia, tendrá mayor frecuencia en la próxima generación. Dado que las frecuencias alélicas siempre suman el 100 por ciento, un aumento en la frecuencia de un alelo siempre significa una disminución correspondiente en uno o más de los otros alelos. Los alelos altamente beneficiosos pueden, en muy pocas generaciones, volverse "fijos" de esta manera, lo que significa que cada individuo de la población portará el alelo. De manera similar, los alelos perjudiciales pueden eliminarse rápidamente del acervo genético, la suma de todos los alelos de una población. Parte del estudio de la genética de poblaciones es rastrear cómo las fuerzas selectivas cambian las frecuencias alélicas en una población a lo largo del tiempo, lo que puede dar a los científicos pistas sobre las fuerzas selectivas que pueden estar operando en una población determinada. Los estudios de los cambios en la coloración de las alas en la polilla moteada de blanco moteado a oscuro en respuesta a los troncos de los árboles cubiertos de hollín y luego de vuelta al blanco moteado cuando las fábricas dejaron de producir tanto hollín es un ejemplo clásico del estudio de la evolución en poblaciones naturales (Figura 11.6). ).

A principios del siglo XX, el matemático inglés Godfrey Hardy y el médico alemán Wilhelm Weinberg proporcionaron de forma independiente una explicación para un concepto un tanto contradictorio. La explicación original de Hardy fue en respuesta a un malentendido sobre por qué un alelo "dominante", uno que enmascara un alelo recesivo, no debería aumentar en frecuencia en una población hasta que elimine todos los demás alelos. La pregunta resultó de una confusión común sobre lo que significa "dominante", pero obligó a Hardy, que ni siquiera era biólogo, a señalar que si no hay factores que afecten una frecuencia alélica, esas frecuencias se mantendrán constantes de una generación a otra. Siguiente. Este principio se conoce ahora como el equilibrio de Hardy-Weinberg. La teoría establece que las frecuencias de alelos y genotipos de una población son inherentemente estables; a menos que algún tipo de fuerza evolutiva actúe sobre la población, la población portaría los mismos alelos en las mismas proporciones generación tras generación. Los individuos, en su conjunto, se verían esencialmente iguales y esto no estaría relacionado con si los alelos eran dominantes o recesivos. Las cuatro fuerzas evolutivas más importantes, que alterarán el equilibrio, son la selección natural, la mutación, la deriva genética y la migración hacia o desde una población. Un quinto factor, el apareamiento no aleatorio, también interrumpirá el equilibrio de Hardy-Weinberg, pero solo cambiando las frecuencias del genotipo, no las frecuencias de los alelos (a menos que el alelo contribuya a aumentar o disminuir el potencial reproductivo). En el apareamiento no aleatorio, es más probable que los individuos se apareen con individuos con fenotipos específicos en lugar de hacerlo al azar. Dado que el apareamiento no aleatorio no cambia las frecuencias alélicas, no causa la evolución directamente. Se ha descrito la selección natural. La mutación crea un alelo a partir de otro y cambia la frecuencia de un alelo en una cantidad pequeña pero continua en cada generación. Cada alelo se genera mediante una tasa de mutación baja y constante que aumentará lentamente la frecuencia del alelo en una población si ninguna otra fuerza actúa sobre el alelo. Si la selección natural actúa contra el alelo, se eliminará de la población a un ritmo bajo, lo que dará lugar a una frecuencia que resulta de un equilibrio entre la selección y la mutación. Ésta es una de las razones por las que las enfermedades genéticas permanecen en la población humana con una frecuencia muy baja. Si el alelo se ve favorecido por la selección, aumentará su frecuencia. La deriva genética provoca cambios aleatorios en las frecuencias de los alelos cuando las poblaciones son pequeñas. La deriva genética a menudo puede ser importante en la evolución, como se analiza en la siguiente sección. Finalmente, si dos poblaciones de una especie tienen diferentes frecuencias alélicas, la migración de individuos entre ellas provocará cambios de frecuencia en ambas poblaciones. Da la casualidad de que no hay población en la que uno o más de estos procesos no estén operando, por lo que las poblaciones siempre están evolucionando y el equilibrio de Hardy-Weinberg nunca se observará con exactitud. Sin embargo, el principio de Hardy-Weinberg brinda a los científicos una expectativa de referencia para las frecuencias alélicas en una población no evolutiva con la que pueden comparar poblaciones en evolución y, por lo tanto, inferir qué fuerzas evolutivas podrían estar en juego. La población está evolucionando si las frecuencias de los alelos o genotipos se desvían del valor esperado del principio de Hardy-Weinberg.

Darwin identificó un caso especial de selección natural al que llamó selección sexual. La selección sexual afecta la capacidad de un individuo para aparearse y, por lo tanto, producir descendencia, y conduce a la evolución de rasgos dramáticos que a menudo parecen desadaptativos en términos de supervivencia pero persisten porque les dan a sus dueños un mayor éxito reproductivo. La selección sexual se produce de dos formas: a través de la selección intrasexual, como competencia macho-macho o hembra-hembra por parejas, ya través de la selección intersexual, como selección femenina o masculina de parejas. La competencia entre varones toma la forma de conflictos entre machos, que a menudo se ritualizan, pero que también pueden representar una amenaza importante para la supervivencia de un macho. A veces, la competencia es por el territorio, y las hembras tienen más probabilidades de aparearse con machos con territorios de mayor calidad. La elección femenina ocurre cuando las mujeres eligen a un macho basándose en un rasgo particular, como los colores de las plumas, la ejecución de una danza de apareamiento o la construcción de una estructura elaborada. En algunos casos, la competencia macho-macho y la elección de la hembra se combinan en el proceso de apareamiento. En cada uno de estos casos, los rasgos seleccionados, como la capacidad de lucha o el color y la longitud de las plumas, se intensifican en los machos. En general, se piensa que la selección sexual puede llegar a un punto en el que la selección natural contra la mejora adicional de un personaje impide su evolución posterior porque afecta negativamente la capacidad del hombre para sobrevivir. Por ejemplo, las plumas de colores o una exhibición elaborada hacen que el macho sea más obvio para los depredadores.


Investigaciones genéticas de 100 genes heredados relacionados con enfermedades cardíacas en personas fallecidas con esquizofrenia

Las enfermedades cardíacas y la muerte cardíaca súbita (ECF) son más prevalentes en las personas diagnosticadas con esquizofrenia en comparación con la población general, con especialmente la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) como la principal causa de muerte cardiovascular. Los medicamentos antipsicóticos, la genética y los factores del estilo de vida pueden contribuir al aumento de la ECF en personas con esquizofrenia. El papel de los medicamentos antipsicóticos y los factores del estilo de vida se han investigado ampliamente, mientras que la predisposición genética a las enfermedades cardíacas hereditarias en la esquizofrenia no se conoce bien. En este estudio, examinamos 100 genes asociados con miocardiopatías hereditarias y canalopatías cardíacas en 97 individuos fallecidos diagnosticados con esquizofrenia para determinar la prevalencia de variantes genéticas asociadas con la ECF. Las personas fallecidas tenían varias causas de muerte y fueron incluidas en el proyecto SURVIVE, un estudio prospectivo basado en autopsias de personas con enfermedades mentales en Dinamarca. Este es el primer estudio de múltiples genes relacionados con enfermedades cardíacas hereditarias en personas fallecidas con esquizofrenia diagnosticada para arrojar luz sobre la predisposición genética a la ECF en personas con esquizofrenia. No encontramos evidencia de una sobrerrepresentación de variantes raras con alta penetrancia en enfermedades cardíacas hereditarias, siguiendo las pautas de consenso del American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology (ACMG). Sin embargo, encontramos que los individuos fallecidos tenían una carga poligénica aumentada de manera estadísticamente significativa causada por variantes en los genes cardíacos investigados en comparación con la población general. Esto indica que las variantes comunes con efectos menores en los genes del corazón pueden desempeñar un papel en la esquizofrenia.

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Generalizaciones

La derivación simple anterior se puede generalizar para más de dos alelos y poliploidía.

Generalización para más de dos alelos

(p + q + r) 2 = p 2 + r 2 + q 2 + 2 pq + 2 pr + 2 qr < displaystyle (p + q + r) ^ <2> = p ^ <2> + r ^ < 2> + q ^ <2> + 2pq + 2pr + 2qr>

De manera más general, considere los alelos A1, . AI dada por las frecuencias alélicas p 1 < displaystyle p_ <1>> ap i < displaystyle p_>

Generalización de poliploidía

El principio de Hardy-Weinberg también puede generalizarse a los sistemas poliploides, es decir, a los organismos que tienen más de dos copias de cada cromosoma. Considere nuevamente solo dos alelos. El caso diploide es la expansión binomial de:

y por tanto el caso poliploide es la expansión binomial de:

dónde C es la ploidía, por ejemplo con tetraploide (C = 4):

Tabla 2: Frecuencias de genotipo esperadas para tetraploidía
Genotipo Frecuencia
A A A A < Displaystyle mathbf mathbf mathbf mathbf> p 4 < displaystyle p ^ <4>>
A A A a < estilo de pantalla mathbf mathbf mathbf mathbf> 4 p 3 q < displaystyle 4p ^ <3> q>
A A a a < estilo de visualización mathbf mathbf mathbf mathbf> 6 p 2 q 2 < displaystyle 6p ^ <2> q ^ <2>>
A a a a < estilo de pantalla mathbf mathbf mathbf mathbf> 4 p q 3 < displaystyle 4pq ^ <3>>
a a a a < estilo de visualización mathbf mathbf mathbf mathbf> q 4 < displaystyle q ^ <4>>

Dependiendo de si el organismo es un tetraploide "verdadero" o un anfidiploide, se determinará cuánto tiempo tardará la población en alcanzar el equilibrio de Hardy-Weinberg.

Generalización completa


Métodos

Diseño del estudio y participantes

Un total de 13 cohortes de enfermedad de Parkinson de América del Norte, Europa y Australia participaron en el estudio. Nueve eran cohortes observacionales prospectivas y el resto provenían de ensayos clínicos aleatorizados. Las cohortes de observación fueron la interacción farmacológica con genes en la enfermedad de Parkinson (DIGPD), el estudio de biomarcadores de Harvard (HBS), el estudio de la enfermedad de Parkinson de Oslo (que incluye parcialmente datos retrospectivos), el estudio noruego ParkWest (ParkWest), el programa de biomarcadores de la enfermedad de Parkinson (PDBP), el parkinsonismo : Incidence and Cognitive and Non-motor heterogeneity In CambridgeShire (PICNICS), Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), Profiling Parkinson's disease study (ProPark), and the Morris K. Udall Centers for Parkinson's Research (Udall). The 4 cohorts from randomized clinical trials were Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP), NIH Exploratory Trials in Parkinson's Disease Large Simple Study 1, ParkFit study (ParkFit), and Parkinson Research Examination of CEP-1347 Trial with a subsequent prospective study (PreCEPT/PostCEPT). Information on these cohorts can be found in appendix e-1 (links.lww.com/NXG/A169). Subsets of participants from the cohorts who provided DNA and were nonrelated participants with PD, diagnosed at age 18 years or later, and of European ancestry were included in the study. Participants' information and genetic samples were obtained under appropriate written consent and with local institutional and ethical approvals.

Genotyping SNPs and calculation of GRS

Oslo samples were genotyped on the Illumina Infinium OmniExpress array, DIGPD samples were genotyped by Illumina Multi-Ethnic Genotyping Array, and all other samples were genotyped on the NeuroX array. 8 The quality control process of variant calling included GenTrain score <0.7, minor allele frequency (MAF) >0.05 (for sample quality control but not in our analysis of rare risk factors), and Hardy-Weinberg equilibrium test statistic >10 −6 . Sample-specific quality control included a sample call rate of >0.95, confirmation of sex through genotyping, homozygosity quantified by F within ± 3 SD from the population mean, European ancestry confirmed by principal-components analysis with 1000 Genomes data as the reference, and genetic relatedness of any 2 individuals <0.125. Detailed information regarding NeuroX and the quality control process has been described previously. 9 In the present study, we investigated 31 single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously shown to be significantly associated with Parkinson disease. 10 , – , 12 In addition, we also calculated a GRS for each participant based on these variants. The scores were transformed into Z-scores within each cohort and treated as an exposure, with effect estimates based on 1 SD change from the population mean. The list of 31 SNPs and the GRS calculation method are provided in table e-1 (links.lww.com/NXG/A170).

Furthermore, principal components (PCs) were created for each data set from genotypes using PLINK. For the PC calculation, variants were filtered for MAF (>0.05), genotype missingness (<0.05), and Hardy-Weinberg equilibrium (pag ≥ 10 −5 ). The remaining variants were pruned (using a 50-kb window, with a 5 SNP shift per window and r 2 threshold of 0.5), and PCs were calculated using the pruned variants.

Mediciones

The following clinical measurements and binomial outcomes were recorded longitudinally (table e-2 links.lww.com/NXG/A171): total and subscores of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) or the Movement Disorder Society revised UPDRS version (MDS-UPDRS) modified Hoehn and Yahr scales (HY) modified Schwab and England Activities of Daily Living Scale and scores for the Mini-Mental State Examination (MMSE), The SCales for Outcomes in PArkinson's disease (SCOPA)-Cognition, and Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Each was treated as a continuous outcome. For the UPDRS and MDS-UPDRS scores specifically, we took Z-scores of the total and subscores (except for part 4 at baseline) to compare the original and revised UPDRS versions. The conversion was applied to the scores for all subsequent visits. For UPDRS part 4, most participants had very low scores or 0 at baseline, so we normalized across all observations within each cohort. We also analyzed binomial outcomes. If we had access to the raw data, we used common cutoff values, which had been tested and reported specificity of 85% or more in patients' population. The binomial outcomes include existence of family history (1st-degree relative. 1st- and 2nd-degree relatives in HBS, PreCEPT, ProPark, and Udall), hyposmia (University of Pennsylvania Smell Identification Test < 21, 13 or answering “yes” to question 2 in the NMS questionnaire), cognitive impairment (SCOPA-Cognition < 23, MMSE < 27, or MoCA < 24, 14,15 or diagnosed with The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders -IV criteria for dementia), wearing off (UPDRS/MDS-UPDRS part 4 off time >0 or physician's diagnosis), dyskinesia (UPDRS/MDS-UPDRS part 4 dyskinesia time >0 or physician's diagnosis), depression (Beck Depression Inventory > 14 [PICNICS used 9 instead of 14], Hamilton Depression Rating Scale > 9, Geriatric Depression Scale [GRS] > 5, 16 or physician's diagnosis), constipation (MDS-UPDRS part 1 item 11 > 0, or answering “yes” to question 5 in the NMS questionnaire), excessive daytime sleepiness (Epworth sleepiness scale > 9, 17 insomnia [MDS-UPDRS part 1, item 7 > 0], rapid eye movement sleep behavior disorder [RBD]) (answered “yes” to question 1 on the Mayo Sleep Questionnaire [MSQ], 18 or RBD screening questionnaire [RBDSQ >5], 19 restless legs syndrome [RLS]) (answered “yes” to MSQ question 3, 20 or RLS diagnosis positive by RBDSQ), and the progression to HY ≥ 3 (HY3, representing moderate to severe disease). The individual definitions of these binomial outcomes are summarized in table e-2 (links.lww.com/NXG/A171). Age, sex, years of education, age at motor symptom onset, and whether the patient was treated with levodopa or dopamine agonists at each visit were also recorded for adjustments.

Análisis estadístico

Cohort-level analysis

We analyzed the association between exposures and outcomes using appropriate additive models. Covariates of interest were not available for all cohorts therefore, the model specifications were slightly different between cohorts (detailed in table e-3, links.lww.com/NXG/A172). Briefly, the associations between an SNP/GRS and age at onset were analyzed by linear regression modeling adjusting for population stratification (PC1 and PC2). The association between family history of Parkinson disease and SNP/GRS was analyzed with a logistic regression model adjusting for PC1/2. For continuous variables, linear regression modeling adjusting for sex, education, PC1/2, age at onset, years from diagnosis, family history, and treatment status was applied. For those who had multiple observations, random intercept was added to adjust for repeated measurements of the same individual. For binomial outcomes, the logistic regression at baseline observation was applied using the same covariates as the continuous models. Those that were negative at baseline were further analyzed by a Cox regression with the same covariates but with treatment status as a time-varying covariate. Observations with missing variables were excluded from the analyses.

Meta-analysis

We applied inverse weighting (precision method) for each combination of outcome-predictor association and combined the estimates from the 13 different cohorts in a fixed effect model. Multiple test correction for SNPs was controlled with an overall false discovery rate (FDR) of 0.05 per outcome being considered significant. Similarly, multiple testing of outcomes for GRS was corrected with an FDR of 0.05, but across all traits. In addition, as a test of homogeneity, I 2 indices and forest plots were used for quantitative assessment. As a sensitivity analysis, we conducted up to 13 iterations of the meta-analyses for the 12 cohorts excluding each cohort per iteration. This analysis provides information regarding heterogeneity of the cohorts and how one specific cohort exclusion affects the results. The range of estimates and maximum pag values for the iterations were included. Finally, we conducted the 13-cohort meta-analysis in a random effects model with restricted maximum likelihood estimation using the same multiple testing correction.

All the above analyses were conducted with PLINK version 1.9, and R version 3.4.4 (64-bit). Statistical tests were all 2 sided.

Data availability

Qualified investigators can request raw data through the organizations' homepages (PDBP: pdbp.ninds.nih.gov/, PPMI: ppmi-info.org/) or collaboration.


Discusión

We identified nine chromosomal loci associated with susceptibility to Dupuytren's disease. Very little is known about the heritability of this disease, since there are only a few reports from family and twin studies. 15-17 Our findings suggest that common genetic variants have an important causative role in Dupuytren's disease in Northern European populations.

A GRAIL analysis showed that four different Dupuytren's disease risk loci contain genes that encode proteins in the Wnt-signaling pathway: 1p36.23–p35.1, containing WNT4 (rs7524102) 7q31.2, containing WNT2 (rs4730775) 22q13, containing WNT7B (rs6519955) and 8q23.1, containing RSPO2 (rs611744). Three other associated loci also contain WNT genes, although they were not implicated on GRAIL analysis: 7p14.1, containing SFRP4 (rs16879765) 8q13, containing SULF1 (rs2912522) and 6q25.1, containing TAB2 (rs2179367). However, the last of these three did not reach genomewide significance (Pmeta=2.5×10 −7 ).

The WNT gene family consists of structurally related genes that encode glycoproteins, extracellular signaling molecules. Abnormal Wnt signaling is linked to a range of diseases, especially cancer. The best-understood Wnt-signaling pathway is the canonical pathway, which activates the nuclear functions of β-catenin, leading to changes in gene expression that influence cell proliferation and survival. 18 Abnormal proliferation of fibroblasts is a key feature in the early development of Dupuytren's disease. The disease can be divided into three histologic stages: stage 1, proliferation of fibroblasts stage 2, differentiation of fibroblasts into myofibroblasts and stage 3, formation of mature type 1 collagen. 19,20 Wnt signaling is known to regulate the proliferation and differentiation of fibroblasts in both cancer and fibromatosis. 21 Most of our knowledge of Wnt signaling is derived from studies of cancer. In colon cancer, up-regulation of Wnt signaling causes intestinal crypt cells to proliferate for longer than usual before they migrate and differentiate. 22 This prolonged proliferation phase results in the formation of polyps and confers a predisposition to cancer.

The involvement of the Wnt-signaling pathway in the pathogenesis of Dupuytren's disease is consistent with features of the disease and with established aspects of Wnt signaling. An imbalance of Wnt signaling in Dupuytren's disease could cause fibroblasts in the fascia of the hand to proliferate and form nodules. Indeed, increased levels of β-catenin have been observed in primary cell cultures in vitro, 23 suggesting that the Wnt-signaling pathway is overstimulated in Dupuytren's disease.

Figura 2. Figure 2. Signaling Pathways of Wnt and β-Catenin.

The nine susceptibility regions in Dupuytren's disease include three WNT genes, one gene for secreted frizzled-related protein (SFRP), and one gene for R-spondin (RSPO2). Panel A shows that in the absence of Wnt protein, β-catenin (β-cat) is degraded, and forthcoming target genes are in a repressed state. Panel B shows that if Wnt signaling is active, β-catenin degradation is reduced. SFRPs antagonize the Wnt-signaling pathway by binding to either Wnt or frizzled receptor, thereby affecting receptor occupancy. R-spondin positively regulates β-catenin signaling by interacting with the frizzled receptor and the low-density lipoprotein-receptor–related protein (LRP5/6) and by competing with the dickkopf protein (DKK). 18,24 APC denotes adenomatous polyposis coli, CBP cyclic AMP response-element–binding (CREB) protein–binding protein, CK1 casein kinase 1, DSH disheveled protein, GBP GSK3-binding protein, GSK3 glycogen synthase kinase 3, P phosphorylation, SFRP secreted frizzled-related protein, and TCF T-cell factor.

The Wnt proteins Wnt2, Wnt4, and Wnt7B, which were identified on GRAIL analysis, bind to frizzled receptors, leading to a cascade of events that eventually result in a decrease in the rate of β-catenin degradation 18 ( Figure 2 ). Secreted frizzled-related proteins, such as SFRP4, antagonize the Wnt-signaling pathway by binding to either Wnts or frizzled receptors, thereby affecting receptor occupancy. In the absence of active Wnt, β-catenin is degraded, and potential target genes will not be activated.

Another Dupuytren's disease risk locus contains RSPO2, encoding an R-spondin members of the R-spondin family interact with frizzled receptors and LRP5/6 to induce β-catenin signaling. Furthermore, R-spondins induce canonical Wnt signaling by competing with the dickkopf (DKK) protein for binding to LRP5/6. The DKK protein is an inhibitor of Wnt signaling it hinders the formation of a complex among Wnt, frizzled receptor, and LRP5/6 ( Figure 2 ). 25 SULF1, a heparan sulfate 6-O-endosulfatase, is known to influence canonical Wnt signaling. How it does so is not clear, but 6-O-desulfation of heparan sulfate proteoglycans may alter the binding of Wnt to its frizzled receptor. 26,27 Increased activity of these WNT and R-spondin genes or decreased activity of SFRP could stimulate Wnt signaling and reduce intracellular β-catenin degradation. This mechanism could trigger fibroblasts to proliferate, leading to the development of Dupuytren's disease.

Also supporting a role for Wnt signaling in Dupuytren's disease is the microRNA (miRNA) expression profiles of fibroblasts and palmar fascia in persons with this disease, as compared with those in healthy controls. These miRNAs regulate genes related to the β-catenin pathway: WNT5A, ZIC1, y TGFB1. 28 The three remaining significant loci lack an obvious connection to the Wnt pathway. An interesting candidate gene from these regions is MAFB. The RNA of MAFB has been shown to be up-regulated in the excised cord tissue from persons with Dupuytren's disease, as compared with fascia of the hand in healthy controls. 29 Maf proteins are known for their role in fibrosarcoma and are believed to influence tissue development and cellular differentiation. 30 MAFB can transform primary fibroblasts in vitro. 31 The gene might therefore be involved in stage 2 of Dupuytren's disease (the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts). The miRNA expression profile associated with Dupuytren's disease implicated some miRNAs in influencing the expression of MAFB así como. 28

The results of our study indicate that genetic factors have a major role in the development of Dupuytren's disease. Associations with variations in genes that encode proteins in the Wnt-signaling pathway suggest that aberrations in this pathway confer susceptibility to the disease. Further genetic and basic research is required to fully unravel the pathogenesis of Dupuytren's disease.


Disease causing variants and Hardy-Weinberg Equilibrium - Biology

From Wikipedia, the free encyclopedia

The Hardy–Weinberg principle states that both allele and genotype frequencies in a population remain constant--that is, they are in equilibrium--from generation to generation unless specific disturbing influences are introduced. Those disturbing influences include non-random mating, mutations, selection, limited population size, random genetic drift and gene flow. It is important to understand that outside the lab, one or more of these "disturbing influences" are always in effect. That is a Hardy Weinberg equilibrium is unlikely in nature. Nonetheless, the idea of genetic equilibrium is a basic principle of population genetics that provides a baseline for measuring genetic change.

In the simplest case of a single locus with two alleles: the dominant allele is denoted A and the recessive a and their frequencies are denoted by pag y q

The overall equation for the Hardy-Weinberg equilibrium is expressed in this way:

Based on these equations, we can determine useful but difficult-to-measure facts about a population. For example, a patient's child is a carrier of a recessive mutation that causes cystic fibrosis in homozygous recessive children. The parent wants to know the probability of her grandchildren inheriting the disease. In order to answer this question, the genetic counselor must know the chance that the child will reproduce with a carrier of the recessive mutation. This fact may not be known, but disease frequency is known. We know that the disease is caused by the homozygous recessive genotype we can use the Hardy-Weinberg principle to work backward from disease occurrence to the frequency of heterozygous recessive individuals.

This concept is also known by a variety of names: HWP, Hardy–Weinberg equilibrium, HWE, or Hardy–Weinberg law. It was named after G. H. Hardy and Wilhelm Weinberg.


Ver el vídeo: Equilibrio Hardy-Weinberg. 4687. UPV (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Gror

    Excelente mensaje))

  2. Nataur

    Si tu talento :)

  3. Takeo

    Cada día es como el anterior. Cada publicación del autor es diferente de la anterior. Conclusión: Lee el autor :)

  4. Mauzragore

    El portal es excelente, ¡todos serían así!



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