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¿Cómo puede el cáncer de crecimiento rápido obtener nutrientes in vivo?

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Cuando era pequeña, antes de comenzar a estudiar biología, leí una noticia que hablaba de que el cáncer se curaría totalmente después de décadas. Todavía recuerdo que los investigadores tenían una teoría para afirmar que si podían limitar la generación de vasos sanguíneos cerca del tumor, la célula cancerosa de rápido crecimiento no podría obtener suficientes nutrientes y los mataría. Sin embargo, esta teoría parece no funcionar bien. Las células cancerosas o los tumores todavía tienen otra forma de obtener suficientes nutrientes para vivir, o al menos, mantenerse para sobrevivir y poner en peligro al huésped. Entonces, mi pregunta es ¿cómo puede el cáncer de crecimiento rápido obtener nutrientes sin vasos sanguíneos in vivo?


Ya en 1971, Falkman y otros propusieron nuevas implicaciones terapéuticas de atacar los vasos sanguíneos que suministran nutrientes a los tumores. El tratamiento que está mencionando se llama "Terapia anti-angiogénica". Sin embargo, los desafíos actuales en esta terapia son la resistencia a los agentes antiangiogénicos y la no especificidad. Además, hubo un enorme 'efecto de normalización' que en realidad estaba ayudando a otros vasos sanguíneos alrededor del tumor. Para responder a su pregunta, las células cancerosas producen sus propios vasos sanguíneos en lugar de depender de la maquinaria del huésped. También hay muchos otros factores por los que este tipo de tratamiento aún no tiene éxito.


Reprogramación metabólica en el cáncer: privar a los tumores de nutrientes esenciales para promover la muerte celular

Esperamos que para cuando esté listo para comenzar sus estudios con nosotros, la situación con COVID-19 se habrá aliviado. Sin embargo, tenga en cuenta que continuaremos revisando nuestros cursos y otros elementos de la experiencia del estudiante en respuesta a COVID-19 y es posible que necesitemos adaptar nuestra disposición para garantizar que los estudiantes permanezcan seguros. Para obtener la información más actualizada sobre COVID-19, visite regularmente nuestro sitio web, que continuaremos actualizando a medida que cambie la situación www.leeds.ac.uk/covid19faqs


Cómo se agrandan los cánceres

Para empezar, las células cancerosas permanecen dentro del tejido corporal del que se han desarrollado. Por ejemplo, el revestimiento de la vejiga o los conductos mamarios. Los médicos lo llaman crecimiento de cáncer superficial o carcinoma in situ (CIS).

Las células cancerosas crecen y se dividen para crear más células y eventualmente formarán un tumor. Un tumor puede contener millones de células cancerosas.

Todos los tejidos del cuerpo tienen una capa (una membrana) que mantiene adentro las células de ese tejido. Esta es la membrana basal. Las células cancerosas pueden atravesar esta membrana. El cáncer se llama cáncer invasivo si atraviesa esta membrana.


La autofagia microambiental promueve el crecimiento tumoral

A medida que se desarrollan los tumores malignos, interactúan íntimamente con su microambiente y pueden activar la autofagia, un proceso catabólico que proporciona nutrientes durante la inanición. La forma en que los tumores regulan la autofagia in vivo y si la autofagia afecta el crecimiento tumoral es controvertida. Aquí demostramos, utilizando un modelo de tumor maligno de Drosophila melanogaster bien caracterizado, que la autofagia no autónoma de células se induce tanto en el microambiente tumoral como sistémicamente en tejidos distantes. El crecimiento del tumor se puede restringir farmacológicamente usando inhibidores de la autofagia, y el crecimiento y la invasión del tumor en etapa temprana son genéticamente dependientes de la autofagia dentro del microambiente local del tumor. La inducción de la autofagia está mediada por el factor de necrosis tumoral de Drosophila y la señalización similar a la interleucina 6 procedente de células tumorales sometidas a estrés metabólico, mientras que el crecimiento tumoral depende del transporte activo de aminoácidos. Demostramos que los tumores latentes con deterioro del crecimiento de animales deficientes en autofagia reactivan el crecimiento tumoral cuando se trasplantan a hospedadores competentes en autofagia. Concluimos que las células transformadas involucran a las células normales circundantes como contribuyentes microambientales activos y esenciales al crecimiento temprano del tumor a través de la autofagia generadora de nutrientes.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran no tener intereses económicos en competencia.

Cifras

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Datos extendidos Figura 1. Se induce NAA en el disco del ala y la señal ChAtg8a deriva ...

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Datos extendidos Figura 2. Escribano Ras V12 - / - los tumores inducen autofagia sistémica en tejidos distales ...

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Datos extendidos Figura 3. Generación y caracterización de un atg14 alelo

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Datos extendidos Figura 4. Verificación de la técnica clonal MARCM inversa para atg13 y atg14

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Datos extendidos Figura 5. Se requiere autofagia local para el crecimiento tumoral

Datos extendidos Figura 6. Inhibición de la autofagia ...

Datos extendidos Figura 6. La inhibición de la autofagia reduce la proliferación tumoral, pero no aumenta las células ...

Datos extendidos Figura 7. Respuestas de NAA

Datos extendidos Figura 7. Respuestas de NAA

Datos extendidos Figura 8. Pantalla de celdas transformadas ...

Datos extendidos Figura 8. Las células transformadas muestran una mayor masa mitocondrial, ROS, absorción de glucosa y una reducción ...

Datos extendidos Figura 9. Requisito de autofagia del anfitrión…

Datos extendidos Figura 9. Requisito de autofagia del huésped para el crecimiento tumoral

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Figura 1. Escribano Ras V12 - / - los tumores inducen NAA

Arriba, caricatura que muestra tejidos larvarios codificados por colores. aC…

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Figura 2. Se requiere NAA local para el crecimiento y la invasión del tumor

Figura 3. Escribano Ras V12 - / - tumores…

Figura 3. Escribano Ras V12 - / - los tumores producen ROS e inducen NAA corriente abajo de Egr / TNF,…

Figura 4. Los tumores malignos dependen de ...

Figura 4. Los tumores malignos dependen de la importación de aminoácidos y la autofagia del huésped


Una mirada más cercana a los primeros inhibidores de la angiogénesis

El crecimiento de vasos sanguíneos en tumores es solo la mitad de la historia. Ya en 1971, el Dr. Judah Folkman postuló que la prevención de la angiogénesis podría inhibir el crecimiento tumoral al privarlos de nutrientes vitales.17 La existencia de inhibidores naturales de la angiogénesis fue insinuada por una observación intrigante realizada por cirujanos. Descubrieron que la extirpación quirúrgica de un gran tumor primario a menudo conducía al rápido desarrollo de crecimientos metastásicos. Esta observación sugirió que el tumor primario estaba produciendo algo que evitaba que progresaran los pequeños crecimientos metastásicos. Cuando se extirpó el tumor grande, los tumores más pequeños pudieron crecer libremente.

El primer inhibidor natural descubierto fue la trombospondina, identificada en 1989 por el Dr. Noel Bouck.18 El Dr. Michael O'Reilly descubrió dos inhibidores naturales más en el laboratorio del Dr. Folkman, la angiostatina en 1994 y la endostatina en 1997.19 20 Ambas moléculas son pequeñas proteínas que se derivan de proteínas más grandes que, sorprendentemente, tienen diferentes funciones en el cuerpo.

Como tratamientos, los dos primeros inhibidores descubiertos compartían dos características muy interesantes: 1) Debido a que son productos naturales del cuerpo, deberían ser mucho menos tóxicos que los medicamentos de quimioterapia convencionales. 2) Debido a que actúan sobre las células normales (vasos sanguíneos) en lugar de atacar directamente a los tumores, es mucho menos probable que conduzcan a la selección de tumores resistentes a los fármacos.

La angiostatina ya no se examina como un posible fármaco contra el cáncer. La endostatina, en forma de Endostar®, se encuentra en ensayos clínicos.

Dado que la formación de vasos sanguíneos, o la falta de ella, es la raíz de muchas enfermedades humanas, el control de este proceso tiene potencial en varios trastornos además del cáncer. La historia de la búsqueda de Judah Folkman fue el tema de un especial de NOVA que se puede ver en línea.

Dado que este proceso es clave para el crecimiento de tumores, actualmente se están investigando muchos fármacos por su potencial para inhibir la angiogénesis y el crecimiento de tumores y se han aprobado varios fármacos con actividad antiangiogénica para tratar el cáncer.

Obtenga más información sobre los inhibidores de la angiogénesis en la sección de tratamiento del cáncer del sitio.


Restringir un nutriente celular clave podría ralentizar el crecimiento tumoral

Esta célula de osteosarcoma aparece con ADN en azul, mitocondrias en amarillo y filamentos de actina en violeta. Crédito: Dylan Burnette y Jennifer Lippincott-Schwartz / Eunice Kennedy Shriver Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Institutos Nacionales de Salud

Retire las células tumorales de un organismo vivo y colóquelas en un plato, y se multiplicarán incluso más rápido que antes. El misterio de por qué esto ha dejado perplejos a los investigadores del cáncer, aunque muchos simplemente se han centrado en las mutaciones y cadenas de reacciones moleculares que podrían provocar tal disparidad. Ahora, un grupo de investigadores del MIT sugiere que las limitaciones de crecimiento en organismos vivos pueden provenir de una fuente diferente: el entorno de la célula. Más específicamente, encontraron que el aminoácido aspartato sirve como un nutriente clave necesario para la "proliferación" o la rápida duplicación de las células cancerosas cuando el oxígeno no está disponible libremente.

Los biólogos tomaron células cancerosas de varios tipos de tejidos y las diseñaron para convertir otro sustrato más abundante en aspartato utilizando el gen que codifica una enzima de los conejillos de indias. Esto no tuvo ningún efecto sobre las células colocadas en un plato, pero las mismas células implantadas en ratones engendraron tumores que crecieron más rápido que nunca. Los investigadores habían aumentado el suministro de aspartato de las células y, al hacerlo, aceleraron con éxito la proliferación en una entidad viviente.

"No se ha pensado mucho en lo que ralentiza el crecimiento tumoral en términos del entorno celular, incluido el tipo de alimento que necesitan las células cancerosas", dice Matthew Vander Heiden, profesor asociado de biología y director asociado del Instituto Koch de Integración. Investigación sobre el cáncery autor principal del estudio. "Por ejemplo, si está intentando llegar a un destino determinado y quiero reducir la velocidad, lo mejor que puedo hacer es colocar una barricada en un lugar de su ruta donde, de todos modos, experimentará una ralentización, como un semáforo largo. Eso es esencialmente lo que nos interesa aquí: comprender qué nutrientes ya carecen de la célula que frenan la proliferación y luego limitar aún más esos nutrientes para inhibir el crecimiento aún más ".

Lucas Sullivan, un postdoctorado en el laboratorio de Vander Heiden, es el autor principal del estudio, que apareció en Biología celular de la naturaleza el 25 de junio.

Construyendo el caso del aspartato

Aislar un solo factor que podría afectar el crecimiento tumoral dentro de un organismo es un asunto complicado. Un candidato potencial llegó a Sullivan a través de un artículo del que fue coautor con el estudiante de posgrado Dan Gui en 2015, que planteaba una pregunta algo controvertida: ¿Por qué las células necesitan consumir oxígeno a través de la respiración celular para proliferar?

Es una pregunta bastante contradictoria, porque algunas publicaciones científicas sugieren todo lo contrario: las células cancerosas en un organismo ("in vivo") no disfrutan del mismo acceso al oxígeno que tendrían en un plato y, por lo tanto, no dependen de oxígeno para producir suficiente energía para dividir. En cambio, cambian a un proceso diferente, la fermentación, que no requiere oxígeno. Pero Sullivan y Gui señalaron que las células cancerosas dependen del oxígeno por otra razón: para producir aspartato como subproducto.

Pronto confirmaron que el aspartato juega un papel crucial en el control de la tasa de proliferación de células cancerosas. En otro estudio un año después, Sullivan y Gui observaron que el fármaco antidiabético metformina, conocido por inhibir las mitocondrias, ralentizaba el crecimiento tumoral y reducía los niveles de aspartato en las células in vivo. Dado que las mitocondrias son clave para la respiración celular, Sullivan razonó que bloquear su función en un entorno ya limitado por el oxígeno (el tumor) podría hacer que las células cancerosas sean vulnerables a una mayor supresión de la respiración (y del aspartato), lo que explica por qué la metformina parece tener un efecto tan fuerte en crecimiento tumoral.

A pesar de ser potencialmente necesario para ciertos aminoácidos y la síntesis de los cuatro nucleótidos del ADN, el aspartato ya es difícil de conseguir, incluso en entornos ricos en oxígeno. Se encuentra entre los aminoácidos de concentración más baja en nuestra sangre y no tiene forma de ingresar a nuestras células a menos que esté presente un transportador de proteínas poco común. Precisamente por qué la importación de aspartato es tan ineficiente sigue siendo un misterio evolutivo; una posibilidad es que su escasez sirva como un "seguro", evitando que las células se multipliquen hasta que tengan todos los recursos para hacerlo correctamente.

Independientemente, la forma más fácil para que las células obtengan aspartato no es importarlo del exterior, sino fabricarlo directamente en el interior, descomponiendo otro aminoácido llamado asparagina para generarlo. Sin embargo, hay muy pocos mamíferos conocidos que tengan una enzima capaz de producir aspartato a partir de asparagina, entre ellos, el conejillo de indias.

Canalizando al conejillo de indias

En la década de 1950, un investigador llamado John Kidd hizo un descubrimiento accidental. Inyectó sueros de varios animales a ratas afectadas por el cáncer (conejos, caballos, cobayas y similares) y descubrió que el suero de cobayas por sí solo reducía los tumores de las ratas. No fue hasta años después que los científicos descubrieron que era una enzima en la sangre de cobaya llamada asparaginasa 1 de cobaya (gpASNase1) la responsable de este efecto antitumoral. Hoy en día, conocemos una gran cantidad de organismos más simples con enzimas similares, incluidas bacterias y pez cebra. De hecho, la asparaginasa bacteriana está aprobada como medicamento para tratar la leucemia linfocítica aguda.

Debido a que los conejillos de indias son mamíferos y, por lo tanto, tienen un metabolismo similar al nuestro, los investigadores del MIT decidieron usar gpASNase1 para aumentar los niveles de aspartato en tumores en cuatro tipos diferentes de tumores y preguntar si los tumores crecerían más rápido. Este fue el caso de tres de los cuatro tipos: las células de cáncer de colon, las células de osteosarcoma y las células de cáncer de páncreas de ratón se dividieron más rápidamente que antes, pero las células de cáncer de páncreas humano continuaron proliferando a su ritmo normal.

"Esta es una muestra relativamente pequeña, pero se podría considerar que esto significa que no todas las células del cuerpo son tan sensibles a la pérdida de producción de aspartato como otras", dice Sullivan. "Adquirir aspartato puede ser una limitación metabólica solo para un subconjunto de cánceres, ya que el aspartato se puede producir a través de varias vías diferentes, no solo a través de la conversión de asparagina".

Cuando los investigadores intentaron frenar el crecimiento tumoral con metformina antidiabética, las células que expresan gpASNase1 no se vieron afectadas, lo que confirma la sospecha previa de Sullivan de que la metformina ralentiza el crecimiento tumoral específicamente al impedir la respiración celular y suprimir la producción de aspartato.

"Nuestro hallazgo inicial que relacionó la metformina y la proliferación fue muy fortuito", dice, "pero estos resultados más recientes son una prueba clara del concepto. Muestran que la disminución de los niveles de aspartato también disminuye el crecimiento tumoral, al menos en algunos tumores. El siguiente paso es para determinar si hay otras formas de apuntar más intencionalmente a la síntesis de aspartato en ciertos tejidos y mejorar nuestros enfoques terapéuticos actuales ".

Aunque la eficacia del uso de metformina para tratar el cáncer sigue siendo controvertida, estos hallazgos indican que un medio para atacar los tumores sería evitar que accedan o produzcan nutrientes como el aspartato para producir nuevas células.

"Aunque existen muchas limitaciones para la proliferación de células cancerosas, no se ha entendido bien qué metabolitos se vuelven limitantes para el crecimiento tumoral", dice Kivanc Birsoy, profesor asistente de Chapman-Perelman en la Universidad Rockefeller. "Este estudio identifica al aspartato como uno de esos metabolitos limitantes y sugiere que su disponibilidad podría ser el objetivo de las terapias contra el cáncer".

Birsoy es un ex postdoctorado en el laboratorio del profesor de biología David Sabatini, autor de un artículo publicado en el mismo número de Biología celular de la naturaleza, identificando el aspartato como una limitación importante del crecimiento en tumores privados de oxígeno.

"Estos documentos complementarios demuestran que algunos tumores in vivo están realmente limitados por los procesos químicos que requieren oxígeno para obtener el aspartato que necesitan para crecer, lo que puede afectar su sensibilidad a fármacos como la metformina", dice Vander Heiden. "Estamos empezando a darnos cuenta de que comprender qué pacientes con cáncer responderán a qué tratamientos puede estar determinado por factores además de las mutaciones genéticas. Para obtener una imagen completa, debemos tener en cuenta dónde se encuentra el tumor, su disponibilidad de nutrientes y el entorno en el que vive ".


Estado funcional de los lisosomas y desarrollo y progresión del cáncer

Como se mencionó anteriormente, los lisosomas participan en una variedad de actividades vitales en las células normales. Asimismo, los lisosomas juegan un papel crucial en el desarrollo y la progresión del cáncer (Tabla 1).

Lisosomas y metabolismo energético del cáncer

La proliferación continua requiere un suministro de energía suficiente y materias primas para la síntesis macromolecular. La captación y descomposición de glicoproteínas y glicolípidos extracelulares y el reciclaje de sustancias intracelulares son vías para que las células cancerosas obtengan carbohidratos, lípidos y aminoácidos [52]. Las sustancias extracelulares obtenidas por fagocitosis, endocitosis y macropinocitosis pueden administrarse adicionalmente a los lisosomas para generar nutrientes a través de la degradación lisosómica. Además, a través de la autofagia, las sustancias intracelulares se degradan en los nutrientes y la energía que requieren las células cancerosas. Aunque el microambiente de las células cancerosas es deficiente, otra función central de los lisosomas en las células cancerosas es proporcionar energía y metabolizar precursores mediante el reciclaje de macromoléculas endógenas o exógenas [53, 54]. En el cáncer de pulmón impulsado por KRAS y las células de adenocarcinoma ductal pancreático, los lisosomas pueden degradar sustancias que se reciclan de los entornos extracelular e intracelular para proporcionar materiales para el crecimiento de las células cancerosas [55] y prevenir la acumulación de AMP, la crisis energética y la degradación fatal de nucleótidos [56]. ]. Como se mencionó anteriormente, los lisosomas juegan un papel clave en la detección de nutrientes celulares. Los estudios han encontrado que algunos aminoácidos pueden ser detectados directamente y unidos por moléculas como los receptores y transportadores de aminoácidos en la membrana plasmática y el citoplasma como moléculas de señalización. Estos aminoácidos también pueden ser percibidos por los lisosomas [54]. mTORC1 es un complejo de quinasa altamente conservado en células eucariotas que puede detectar e integrar información de estimulación como la energía y el estado de los nutrientes para regular el crecimiento celular y la autofagia. Cuando faltan nutrientes en las células cancerosas, la familia de factores de transcripción MiT / TFE puede escapar de la regulación negativa mediada por mTORC1 y ubicarse en el núcleo, lo que permite que las células cancerosas mantengan la activación de la señalización de mTOR y la autofagia al mismo tiempo [57]. La activación de la autofagia asegura un reciclaje eficiente del material celular. Este mecanismo está asociado con una variedad de actividades metabólicas del cáncer. En cánceres como el adenocarcinoma ductal de páncreas, el carcinoma de células renales y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el TFE3 / TFEB y otros factores de transcripción se activan para promover la biogénesis lisosomal y la activación funcional, manteniendo así el metabolismo en estado estable en las células cancerosas y promoviendo aún más la malignidad del cáncer. [58,59,60]. Este mecanismo de transducción de señales no solo regula al alza la biosíntesis de lisosomas, sino que también aumenta la autofagia para ayudar a las células a afrontar el estrés nutricional. La deleción de GATOR1 se ha observado en cánceres humanos y sugiere que la detección aberrante de nutrientes mTORC1 juega un papel crucial en los cánceres [25].

Los lisosomas mantienen la proliferación de células cancerosas

Las células malignas deben evitar la senescencia inducida por oncogenes (OIS) para lograr una proliferación continua [61]. El papel de OIS en la inhibición de la carcinogénesis es muy importante e implica la expresión génica en los puntos de control del ciclo celular y la activación del fenotipo secretor relacionado con el envejecimiento [62,63,64,65]. Curiosamente, se puede observar un gran número de fenotipos específicos de lisosomas en células senescentes, incluida la expresión génica lisosomal regulada al alza y un mayor número / volumen de lisosomas [66, 67]. Originalmente se pensó que la actividad metabólica de las células senescentes era menor que la de las células en proliferación, sin embargo, los estudios han demostrado que el metabolismo de las células senescentes es realmente hiperactivo y que los cambios correspondientes en los lisosomas pueden proporcionar una base material mayor para las células senescentes [68, 69,70,71]. Durante el proceso de OIS, aumenta el metabolismo oxidativo celular, que a menudo se asocia con cambios en la estructura de la cromatina, como la heterocromatina relacionada con la senescencia. Los focos de heterocromatina pueden salir del núcleo y entrar en el citoplasma. Las células cancerosas degradan estos fragmentos de cromatina citoplásmica aumentando el nivel de autofagia mediante una mayor síntesis de lisosomas, manteniendo así la función de las células cancerosas y retardando el envejecimiento [72]. Curiosamente, la activación de protooncogenes o la ausencia de genes supresores de tumores puede inducir la proliferación celular e inducir cambios en la síntesis de lisosomas. En las células transformadas inmortalizadas mediadas por SV40, los eventos moleculares como la amplificación y sobreexpresión del gen MYC y la expresión del mutante KRAS pueden aumentar la expresión de catalasa y glucosidasa de lisosoma (incluidas la catepsina D y la catepsina E) [73], lo que sugiere que la expresión de oncogenes puede aumentar el número de lisosomas y mejorar su estado funcional. En las células tumorales de pulmón impulsadas por KrasG12D, la deleción de Atg5 o Atg7 reduce la proliferación celular y la carga tumoral, lo que sugiere que esto se debe a una autofagia alterada. La deficiencia de Atg7 puede activar p53, lo que contribuye a la supresión tumoral [74, 75]. La deficiencia de Atg7 también reduce la iniciación, la proliferación y el desarrollo de melanoma, cáncer de próstata y cáncer colorrectal [76,77,78]. FIP200 es una proteína de autofagia esencial para iniciar la formación de autofagosomas y la ablación de FIP200 puede disminuir las propiedades de iniciación tumoral de las células madre del cáncer de mama [79]. La homeostasis del calcio lisosómico puede afectar la proliferación tumoral. La eliminación de TRPML-2 puede inhibir la viabilidad y la proliferación celular, afectar el ciclo celular y promover la muerte celular apoptótica en líneas celulares de glioma. Se ha demostrado que los niveles de ARNm y de proteína de TRPML-2 aumentan con el grado patológico [80]. Los resultados anteriores indican que durante el proceso de proliferación de células cancerosas no regulada, los lisosomas exhiben una biosíntesis aumentada y un estado funcional mejorado, lo que promueve la circulación de sustancias intracelulares y la degradación de subproductos intracelulares dañinos, manteniendo así la proliferación de células cancerosas.

Los lisosomas promueven la invasión y la metástasis del cáncer

La invasión y la metástasis son las características biológicas más destacadas de los cánceres malignos y también son las principales causas de muerte entre los pacientes. La transición epitelio-mesenquimatosa (EMT) desempeña un papel fundamental en la metástasis del cáncer al permitir que las células epiteliales adquieran movilidad e invasividad, que son características de las células mesenquimales [81]. La autofagia juega un papel importante en la invasión y metástasis del cáncer. Los estudios han encontrado que la autofagia se activa en condiciones adversas, como la hipoxia y la acumulación de productos metabólicos ácidos. Las células pueden utilizar la autofagia para degradar moléculas derivadas del epitelio, como la E-cadherina, para inducir la EMT, mejorando así la invasividad y la metástasis de las células cancerosas [82, 83]. In vitro, los factores inductores de EMT pueden regular a la baja la expresión de E-cadherina en la membrana plasmática de las células cancerosas al promover la degradación de E-cadherina en los lisosomas e inhibir el reciclaje, lo que sugiere que la vía de degradación lisosómica promueve la invasión y la metástasis [84]. . Además, algunos supresores de metástasis, como NM23-H1, pueden promover la invasión del cáncer de mama a través de la degradación lisosomal [85]. La autofagia también apoya la invasión del cáncer y la metástasis al promover el desensamblaje de los AG de la matriz celular. Este proceso fue mediado por la interacción de LC3 procesada con paxilina, un componente clave de FA [86]. La secreción dependiente de la autofagia de la citocina proinvasiva, como IL6, también promueve la invasión del cáncer [87].

La degradación y modificación de la ECM son condiciones necesarias para la invasión y metástasis del cáncer [88, 89]. La liberación de hidrolasas lisosomales, como la catepsina, juega un papel importante en este proceso. Los TRPML y los TPC pueden afectar el estado funcional de los lisosomas y promover la invasión tumoral y la metástasis mediante la regulación de la homeostasis del calcio lisosómico [14]. La liberación de calcio lisosómico mediada por TRPML1 puede promover la translocación nuclear de TFEB y aumentar la biogénesis y autofagia de los lisosomas. La activación de TPC también promueve la translocación nuclear de TFEB. En la línea celular de carcinoma hepatocelular humano HepG2, el tetrabromobisfenol A (TBBPA) activa TRPML1, que promueve la liberación de calcio lisosómico y la translocación nuclear de TFEB y aumenta la exocitosis lisosomal. Las células cancerosas luego secretan catepsinas a través de la exocitosis lisosomal [15]. La catepsina puede actuar directamente o mediante la activación de metaloproteinasas de matriz (MMP) para degradar y remodelar la ECM, mejorando así la invasión y metástasis de las células cancerosas. Un estudio sobre un modelo de ratón de cáncer de páncreas encontró que la ausencia de catepsina B reducía la probabilidad de metástasis hepática y prolongaba el tiempo de supervivencia de los ratones portadores de cáncer [90]. Las catepsinas B, S y E están implicadas en la invasión y metástasis en varios cánceres [91,92,93]. Silenciar TPC1 y TPC2 puede reducir la adhesión y migración de células tumorales invasoras. La inhibición de las TPC conduce a la acumulación de integrinas en las vesículas endocíticas y a la formación deficiente de los bordes de ataque. Alternativamente, la inhibición de TRPML o TPC puede afectar el reciclaje de EGFR y posiblemente retrasar o prevenir la migración y / o proliferación de células cancerosas [94, 95]. Además, los estudios han confirmado que varias proteínas lisosomales, como la proteína 1 asociada al lisosoma (LAMP1) [96, 97], LAMP3 [98, 99] y LAPTM4BP [100], se expresan altamente en muchos cánceres malignos, incluido el melanoma. , cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de hígado, y esa alta expresión está asociada con invasión y metástasis. LAMP-1 abunda en la superficie celular de las células cancerosas altamente metastásicas, especialmente las células cancerosas de colon metastásicas, lo que sugiere que las proteínas lisosomales son importantes en la adhesión y migración celular [101]. Los investigadores han examinado la sensibilidad de las líneas celulares de cáncer de vejiga con diferentes potenciales invasivos a los inhibidores lisosomales cloroquina (Cq) y bafilomicina y encontraron que las células de cáncer de vejiga altamente invasivas eran más sensibles a Cq y bafilomicina, mientras que la capacidad invasiva de las células resistentes a Cq seleccionadas mediante el cribado de células altamente invasivas se redujo significativamente [102]. Estos resultados sugieren que los lisosomas pueden usarse como posibles dianas terapéuticas en cánceres metastásicos.

Los lisosomas promueven la angiogénesis del cáncer

La angiogénesis tiene un impacto importante en el crecimiento, la invasión y la metástasis del cáncer. La remodelación de la MEC y la membrana basal vascular es esencial para iniciar la angiogénesis y la brotación vascular [103, 104]. Los gránulos líticos escindidos por exocitosis lisosómica pueden destruir componentes de la membrana basal vascular a pH fisiológico [105]. Los estudios han demostrado que las catepsinas D, B, S, K y L juegan un papel en la promoción de la angiogénesis. Por un lado, la activación de las MMP por la catepsina puede imitar la angiogénesis, por otro lado, la catepsina puede actuar directamente como una citocina para estimular la proliferación de células endoteliales vasculares, desempeñando así un papel en la promoción de la angiogénesis [106]. Además, en condiciones anóxicas, la catepsina K puede desempeñar funciones importantes en la angiogénesis a través de la activación de la señalización asociada a translocación (NOTCH1) del homólogo 1 de Notch. La caída de la catepsina K en las células endoteliales da como resultado una reducción de la angiogénesis [107]. Además, los lisosomas también juegan un papel en la regulación del factor de migración de células endoteliales. Rab GTPasa es esencial para la angiogénesis y participa en el reciclaje endosómico del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) [108]. La deleción genética de Rab4a y Rab11a y la inhibición de la actividad del lisosoma por la cloroquina pueden producir defectos en el reciclado de la membrana plasmática lisosómica del VCl2 y la inhibición de la migración de células endoteliales [108]. La homeostasis del calcio lisosomal está asociada con la angiogénesis. El bloqueo de las TPC puede inhibir la neoangiogénesis inducida por VEGF, que está mediada por la señalización de calcio dependiente de TPC2. La inhibición de las vías de señalización que implican la liberación de VEGFR2, NAADP, TPC2 y Ca2 + de las reservas ácidas puede reducir en gran medida la activación de las dianas aguas abajo del VEGFR2, que luego bloquearían la angiogénesis, tanto en modelos in vitro como in vivo [109]. Actualmente se carece de estudios en profundidad sobre los mecanismos internos y las moléculas clave de la angiogénesis regulada por lisosomas. Estudios adicionales sobre las funciones específicas de los lisosomas en la angiogénesis del cáncer pueden conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas anti-angiogénesis.

Lisosomas e inmunidad al cáncer

En los últimos años, el gran éxito de la terapia de puntos de control inmunológico ha confirmado el papel del sistema inmunológico en el tratamiento del cáncer [110]. Se ha demostrado que los lisosomas pueden servir como un lugar de destrucción importante para las moléculas de puntos de control inmunes, ya que los lisosomas secretores pueden almacenar temporalmente proteínas de puntos de control inmunitarios, como CTLA-4, PD-L1, TIM-3, CD70, CD200 y CD47 [111 ]. Los estudios han demostrado que CTLA-4 es una proteína inhibidora de células T transmembrana localizada principalmente en la membrana plasmática y el citoplasma, sin embargo, la unión a la membrana plasmática es importante para que CTLA-4 realice sus funciones [112]. La expresión de CTLA-4 está regulada en gran medida por lisosomas. Por un lado, los lisosomas degradan CTLA-4, por otro lado, los lisosomas son responsables del transporte de CTLA-4 a la membrana plasmática. CTLA-4 puede unirse a la proteína activadora 1 (AP1) y AP2 [113, 114] para promover su transporte a los lisosomas para su degradación. Además, CTLA-4 puede entrar en el citoplasma para la degradación lisosomal a través de endocitosis [115, 116]. Los lisosomas que contienen CTLA-4 se pueden transferir al receptor de células T (TCR), que posteriormente secreta CTLA-4, aumentando la superficie celular CTLA-4. Después de la fosforilación de tirosina, CTLA-4 permanece en la superficie celular [117, 118]. Por lo tanto, se puede asumir con seguridad que la expresión de otros receptores inhibidores en las células T (por ejemplo, PD-1) también está regulada de manera similar por los lisosomas; sin embargo, el papel de los lisosomas en este proceso aún no está claro.

Los lisosomas secretores, también conocidos como gránulos líticos, contienen granzimas proapoptóticas y perforina y también pueden participar en la regulación de las funciones de las células inmunes. Las células asesinas naturales (NK) y los linfocitos T citotóxicos (CTL) juegan un papel crucial en la inmunidad, ya que son responsables de la eliminación de células tanto infectadas por virus como tumorigénicas. El aclaramiento de las células diana depende de la exocitosis regulada de los lisosomas secretores, que pueden administrar granzimas proapoptóticas y perforina a las células diana [119]. Tras el reconocimiento de las células diana, los microtúbulos y los filamentos de actina en los CTL se reorganizan, lo que da como resultado la polarización del centrosoma hacia la sinapsis inmunológica (SI), que se forman con las células diana. Rab7 can interact with Rab7-interacting lysosomal protein (RILP) to recruit dynein to secretory lysosomes, which mediate minus-end-directed movement of secretory lysosomes to IS. Then, the contents in secretory lysosomes can be released, which leads to the destroy of target cells [120]. However, cancer cell autophagy may serve to intercept granzymes and perforin released by cytotoxic immune cells, blunting the efficacy of anti-tumor immune response [121, 122]. Impaired autophagy in breast cancer cells activates the immune response, IFN production and lymphocyte infiltration [79].

TRPMLs also play an important role in immunity [123]. When macrophages bind particles, the TRPML1 channel in lysosomes becomes activated and mediates Ca2+ release from lysosomes, which induces lysosomal exocytosis at the site of the phagocytic cup this in turn increases the surface area of the phagocytosing macrophage and promotes the engulfment of large particles. TRPML1-mediated Ca2+ release is indispensable for phagosome maturation [124]. Macrophages can produce and secrete a variety of cytokines and chemokines after stimulation. Tumor-associated macrophages can be stimulated by IL-4, IL-10, or IL-13 and then migrate into tumor tissue, where they perform protumorigenic functions [125]. Recent findings have shown that the TRPML2 channel plays a crucial role in the release of chemokines as well as in the stimulation of macrophage migration [126, 127]. NK cell activity is regulated by the dynamic balance between activating and inhibitory signals, which determine whether NK cells kill the target cell. Major histocompatibility complex (MHC) class I molecules can be recognized by inhibitory receptors. The expression of MHC class I on virus-infected cells and tumor cells is decreased, which will be recognized by NK cells and promote the killing of these cells by NK cells. A process termed NK cell education describes the interaction between self-MHC and inhibitory receptors on NK cells, which calibrates NK cell effector capacities. TRPML1 participates in this process by regulating secretory lysosomes, granzyme B content, and the effector function of NK cells [128].

In summary, lysosomes in cancer cells are involved in various biological events affecting the development and progression of cancers. This finding provides useful clues for the diagnosis and treatment of cancers. Identification of the specific functions of lysosomes can help predict the prognosis of cancer patients and formulate individualized treatments. The functional status of lysosomes is closely related to their intracellular distribution. Understanding and exploring the lysosome distribution in cancer cells and the effects of different distributions on the development and progression of cancers can provide more comprehensive lysosome information and thus a theoretical basis for further individualized diagnosis and treatment strategies for cancer.


Chapter 17 - The Biology of Nutrients : Genetic and Molecular Principles*

The intake of nutrients for growth, repair, and energy is an age-old, intuitive concept of nutrition regarding the role of nutrients in the body. Unlike treating diseases with drug interventions, treating adverse nutritional consequences (e.g., obesity) with nutritional intervention has remained elusive. This is, at least in part, due to the acute nature of the adverse effects of disease as opposed to the chronic nature of the adverse effects of inappropriate nutritional practices. Advances in genomic technologies have made the concept of individualized nutrition an achievable goal just like the concept of individualized medicine. The fine-tuning of nutritional intervention will require a thorough understanding of nutrient-mediated effects at the molecular level.


How cancer cells get by on a starvation diet

Cancer cells usually live in an environment with limited supplies of the nutrients they need to proliferate — most notably, oxygen and glucose. However, they are still able to divide uncontrollably, producing new cancer cells.

A new study from researchers at MIT and the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center helps to explain how this is possible. The researchers found that when deprived of oxygen, cancer cells (and many other mammalian cells) can engage an alternate metabolic pathway that allows them to use glutamine, a plentiful amino acid, as the starting material for synthesizing fatty molecules known as lipids. These lipids are essential components of many cell structures, including cell membranes.

The finding, reported in the Nov. 20 online edition of Naturaleza, challenges the long-held belief that cells synthesize most of their lipids from glucose, and raises the possibility of developing drugs that starve tumor cells by cutting off this alternate pathway.

Lead author of the paper is Christian Metallo, a former postdoc in the lab of Gregory Stephanopoulos, the William Henry Dow Professor of Chemical Engineering and Biotechnology at MIT and a corresponding author of the paper. Othon Iliopoulos, an assistant professor of medicine at Harvard Medical School and MGH, is the paper’s other corresponding author.

Alternate pathways

Much of the body’s supply of oxygen and glucose is carried in the bloodstream, but blood vessels often do not penetrate far into the body of tumors, so most cancer cells are deficient in those nutrients. This means they can’t produce fatty acids using the normal lipid-synthesis pathway that depends mostly on glucose.

In prior work, Stephanopoulos’ lab identified a metabolic pathway that uses glutamine instead of glucose to produce lipids the new paper shows that this alternate pathway is much more commonly used than originally thought. The researchers found that in both normal and cancerous cells, lack of oxygen — a state known as hypoxia — provokes a switch to the alternate pathway.

In a normal oxygen environment, 80 percent of a cell’s new lipids come from glucose, and 20 percent from glutamine. That ratio is reversed in a hypoxic environment, Stephanopoulos says.

“We saw, for the first time, cancer cells using substrates other than glucose to produce lipids, which they need very much for their rapid growth,” Iliopoulos explains. “This is the first step to answering the question of how new cell mass is synthesized during hypoxia, which is a hallmark of human malignancies.”

The glutamine may come from within the cell or from neighboring cells, or the extracellular fluid that surrounds cells.

“There’s protein everywhere,” says Matthew Vander Heiden, the Howard S. and Linda B. Stern Career Development Assistant Professor of Biology at MIT and a co-author of the Naturaleza papel. “The new pathway allows cells to conserve what glucose they do have, perhaps to make RNA and DNA, and then co-opt the new pathway to make lipids so they can grow under low oxygen.”

The switch from glucose to glutamine is triggered by low oxygen and allows cancer cells to thrive and proliferate in an environment with minimal glucose, though it is not clear how this is done. “Elucidating the molecular mechanism regulating this switch would be important in understanding regulation of cancer metabolism,” Stephanopoulos says. “This could be important not only for cancer cells but also other cells growing in hypoxic environments, such as stem cells, placenta and during embryonic development.”

New insights into old models

The researchers are now looking into what other unexpected sources might be diverted into lipid-synthesis pathways under low oxygen. “We had to revise models of metabolism that had been established over the past 50 years. This opens up the possibility for more exciting discoveries in this field that may impact strategies of therapy,” Metallo says.

A better understanding of metabolic pathways and their regulation raises the possibility of developing new drugs that could selectively disrupt key metabolic pathways for cancer cell survival and growth. One possible target is the enzyme isocitrate dehydrogenase, which performs a critical step in the transformation of glutamine to acetyl CoA, a lipid precursor.

“While this target is not new, our findings point to a new function and, hence, generate new ideas for drug development,” Iliopoulos says. “The better we understand the molecular basis of these phenomena, the more optimistic we can be about efforts to translate these basic results into effective treatments of cancer.”

“We’ve been looking, as a field, for almost 90 years for a metabolic pathway that could truly be used to differentiate malignant tumors from normal tissues,” says Ralph DeBerardinis, an assistant professor of pediatrics and genetics at the University of Texas Southwestern Medical Center, who was not involved in this research. He adds that more study is needed, but “if this could be exploited, that could have significant therapeutic potential.”


A Unified Approach to Targeting the Lysosome's Degradative and Growth Signaling Roles

Lysosomes serve dual roles in cancer metabolism, executing catabolic programs (i.e., autophagy and macropinocytosis) while promoting mTORC1-dependent anabolism. Antimalarial compounds such as chloroquine or quinacrine have been used as lysosomal inhibitors, but fail to inhibit mTOR signaling. Further, the molecular target of these agents has not been identified. We report a screen of novel dimeric antimalarials that identifies dimeric quinacrines (DQ) as potent anticancer compounds, which concurrently inhibit mTOR and autophagy. Central nitrogen methylation of the DQ linker enhances lysosomal localization and potency. Un en el lugar photoaffinity pulldown identified palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1) as the molecular target of DQ661. PPT1 inhibition concurrently impairs mTOR and lysosomal catabolism through the rapid accumulation of palmitoylated proteins. DQ661 inhibits the en vivo tumor growth of melanoma, pancreatic cancer, and colorectal cancer mouse models and can be safely combined with chemotherapy. Thus, lysosome-directed PPT1 inhibitors represent a new approach to concurrently targeting mTORC1 and lysosomal catabolism in cancer.Significado: This study identifies chemical features of dimeric compounds that increase their lysosomal specificity, and a new molecular target for these compounds, reclassifying these compounds as targeted therapies. Targeting PPT1 blocks mTOR signaling in a manner distinct from catalytic inhibitors, while concurrently inhibiting autophagy, thereby providing a new strategy for cancer therapy. Cancer Discov 7(11) 1266-83. ©2017 AACR.See related commentary by Towers and Thorburn, p. 1218This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1201.

©2017 American Association for Cancer Research.

Declaracion de conflicto de interes

Conflict of Interest Statement: RA and JW are inventors on 3 patent applications related to this work. One patent has been licensed to a biotech company to promote clinical development of Lys05 derivatives.

Cifras

Figure 1. DQs have superior anti-cancer efficacy…

Figure 1. DQs have superior anti-cancer efficacy amongst dimeric anti-malarials

Figure 2. Central nitrogen methylation status directs…

Figure 2. Central nitrogen methylation status directs effects upon autophagy, induction versus inhibition

Figure 3. Central nitrogen methylation status dictates…

Figure 3. Central nitrogen methylation status dictates DNA damage versus lysosomal membrane permeability

Figure 4. PPT1 is a target of…

Figure 4. PPT1 is a target of DQ661

Figure 5. DQ661 functionally inhibits mTORC1

Figure 5. DQ661 functionally inhibits mTORC1

Figure 6. DQ661 has significant single-agent in…

Figure 6. DQ661 has significant single-agent en vivo activity in melanoma xenograft model

Figure 7. DQ661 improves survival in colon…

Figure 7. DQ661 improves survival in colon cancer model and potentiates activity of gemcitabine in…



Comentarios:

  1. Seif Al Din

    Puedo decir mucho sobre este tema.

  2. Andre

    Entonces sucede.

  3. Oxa

    También parezco estúpido

  4. Carlton

    Qué respuesta más comprensiva

  5. Emmanuele

    Van por buen camino camaradas

  6. Ezeji

    Y lo he enfrentado.



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