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¿Cuáles son los mecanismos de inhabilitación del control extrínseco del corazón?

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Comencé este hilo pensando en esta pregunta, pero la desarrollé más abajo

¿Cuál es el mecanismo que mantiene el período refractario de los marcapasos?

Mi conjetura es que el mecanismo es la despolarización simultánea de al menos el nodo SA y el nodo AV. Todavía no estoy convencido de la participación de las fibras de Purkinje.

La pregunta más importante de esto es:

¿Cómo funcionan los marcapasos por debajo del umbral sin potencial de acción? Hay canales divertidos (Na +) con fugas continuas en los marcapasos. Tiene que haber cambios químicos intrínseco cambios

  • cambio en la permeabilidad de canales divertidos o
  • Bombeo activo de Na + O bombeo algo negativo dentro de la celda (probablemente Cl-, no estoy seguro) y

cambios extrínsecos

  • arco reflejo que bloquea el potencial de acción de los marcapasos cuando hay suficiente sensibilización previa al nodo AV
    • No tengo evidencia de que este tipo de sensibilización suceda en el nodo SA o en las fibras de Purkinje.

todos los cuales parecen estar trabajando juntos para activar el mecanismo de recuperación a través del nodo AV sin una estimulación específica del nodo SA. Ejemplo de árbol lógico para un paciente con infarto de miocardio de 68 años:

  • Onda R de fibrilación auricular y aleteo
  • estímulo extrínseco para iniciar la sensibilización del nodo AV
  • sensibilización intrínseca del nodo AV
  • estímulo extrínseco a través del arco reflejo
  • sístole y sístole superior del nodo AV comenzando
  • sístole inferior del nodo AV
    • intersección de sístoles superior e inferior
  • final inestable de la sístole inferior
  • sístole inestable
  • disparo extrínseco nodo SA y AV simultáneo (regulación extrínseca similar a la del comienzo de este árbol lógico)
  • período refractario prolongado y estable y pausa compensatoria prolongada

Se debate si la fisiopatología de IST y POTS resulta de una regulación autónoma anormal o de una función anormal del nódulo sinusal.

Mis conjeturas basadas en mi árbol lógico

  • La fisiopatología de la IST es el resultado del mecanismo extrínseco (recuperación) normal de la regulación autónoma que el cuerpo utiliza para recuperarse de estímulos anormales (etc., fibrilación y aleteo auricular).
  • La fisiopatología de POTS resulta de un mecanismo extrínseco anormal de regulación autónoma cuando no hay estímulos después de estímulos anormales.

¿Qué está causando el mecanismo autónomo anormal en POTS? Yo diría que IST precede a POTS. IST prolongado parece ir a POTS. La explicación física es que el cuerpo no puede durar IST regular, por lo que pasa a POTS, ya que pierde su regulación extrínseca normal. ¿Cuál es este desencadenante (aparentemente acumulativo, no necesariamente a largo plazo) de inhabilitar la regulación autónoma extrínseca del corazón?


Vasoconstricción

La vasoconstricción es el estrechamiento o incluso el cierre del lumen de una vena, arteria o arteriola como resultado de la constricción de las células del músculo liso en la pared de los vasos sanguíneos. Al reducir el diámetro de un vaso sanguíneo, la sangre circulante debe moverse a través de un área más pequeña bajo presiones más altas. La vasoconstricción está regulada por el sistema nervioso autónomo.


¿Qué es la vía intrínseca?

La vía intrínseca se refiere a múltiples cascadas de interacciones de proteínas activadas por un trauma dentro de los vasos sanguíneos. También es activado por plaquetas, endotelio expuesto o colágeno. Generalmente, la vía intrínseca requiere tiempo para formar un coágulo de sangre. Las proteínas involucradas en la formación del coágulo de sangre se conocen como factores de coagulación. Están designados por I-XIII. El mecanismo de activación de estos factores se conoce como cascada de coagulación. Los factores de coagulación implicados en la vía intrínseca son los factores VIII, IX, XI y XII. Los factores de coagulación implicados en las vías intrínseca y extrínseca se muestran en Figura 1.

Figura 1: Factores de coagulación

La vía intrínseca se activa mediante la unión del factor XII a una superficie extraña cargada negativamente que está expuesta a la sangre. Esto activa secuencialmente los factores IX, X y XI, activando aún más el factor II que convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. Las plaquetas quedan atrapadas dentro de una malla de fibrina, formando un coágulo de sangre.


Los aceleradores, o nervios simpáticos, transportan impulsos nerviosos desde el bulbo raquídeo en el cerebro hasta el corazón. El corazón responde aumentando tanto la tasa de contracción como la fuerza de las contracciones. El ejercicio es una forma en que se activa esta vía y puede aumentar su frecuencia cardíaca hasta 180 latidos por minuto. Esto aumentará la cantidad de sangre bombeada por el corazón y enviada a los músculos en ejercicio.

Cuando hace ejercicio, sus células consumen más oxígeno y se produce más dióxido de carbono. El aumento de la concentración de dióxido de carbono se registra mediante receptores especiales en la aorta y las arterias carótidas, y esta información se transmite al bulbo raquídeo. Otro efecto del ejercicio es que la bomba muscular trabaja más. La bomba muscular es la contracción de los músculos que rodean las venas, lo que empuja la sangre de regreso al corazón. Cuanto más trabaja la bomba muscular, más sangre se envía a la aurícula derecha del corazón. A medida que la aurícula se estira para acomodar la sangre adicional, los receptores de estiramiento en el músculo cardíaco transmiten la información al bulbo raquídeo. Estas dos fuentes de información provocarán la activación de la vía que aumentará su frecuencia cardíaca, aliviando así la aurícula completa y moviendo el exceso de dióxido de carbono a los pulmones para su expulsión del cuerpo.


Mecanismos reflejos y centrales involucrados en el control del corazón y la circulación

La polarización de macrófagos se refiere a cómo se han activado los macrófagos en un punto dado en el espacio y el tiempo. La polarización no es fija, ya que los macrófagos son lo suficientemente plásticos para integrar múltiples señales, como las de microbios, tejidos dañados y. Lee mas

Figura 1: Regulación del desarrollo de macrófagos de monocitos. (a) Tres resultados pueden seguir a la siembra de tejidos o sitios inflamatorios por monocitos: muerte, residencia estable y entremezclado wi.

Figura 2: Cronología de la investigación sobre la polarización de macrófagos. No todos los artículos principales se citan aquí debido a limitaciones de espacio. La selección de hallazgos y avances clave representa la interpretación del autor.

Figura 3: Los factores extrínsecos e intrínsecos controlan la polarización de los macrófagos. (a) Los macrófagos M2 y (b) los macrófagos M1 se muestran con algunos de los factores relacionados con su desarrollo. Se debería notar .

Figura 4: TNF es un factor anti-M2 importante. La exposición de los macrófagos al TNF bloquea la polarización de M2 ​​en dos niveles: (a) a través de sus efectos directos sobre los macrófagos y (b) a través de los efectos indirectos del TNF.


Abstracto

Los principales síndromes cardíacos, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca, son responsables de una gran parte de las muertes en todo el mundo. Las manipulaciones genéticas y farmacológicas indican que la muerte celular es un componente importante en la patogenia de ambas enfermedades. Las células mueren principalmente por apoptosis o necrosis y la autofagia se ha asociado con la muerte celular. La apoptosis se ha reconocido desde hace mucho tiempo como un proceso altamente regulado. Los datos recientes indican que también se programa un subconjunto significativo de muertes necróticas. En la revisión, discutimos los mecanismos moleculares que subyacen a estas formas de muerte celular y sus interconexiones. Se plantea la posibilidad de que pequeñas moléculas destinadas a inhibir la muerte celular puedan proporcionar nuevas terapias para estos síndromes cardíacos comunes y letales.

Introducción

Las células mueren principalmente por apoptosis o necrosis. La apoptosis es un modo de suicidio celular altamente regulado. 1 Aunque la necrosis se ha considerado tradicionalmente como pasiva y no regulada, los datos acumulados durante la última década indican que una proporción sustancial de muertes necróticas es ejecutada activamente por la célula de una manera altamente regulada. Esta forma de necrosis a veces se denomina regulada o programada. Tanto la apoptosis como la necrosis juegan un papel fundamental en la biología normal, incluido el desarrollo prenatal y la homeostasis posnatal. 2 En consecuencia, cuando aumenta, disminuye o se localiza incorrectamente, la muerte celular juega un papel importante en las enfermedades humanas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, 3,4 diabetes mellitus, 5,6 sepsis 7 y algunos trastornos neurológicos. 8,9

Este artículo acompaña a la serie ATVB in Focus: Cell Death in Cardiovascular Disease que se publicó en la edición de diciembre de 2011.

La apoptosis se caracteriza por encogimiento celular, fragmentación en cuerpos apoptóticos encerrados en membranas y fagocitosis de estos cadáveres por macrófagos u ocasionalmente células vecinas. 11 Cuando esta operación de limpieza es eficaz, se evita la inflamación. Los niveles de ATP en las células apoptóticas se mantienen razonablemente bien debido tanto a la producción continuada como a la disminución de los gastos. 12,13 El resultado neto de la apoptosis es la eliminación sigilosa de células individuales dentro de un tejido. Por el contrario, la necrosis se caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana plasmática, hinchazón celular y organelar e inflamación marcada. Los niveles de ATP se reducen drásticamente en las células necróticas, tanto por el daño mitocondrial severo que paraliza la generación de ATP como por el gasto energético desenfrenado. 14 Las relaciones del huevo y la gallina entre los déficits de ATP y la pérdida de la integridad de la membrana plasmática siguen sin estar claras. Del mismo modo, aunque es tentador especular que la decisión de una célula condenada a sufrir apoptosis versus necrosis está determinada por la energética, esta posibilidad aún no se ha establecido definitivamente.

Mecanismos de muerte celular

La apoptosis y la necrosis están mediadas por vías centrales distintas, pero muy superpuestas (Figura). La vía extrínseca implica receptores de muerte de la superficie celular (DR) y la vía intrínseca utiliza las mitocondrias y el retículo endoplásmico (RE). Estas vías, que median tanto la apoptosis como la necrosis, están vinculadas por múltiples conexiones bioquímicas y funcionales. Extrapolando este grado de conectividad, se plantea la posibilidad de que estos mecanismos de muerte celular comprendan una única maquinaria de muerte unificada. Sin embargo, dadas las diferencias morfológicas entre los tipos de muerte celular y la presunción de que cada una surgió en un momento específico de la evolución con un propósito específico, queda por establecer la noción de un modelo unificado.

Figura. Vías de muerte celular. La apoptosis y la necrosis están mediadas por vías receptoras de muerte (extrínsecas) y mitocondriales (intrínsecas). En la vía del receptor de muerte, un ligando de muerte (p. Ej., Factor de necrosis tumoral α [TNF-α]) se une a su receptor de muerte afín para desencadenar el ensamblaje del complejo de señalización inductor de muerte (DISC, no mostrado) o del complejo I.Cuando La proteína de interacción con el receptor 1 (RIP1) es poliubiquinated K63 por el inhibidor celular de la proteína de apoptosis 1 y 2 (cIAP1 / 2), el complejo I señala la supervivencia a través de la activación del factor nuclear kappaB (NF-kB) (no mostrado). Si el receptor de muerte se disocia del complejo I, el complejo se endocitosa, RIP1 sufre desubiquitinización y se recluta un complejo asociado a Fas vía dominio de muerte (FADD) -RIP3, se forma el complejo II. Este complejo señala apoptosis o necrosis dependiendo de la actividad de la procaspasa-8. La activación de las procaspasas-8 conduce a la escisión y activación de las procaspasas aguas abajo que proteolizan las proteínas celulares para provocar la apoptosis. La procaspasa-8 también escinde RIP1 y RIP3, para evitar la necrosis. En contraste, con la inhibición de caspasa-8, RIP1 y RIP3 sufren una serie de eventos de fosforilación cruzada que desencadenan necrosis por una variedad de mecanismos (ver texto). En la vía mitocondrial, el evento crítico en la apoptosis es la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (OMM), que da como resultado la liberación de apoptógenos mitocondriales (p. Ej., Citocromo c) al citoplasma. Las interacciones complejas entre los miembros de la familia del linfoma de células B 2 (Bcl-2) (p. Ej., Bax y Bak) median la permeabilización de la OMM (véase el texto). Una vez en el citoplasma, el citocromo c estimula el ensamblaje del apoptosoma, un complejo multiproteico en el que se activa la procaspasa-9. Procaspase-9 continúa para activar las procaspasas descendentes. Por el contrario, el evento definitorio en la necrosis es la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP) en la membrana interna, que colapsa el gradiente eléctrico a través de la membrana mitocondrial interna (IMM), lo que provoca el cese de la síntesis de ATP y promueve la entrada de agua en la matriz mitocondrial resultando en una inflamación mitocondrial severa. Existen múltiples conexiones entre estas vías. Apaf-1 indica factor activador de proteasa apoptótica 1 Bak, antagonista / asesino homólogo Bcl-2 Bax, proteína X asociada a Bcl-2 Cyt c, citocromo c TNFR1, receptor 1 del factor de necrosis tumoral TRADD, dominio de muerte asociado al receptor TNF y TRAF2, TNFR -factor asociado 2.

Vía extrínseca (RD): apoptosis y necrosis

En la vía DR, una variedad de ligandos de muerte se unen a sus receptores afines para desencadenar la muerte celular. Algunos de estos ligandos son solubles (p. Ej., Factor de necrosis tumoral [TNF] -α) y algunos están unidos a la superficie de otras células (p. Ej., Ligando Fas). La eficacia de estos ligandos para inducir la muerte varía según el tipo de célula. Trabajos recientes han demostrado que los mismos ligandos de muerte pueden inducir apoptosis o necrosis, la elección mediada por eventos posteriores.

La unión del ligando al receptor induce la formación de dos complejos multiproteicos: el complejo de señalización inductora de muerte (DISC) y el complejo I. 15,16 El DISC indica apoptosis mientras que el complejo I puede indicar apoptosis, necrosis o supervivencia celular. El DISC se ha estudiado más intensamente en el contexto de la señalización del ligando Fas / Fas y del complejo I en el contexto de la señalización del receptor 1 de TNF / TNF. Sin embargo, no se comprende completamente qué combinaciones de ligando / receptor usan el DISC frente al complejo I, o ambos.

En la formación de DISC, la unión del ligando de muerte induce un cambio conformacional en el dominio citosólico de la DR, que recluta una proteína adaptadora (p. Ej., Asociada a Fas a través del dominio de muerte, dominio de muerte asociado al receptor de TNF). 17 Esta proteína adaptadora, a su vez, se une a las procaspasas-8 o -10 en sentido ascendente para formar el DISC. 15,17 Las procaspasas son la forma zimógena de las caspasas, cisténil proteasas que cortan los residuos de ácido aspártico. 18 Dentro del DISC, las procaspasas-8 y -10 se activan mediante un mecanismo de proximidad forzada. 19,20 Una vez activadas, estas caspasas se escinden y activan las procaspasas-3 y -7 aguas abajo. Las caspasas-3 y -7 luego cortan múltiples proteínas celulares para provocar la muerte apoptótica a través de mecanismos que no se comprenden completamente. En la mayoría de las células, la activación de la vía extrínseca por sí sola es insuficiente para matar y requiere amplificación a través de la vía intrínseca. Un medio por el cual se logra la amplificación es a través de la escisión del agonista de muerte del dominio de interacción BH3 de la proteína de la familia del linfoma de células B 2 (Bcl-2) (Bid) por la caspasa-8, después de lo cual el Bid truncado se transloca a las mitocondrias y contribuye a eventos apoptóticos de la membrana mitocondrial externa (OMM) descritos a continuación. 21

En el ensamblaje del complejo I, la unión del ligando de muerte al receptor recluta el dominio de muerte asociado al receptor de TNF, que recluta la proteína 1 que interactúa con el receptor (RIP1, una serina / treonina quinasa), inhibidor celular de las proteínas de apoptosis (IAP) 1 y 2, y factor 2 y 5 asociado al receptor de TNF. 16 RIP1 sufre poliubiquitinación K63 por IAP 1 y 2 celular. 22,23 Esto proporciona una plataforma para el reclutamiento de quinasas adicionales que activan el factor nuclear kappaB, lo que resulta en la transcripción de proteínas de supervivencia. . 24 Sin embargo, después de la disociación de RD, endocitosis, desubiquitinación de RIP1 y reclutamiento de un Fas asociado a través del complejo de dominio de muerte-RIP3, el complejo I se transforma en el complejo II. 25,26 El complejo II indica apoptosis cuando el dominio de muerte asociado a Fas recluta procaspasa-8, lo que lleva a su activación por proximidad forzada. 16,19 La caspasa-8 no solo activa las caspasas aguas abajo para provocar la apoptosis, sino que también escinde RIP1 y RIP3 anulando su capacidad para señalar necrosis (ver más abajo). 27 Si la actividad de la caspasa-8 es inhibida experimentalmente o por ciertas proteínas virales o cancerosas, la apoptosis se bloquea, obligando a la célula a sufrir necrosis en esta vía. 28,29 La necrosis se desencadena por la interacción de RIP1 con RIP3, una segunda serina / treonina quinasa, lo que resulta en una serie compleja de eventos de fosforilación cruzada. La necrostatina-1, un inhibidor de molécula pequeña de la actividad quinasa de RIP1, elimina la necrosis en la vía DR. 30

Los eventos en esta vía aguas abajo de RIP1 y RIP3 no se entienden completamente, pero incluyen la fosforilación por RIP3 de la proteína similar al dominio de quinasa de linaje mixto, 31 fosfoglicerato mutasa 5 (una fosfatasa mitocondrial), 32 y ciertas enzimas catabólicas (glutamato deshidrogenasa 1, glutamato amoniaco ligasa y glucógeno fosforilasa), esta última potencialmente provocando necrosis a través de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). 33 Los efectos de ROS en las mitocondrias se analizan a continuación. Además, el daño del ADN mediado por ROS conduce a la sobreactivación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1, una enzima nuclear que consume dinucleótido de nicotinamida y adenina que conduce a un consumo significativo de ATP, una característica clave de la necrosis. 34 Otros eventos posteriores que se han implicado en la señalización de necrosis por RD incluyen la activación de calpaínas, fosfolipasas, lipoxigenasas y esfingomielinasas y la permeabilización de lisosomas. Para más detalles, se remite al lector a una revisión reciente. 35

Vía intrínseca (mitocondrial / ER): apoptosis y necrosis

Las mitocondrias y el RE son fundamentales para la señalización tanto apoptótica como necrótica, y la vía intrínseca media una gama más diversa de estímulos de muerte que la vía DR. Estos incluyen la privación de nutrientes, oxígeno y factores de supervivencia, estrés oxidativo, daño al ADN, estrés proteotóxico y toxinas químicas y físicas. El conocimiento actual sugiere que las vías y los eventos que median la apoptosis y la necrosis en las mitocondrias son espacial y mecánicamente distintos. El evento principal en la apoptosis es la permeabilización del OMM que resulta en la liberación de apoptógenos. 1 Por el contrario, el evento definitorio en la necrosis primaria es la apertura temprana de un canal en la membrana mitocondrial interna denominado poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP). 36

Señalización mitocondrial: apoptosis

Los principales reguladores de la vía de la apoptosis mitocondrial son las proteínas de la familia Bcl-2. 37 Además, como se analiza a continuación, los datos recientes también implican a estas proteínas en la regulación de la necrosis. La familia Bcl-2 se compone de miembros antiapoptóticos (p. Ej., Bcl-2, Bcl-extra grande, Mcl-1) y proapoptóticos, y los proapoptóticos se dividen además en multidominio (p. Ej., Proteína X asociada a Bcl-2 [Bax] , Antagonista / asesino homólogo de Bcl-2 [Bak]) y proteínas solo de BH3 (miembros múltiples). 37 En las células sanas, Bax reside principalmente en el citosol. En respuesta a los estímulos de muerte, Bax sufre una activación conformacional y se traslada a las mitocondrias, donde se inserta en el OMM.38 Las señales apoptóticas también estimulan la activación conformacional de Bak, que está constitutivamente localizado en el OMM. 39 Dentro de la OMM, Bax y Bak homo y heterooligomerizan para provocar la permeabilización de la OMM a través de mecanismos poco conocidos. 40 Los estímulos nocivos que activan a Bax y Bak se transducen desde varios lugares de la célula a través de proteínas específicas de solo BH3. Por ejemplo, la pérdida de las señales de supervivencia, la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 conduce a la activación del promotor de muerte asociado a la proteína BH3 solo con Bcl-2 al disminuir la fosforilación del promotor de muerte asociado a Bcl-2 y permitiendo su liberación del 14 -3-3 proteína. 41 Los medios por los cuales las proteínas solo BH3 activan Bax y Bak son complejos. Ciertas proteínas solo de BH3 llamadas activadores (p. Ej., Mediador que interactúa con Bcl-2, Bid) se unen directamente a Bax (y posiblemente a Bak) para activar conformacionalmente estas proteínas. Otras proteínas de solo BH3 llamadas sensibilizadores desplazan a las proteínas activadoras solo de BH3 de los antiapoptóticos como Bcl-2 y Bcl-extra large. Por el contrario, las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 inhiben Bax y Bak secuestrando los activadores solo de BH3, y posiblemente también a través de interacciones directas con Bax y Bak. 38

La permeabilización del OMM conduce a la liberación de apoptógenos, incluido el citocromo c, segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias / proteína de unión directa de IAP con bajo punto isoeléctrico, Omi / proteína A2 de alta temperatura, factor inductor de apoptosis y endonucleasa G de la mitocondrias al citosol. El citocromo cy dATP citosólico se unen a la proteína adaptadora, el factor activador de la proteasa apoptótica 1, lo que da como resultado un supuesto cambio conformacional que estimula la oligomerización del factor 1 activador de la proteasa apoptótica y su reclutamiento de procaspasa-9 corriente arriba en un complejo denominado apoptosoma. 42,43 La procaspasa-9 se activa por la proximidad forzada dentro de este complejo, y continúa para escindir y activar las procaspasas-3 y -7. La apoptosis se opone a los miembros de la familia IAP, las mismas proteínas que actúan en la vía de necrosis DR para señalar la supervivencia a través de su poliubiquinación K63 de RIP1. En la vía de la apoptosis mitocondrial, estos IAP inhiben las caspasas aguas abajo ya activadas ocluyendo el acceso de los sustratos a los sitios activos de estas caspasas. 44-46 Los apoptógenos, segundo activador derivado de mitocondrias de caspasas / proteína de unión directa de IAP con bajo punto isoeléctrico y Omi / proteína A2 de requerimiento de alta temperatura, inhiben la caspasa inversa por IAP mediante la unión a IAP y el desplazamiento de las caspasas. 47-50 Además, la proteína A2 de requerimiento de alta temperatura / Omi posee actividad de serina proteasa que escinde la IAP ligada al cromosoma X. 51 Se ha planteado la hipótesis de que el factor inductor de la apoptosis, que en combinación con quizás la endonucleasa G provoca la fragmentación del ADN de fragmentos de ~ 200 a 50 kb, media una forma de muerte celular independiente de la caspasa. 52,53 Sin embargo, es posible que la función principal del daño del ADN inducido por el factor inductor de la apoptosis sea aumentar aún más la activación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 que conduce a la depleción de ATP durante la necrosis.

Una gran cantidad de inhibidores se oponen a estas vías de apoptosis. Incluyen la proteína inhibidora de la enzima convertidora de interleucina 1β asociada a Fas, que inhibe el ensamblaje y la función de DISC, 54 proteínas Bcl-2 antiapoptóticas que bloquean la liberación de apoptógenos mitocondriales y miembros de la familia IAP que inhiben caspasas aguas abajo ya activadas, como se describe. . Aunque estos inhibidores actúan sobre la vía de la apoptosis DR o mitocondrial, el represor de la apoptosis con dominio de reclutamiento de caspasa inhibe ambas vías al interrumpir el ensamblaje de DISC e inhibir la activación de Bax. Inicialmente se creía que el represor de apoptosis con expresión del dominio de reclutamiento de caspasa se limitaba a miocitos y neuronas cardíacas y esqueléticas, pero datos recientes muestran que también se induce a niveles elevados en células cancerosas 56-58 y en células de músculo liso de la arteria pulmonar hipóxicas in vivo. 59

Señalización mitocondrial: necrosis

En contraste con la permeabilización de OMM en la apoptosis, el evento definitorio de necrosis en las mitocondrias es la apertura del mPTP, un poro en la membrana mitocondrial interna. En las mitocondrias sanas, la membrana mitocondrial interna es impermeable al agua, los iones e incluso los protones individuales. Debido a que los sustratos se metabolizan en la matriz mitocondrial dando como resultado el transporte de electrones a lo largo de la cadena respiratoria, los protones se bombean desde la matriz al espacio intermembrana. Esto crea un gradiente electroquímico (potencial de membrana mitocondrial) entre el espacio intermembrana y la matriz, que proporciona la energía potencial necesaria para impulsar la síntesis de ATP. Los estímulos necróticos, como Ca 2+, desencadenan la apertura del mPTP. La apertura de mPTP inducida por 60 Ca 2+ puede ser potenciada por ROS, alcalosis y agotamiento de ATP o ADP. 61,62 La apertura del mPTP provoca una pérdida abrupta del potencial de la membrana mitocondrial que conduce al cese de la síntesis de ATP mitocondrial. Además, la apertura de mPTP permite que el agua descienda por su gradiente osmótico hacia la matriz, lo que conduce a una inflamación mitocondrial y, a veces, a una franca ruptura de la OMM. Aunque la ruptura de la OMM puede causar la liberación del citocromo cy activar las caspasas, 63 no está claro cuánto la participación de la señalización de la apoptosis aguas abajo contribuye a la muerte celular en la vía de necrosis mitocondrial dados los otros eventos cataclísmicos precipitados por la apertura de mPTP. Sin embargo, como se discute a continuación, la activación potencial de la caspasa durante la necrosis complica la interpretación de ensayos como el marcaje terminal de la desoxinucleotidil transferasa dUTP, que tradicionalmente se supone que son específicos de la apoptosis.

A pesar de una extensa investigación en el campo, los componentes del mPTP siguen siendo desconocidos. El nucleótido de adenina translocasa y el portador de fosfato en la membrana mitocondrial interna, el canal aniónico dependiente del voltaje y el receptor de benzodiazepina periférico en el OMM, la hexoquinasa que está unida débilmente a la cara citosólica del OMM y la ciclofilina D (un peptidil-prolil cis- trans isomerasa) en la matriz se han propuesto como componentes del poro. 36 Sin embargo, los estudios genéticos han excluido la translocasa de nucleótido de adenina, 64 el canal aniónico dependiente de voltaje, 65 y la ciclofilina D 63,66 como componentes centrales del poro, aunque la translocasa de nucleótido de adenina y la ciclofilina D son importantes reguladores positivos de la apertura de los poros. 63,64,66

La necrosis puede ocurrir como un evento primario o secundario a la apoptosis, esta última cuando se retrasa la eliminación de los cuerpos apoptóticos. La limpieza retardada ocurre ocasionalmente in vivo y casi siempre se observa en puntos de tiempo tardíos en el cultivo celular. 11 En la necrosis primaria, la apertura de mPTP ocurre temprano, antes de la liberación del citocromo c. Si la apertura de mPTP tiene lugar durante la apoptosis, ocurre coincidiendo con la liberación del citocromo c o después. En este caso, la apertura de mPTP puede resultar de eventos dependientes de caspasa. 67 Aunque la cinética difiere notablemente, estas observaciones explican por qué la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial puede proporcionar un marcador tanto de necrosis como de apoptosis.

No se comprende completamente cómo los estímulos de muerte celular se conectan con la maquinaria de necrosis mitocondrial. Algunos activadores clásicos de esta vía, como la isquemia y la isquemia-reperfusión (I / R), inducen la apertura de mPTP a través de Ca 2+ y ROS. Además, los activadores de la vía de la necrosis de la RD pueden, en última instancia, comprometer la vía de la necrosis mitocondrial a través de enlaces que se discutieron anteriormente. Sin embargo, es probable que existan conexiones / vías adicionales.

Apoptosis y necrosis mediadas por ER

El RE media la síntesis y el plegamiento adecuado de múltiples proteínas, algunas modificaciones postraduccionales, el tráfico de proteínas recién sintetizadas al aparato de Golgi, la biosíntesis de lípidos y la homeostasis del Ca 2+. Estos efectos son críticos para el funcionamiento celular normal. Sin embargo, en determinadas condiciones, el RE también puede mediar en la muerte celular, tanto en la apoptosis como en la necrosis. Existe una controversia considerable en cuanto a los mecanismos precisos por los cuales el RE contribuye a la muerte celular y los mecanismos que median el cambio de la adaptación a la muerte. Aunque las respuestas adaptativas y de muerte podrían estar mediadas por vías paralelas, la participación de componentes de señalización compartidos implica las mismas vías en ambos resultados. Por ejemplo, las proteínas mal plegadas en el lumen del ER provocan una respuesta mediada por sensores transmembrana del ER, la proteína quinasa ER quinasa similar a R, la proteína 1α que requiere inositol y el factor de transcripción activador 6. Estas proteínas activan cascadas transcripcionales y postranscripcionales complejas para restablecer la homeostasis del ER. Sin embargo, se cree que, cuando varios estreses del RE (p. Ej., Proteínas mal plegadas, estrés oxidativo, ciertos lípidos) no se resuelven de manera oportuna, puede producirse la muerte. 68

Aunque la maquinaria específica de ER precisa por la que se promueve la muerte celular sigue sin comprenderse completamente, la proteína homóloga del factor de transcripción C / EBP ha sido claramente implicada. La proteína homóloga C / EBP, que se activa aguas abajo de los sensores transmembrana del ER, induce la expresión de proteínas proapoptóticas, mediador que interactúa con Bcl-2, 69 proteína de unión al elemento de respuesta a tetraciclina 3, 70 y DR5, 71 y reprime la de Bcl-2 . 72 Otro importante mediador de la muerte es el Ca 2+, que transita desde la luz del RE a las mitocondrias, para desencadenar la apoptosis o necrosis a través de mecanismos que se discuten en la sección sobre la comunicación cruzada entre la apoptosis mitocondrial y las vías de necrosis. Menos claros son los roles potenciales de varias caspasas, 73,74 c-Jun quinasas N-terminales, 75 otras proteínas de la membrana del RE, 76 y la escisión de múltiples ARNm por la proteína 1α que requiere inositol, 77 que también posee actividad endonucleasa.

Muerte celular asociada a autofagia

La autofagia es un proceso en el que la célula descompone sus propias proteínas y lípidos. Esto proporciona energía durante los períodos de inanición y estrés, un medio para la eliminación de proteínas de larga duración y un mecanismo para el control de la calidad de las proteínas. 78 En consecuencia, en organismos que van desde levaduras hasta mamíferos, la autofagia es un mecanismo de supervivencia. Dicho esto, se ha planteado la hipótesis de que demasiada autofagia causa muerte celular, un proceso denominado muerte celular autofágica o, más exactamente, muerte celular asociada a autofagia. Es plausible que la autocanibalización pueda resultar en la muerte celular. Sin embargo, en este momento, no se ha demostrado definitivamente un vínculo causal directo entre la autofagia y la muerte celular. Un impedimento para establecer esta conexión es la ausencia de marcadores de muerte asociada a la autofagia, a diferencia de la existencia de abundantes marcadores de autofagia en sí. En la mayoría de los experimentos, se utiliza una intervención para alterar las tasas de autofagia, cuyo éxito se confirma con marcadores de autofagia, y esta manipulación luego se correlaciona con marcadores histológicos de muerte celular (p. Ej., Marcaje terminal de desoxinucleotidil transferasa dUTP con muescas). Aunque es posible que la autofagia mate las células indirectamente a través de otra forma de muerte celular (véase más adelante), no se ha identificado un modo de muerte específico de la autofagia. Aún quedan dudas con respecto a la interpretación de las micrografías electrónicas que muestran células presuntamente muertas o moribundas que contienen vacuolas autofágicas porque no está claro si la autofagia en esta situación representa un mecanismo patogénico, un proceso compensatorio o no está relacionado con la presunta muerte celular. 79 Sin embargo, existen algunos datos convincentes que apoyan el papel de la autofagia en la muerte celular, por ejemplo, durante la regresión de la glándula salival en Drosophila desarrollo. 80 Además, destacamos los estudios que relacionan la autofagia con la muerte celular durante el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca en la sección sobre enfermedades cardíacas a continuación.

Aunque no se ha identificado una maquinaria dedicada a la muerte celular asociada a la autofagia, se han reconocido las conexiones físicas y funcionales entre la autofagia clave y las proteínas de muerte celular, y podrían proporcionar información sobre las interrelaciones entre estos procesos. 81 En la discusión que sigue, se remite al lector a varias revisiones completas que tratan de la autofagia. 78,82,83 Beclin-1, una proteína involucrada en la formación de autofagosomas, contiene un dominio BH3 análogo a los de las proteínas BH3 solo, que como se discutió anteriormente promueven la apoptosis. La interacción Bcl-2-Beclin-1 inhibe la función proautofágica de Beclin-1 en respuesta a la inanición sin interferir con la función antiapoptótica de Bcl-2. Además, múltiples proteínas de solo BH3 pueden desplazar a Beclin-1 de Bcl-2 para promover la autofagia. 81

Conexiones entre las vías de muerte celular

Anteriormente hemos discutido las conexiones que vinculan (1) la apoptosis de DR con las vías de apoptosis mitocondrial (p. Ej., Bid) y (2) la apoptosis de DR con las vías de necrosis de DR (actividad de caspasa-8 como punto de decisión en la apoptosis frente a la necrosis en esta vía). En esta sección, consideramos moléculas / vías que conectan (1) la señalización de necrosis en las RD con la de las mitocondrias y (2) las vías de apoptosis y necrosis mitocondrial.

Charla cruzada entre la RD y las vías de necrosis mitocondrial

Como se discutió previamente, la activación de la vía DR indica necrosis cuando se inhibe la caspasa-8. 28,29 En primer lugar, la inducción de necrosis en este paradigma se deroga por la ausencia de Bax / Bak o ciclofilina D, que vincula genéticamente la RD y los eventos de necrosis mitocondrial. 84,85 En segundo lugar, RIP1 se transloca a las mitocondrias cuando se activa en la vía de necrosis DR, aunque aún no se comprenden sus acciones mitocondriales. 86 En tercer lugar, la activación de RIP1 y RIP3 en la vía DR estimula la producción de ROS a través de la activación de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa 1 y glutamato deshidrogenasa 1 / glutamato amoniaco ligasa / glucógeno fosforilasa 1, respectivamente, 33,87 y, como se discutió, ROS es un potente potenciador de Apertura de mPTP inducida por Ca 2+. En cuarto lugar, como se discutió anteriormente, la activación de RIP3 en la vía DR también desencadena la muerte celular a través de la fosforilación de la fosfatasa fosfoglicerato mutasa 5 mitocondrial. Es probable que otras conexiones se hagan evidentes a medida que estas vías se entiendan con más detalle.

Charla cruzada entre la apoptosis mitocondrial y las vías de necrosis

Anteriormente hemos discutido algunas conexiones entre estas vías, incluido cómo la ruptura de OMM (no la permeabilización) en la necrosis puede resultar en la liberación del citocromo c, y cómo la activación de caspasa en la apoptosis puede desencadenar la apertura tardía de mPTP. Otra conexión importante involucra a las proteínas Bcl-2, que unen la señalización de apoptosis y necrosis en las mitocondrias a través de sus efectos sobre el manejo de Ca 2+ en el RE. 88 Bax, que induce la permeabilización de OMM durante la apoptosis, también aumenta la concentración de Ca 2+ en la luz del RE, de modo que se libera un bolo de Ca 2+ más grande cuando el RE se presenta con un estímulo de muerte. ER Ca 2+ transita a las mitocondrias a través del citoplasma o mediante conexiones directas entre las mitocondrias y ER. 89,90 Los aumentos de Ca 2+ mitocondrial pueden desencadenar la apertura y necrosis o apoptosis de mPTP a través de mecanismos que aún no se han definido. Bcl-2 se opone a estos efectos inducidos por Bax tanto en las mitocondrias como en el RE.

Muerte celular en enfermedades cardíacas

Infarto de miocardio

La oclusión quirúrgica de la arteria coronaria izquierda se utiliza como sustituto de la trombosis aguda en modelos animales de infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Este proceso generalmente se estudia en el contexto de la reperfusión (I / R) debido al claro beneficio de restaurar el flujo sanguíneo en el infarto de miocardio humano. Sin embargo, cabe señalar que a pesar del efecto neto de la reperfusión para reducir el tamaño del infarto, la introducción de sangre en una zona isquémica genera ROS, Ca 2+ y alcalosis, todos ellos inductores de la apertura de mPTP. 36 Por esta razón, una importante investigación se dirige a reducir la lesión por reperfusión. 91 Otro punto relevante para interpretar los datos de modelos de roedores de I / R es que, a pesar de los informes raros que indican lo contrario, es inusual que las manipulaciones genéticas o farmacológicas reduzcan el tamaño del infarto en el contexto de una isquemia prolongada sin reperfusión (oclusión permanente), otra razón por la que la mayoría de los estudios utilizan I / R.

Muerte celular en el infarto de miocardio

Tanto en la oclusión permanente como en los modelos I / R de infarto de miocardio, tiene lugar un gran estallido de muerte celular dentro del área isquémica durante las primeras 6 a 24 horas. 92 En la zona periinfarto tienen lugar menores cantidades de muerte celular, inicialmente como resultado de isquemia residual, pero persistiendo debido a la remodelación cardíaca impulsada por la pérdida de unidades contráctiles en el infarto. Una magnitud aún menor de muerte celular continúa durante meses en el miocardio remoto a medida que avanza la remodelación. 93 En esta sección, nos centramos en la muerte de miocitos cardíacos en la zona isquémica.

Durante el infarto de miocardio, los miocitos cardíacos en la zona isquémica mueren tanto por apoptosis como por necrosis. Sorprendentemente, las magnitudes de cada forma de muerte celular siguen sin estar claras. El impedimento han sido las limitaciones de los ensayos actuales para distinguir definitivamente entre apoptosis y necrosis en tejidos de animales sometidos a infarto de miocardio. Por ejemplo, aunque la consecuencia principal de la apertura de mPTP durante la necrosis es el cese de la síntesis de ATP, la inflamación mitocondrial acompañante puede resultar en ruptura de OMM y liberación de citocromo c. No está claro con qué frecuencia se produce la rotura de OMM en esta situación, pero la posible liberación de citocromo c confunde la interpretación de los ensayos basados ​​en la activación de caspasa y la fragmentación del ADN (p. Ej., Marcaje terminal de desoxinucleotidil transferasa dUTP con muescas). Las soluciones incluyen la evaluación directa de la integridad de la membrana plasmática in vivo utilizando una variedad de enfoques y microscopía electrónica, aunque esta última está limitada por sensibilidades diferenciales para la detección de células necróticas frente a apoptóticas. Aunque estas técnicas se han utilizado hasta cierto punto, se necesita una cuantificación rigurosa de la apoptosis y la necrosis durante el infarto de miocardio.

Apoptosis en el infarto de miocardio

Múltiples estudios han demostrado una conexión causal entre la apoptosis de miocitos cardíacos y el infarto de miocardio. Se ha demostrado que tanto la vía RD como la mitocondrial son críticas. Corazones de ratones que carecen de Fas (linfoproliferativo ratones) exhiben infartos más pequeños en respuesta a I / R, cuando se estudian como preparaciones aisladas o in vivo. 94,95 Dado que las señales de muerte relacionadas con I / R activan potencialmente la vía mitocondrial, las razones que subyacen a la importancia de la vía DR en este proceso no son obvias. Una explicación puede ser que los propios ligandos de muerte son mediadores importantes de I / R, y en apoyo de esto, el ligando Fas aparece en el efluente coronario de corazones aislados durante la fase de reperfusión. Otra posibilidad puede ser que la activación de la vía DR proporcione otra entrada a la activación de la vía de la apoptosis mitocondrial a través de Bid truncado.

La sobreexpresión cardíaca específica de Bcl-2 disminuye el tamaño del infarto y la disfunción cardíaca después de la I / R in vivo. 96,97 Además, la deleción de Bax reduce el tamaño del infarto en corazones aislados sometidos a I / R.También se ha informado que la deleción de Bax causa reducciones leves en el tamaño del infarto después de una oclusión permanente in vivo. 99 La ausencia de un modulador de apoptosis regulado positivamente por p53, una proteína BH3 sensible a p53, reduce el tamaño del infarto en corazones aislados y perfundidos sometidos a I / R. 100 Por tanto, los miembros de la familia Bcl-2 modulan el tamaño del infarto.

La sobreexpresión cardíaca de IAP 2 celular también da como resultado infartos más pequeños en corazones perfundidos aislados sometidos a I / R. 101 Este efecto puede resultar de la inhibición de caspasas aguas abajo ya activadas por IAP por IAP 2 celular y su poliubiquitinación K63 de RIP1 que activa la vía de supervivencia DR. UCF-101, un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de serina proteasa de Omi / proteína A2 de requerimiento de alta temperatura, disminuye el tamaño del infarto después de I / R. 102,103 Los inhibidores de pan-caspasa proporcionan diversos grados de reducción en el tamaño de los infartos provocados por I / R. 104-107 La sobreexpresión del represor de apoptosis con dominio de reclutamiento de caspasa, que inhibe tanto la DR como las vías de apoptosis mitocondrial, también disminuye el tamaño del infarto después de I / R. 108 El hecho de que múltiples manipulaciones de las vías de apoptosis afecten al tamaño del infarto proporciona confianza en que esta forma de muerte celular está implicada en el infarto de miocardio.

Necrosis en el infarto de miocardio

También se ha demostrado que la necrosis regulada desempeña un papel en el desarrollo del infarto de miocardio. La necrostatina, el inhibidor de la actividad quinasa de RIP1, reduce el tamaño del infarto en respuesta a I / R in vivo. Curiosamente, su efecto cardioprotector depende de la presencia de ciclofilina D, lo que sugiere conexiones entre RIP1 y eventos de necrosis mitocondrial. 109

Recientemente se ha demostrado que Bax y Bak regulan la necrosis. Además de reducir el tamaño del infarto, la deleción de Bax y Bak reduce notablemente el grado de lesión necrótica en los corazones de los ratones sometidos a I / R. Estos efectos se producen a través de una vía distinta de la regulación de la apoptosis por Bax y Bak, como lo demuestra la capacidad de los mutantes Bax deficientes en oligomerización, que no pueden soportar la apoptosis, pero conservan la capacidad de mediar la necrosis. 110

Los ratones que carecen de ciclofilina D, un regulador positivo de la apertura de mPTP, muestran una disminución del tamaño del infarto después de la I / R. 63,66 La inhibición farmacológica de ciclofilina D, usando ciclosporina A o sangliferina A, también reduce el tamaño del infarto. 111-114 Un estudio piloto ha trasladado este trabajo a un pequeño número de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST. Cuando se superpuso a la angioplastia y la colocación de endoprótesis, la ciclosporina A dio como resultado una reducción estadísticamente significativa en el tamaño del infarto medido por los niveles séricos de creatina quinasa, pero no troponina I, y por resonancia magnética. 115 Aunque persistieron reducciones significativas en el tamaño del infarto durante los 6 meses posteriores al infarto de miocardio, solo se observó una tendencia no significativa desde el punto de vista estadístico hacia la función cardíaca conservada. 116 Por lo tanto, es necesario seguir trabajando para evaluar la eficacia de esta estrategia cardioprotectora en humanos.

En conjunto, estos estudios demuestran que tanto la apoptosis como la necrosis contribuyen a la patogénesis del infarto de miocardio.

Muerte asociada a autofagia en infarto de miocardio

La autofagia se induce tanto durante la I / R como durante la oclusión permanente. Sin embargo, los mecanismos y las consecuencias de esta inducción parecen ser diferentes. 117 Durante la oclusión permanente, la proteína quinasa activada por 5 'AMP se activa e inhibe la diana de la rapamicina en los mamíferos, un potente inhibidor de la autofagia. En consecuencia, se induce la autofagia. La inhibición de la autofagia por la sobreexpresión transgénica de la proteína quinasa activada por AMP 5 'negativa dominante dio como resultado un empeoramiento del tamaño del infarto en respuesta a la oclusión permanente. 117 Se obtuvieron resultados similares cuando la autofagia fue inhibida por la sobreexpresión de Rheb, 118 la sobreexpresión de una forma negativa dominante de la glucógeno sintasa cinasa 3β o la deleción de 1 alelo de la glucógeno sintasa quinasa 3β. 119 Por lo tanto, de acuerdo con el papel de supervivencia de la autofagia durante la inanición, estos datos sugieren que la autofagia protege el miocardio durante la isquemia prolongada. Durante I / R, sin embargo, los niveles de Beclin-1 aumentan para activar la autofagia. Los ratones, en los que se ha inactivado 1 alelo de Beclin-1, presentan infartos más pequeños en esta situación. 117 Se encontraron resultados similares cuando la autofagia disminuyó por manipulaciones de pérdida de función de la glucógeno sintasa quinasa 3β como se describió anteriormente. 119 Estos y otros estudios 120,121 sugieren que la autofagia se asocia con un papel protector durante la isquemia y un papel patogénico durante la I / R. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para determinar hasta qué punto las alteraciones en la autofagia explican estos cambios en el tamaño del infarto.

Muerte celular e insuficiencia cardíaca

Apoptosis en insuficiencia cardíaca

En contraste con el infarto de miocardio en el que hay un estallido explosivo y de corta duración de muerte celular, el porcentaje absoluto de miocitos cardíacos apoptóticos en corazones humanos que fallan es bajo (0.08% -0.25% evaluado por el etiquetado terminal de desoxinucleotidil transferasa dUTP en el extremo de la muesca) ). Sin embargo, este porcentaje de apoptosis de miocitos cardíacos es entre 10 y 100 veces mayor que el observado en los corazones de control (0,001% a 0,01%). 122-124 Estos datos sugieren la hipótesis de que los niveles bajos, pero elevados, de apoptosis de miocitos cardíacos, resultan con el tiempo en pérdida acumulativa de miocitos cardíacos e insuficiencia cardíaca. Esta posibilidad se probó por primera vez en ratones transgénicos con un alelo procaspasa-8 activable condicionalmente, que mostró que tasas de apoptosis de miocitos cardíacos tan bajas como 0.023% provocan una miocardiopatía dilatada letal. Los ratones de control que sobreexpresan una procaspasa-8 enzimáticamente muerta permanecieron normales. 125 Estos datos establecen la suficiencia de niveles de apoptosis clínicamente relevantes para inducir insuficiencia cardíaca.

Por el contrario, la necesidad de apoptosis de miocitos cardíacos para la insuficiencia cardíaca se probó utilizando la inhibición de pan-caspasa en un modelo de miocardiopatía periparto. 126 Esto fue inducido por la sobreexpresión cardíaca específica de Gαq, un sustituto de los estímulos humorales relevantes para la insuficiencia cardíaca. El embarazo precipitó insuficiencia cardíaca letal en el 30% de los ratones transgénicos Gαq. El pretratamiento con un inhibidor de la pan-caspasa redujo la apoptosis de los miocitos cardíacos, conservó la función cardíaca y rescató por completo la mortalidad. Estos datos demuestran la necesidad de apoptosis de miocitos cardíacos para la insuficiencia cardíaca en este modelo. Estos conceptos también se han extendido a otros modelos. Por ejemplo, después de un infarto de miocardio, la deleción de la proteína 3 que interactúa con Bcl-2 / adenovirus E1B 19kD, una proteína similar a BH3, redujo la remodelación patológica en la zona periinfarto y la insuficiencia cardíaca resultante. 127

Necrosis en insuficiencia cardíaca

La necrosis de miocitos cardíacos también puede desempeñar un papel en la insuficiencia cardíaca. La sobreexpresión transgénica específica de miocitos cardíacos de la subunidad β2-α del canal de Ca 2+ de tipo L dio como resultado una sobrecarga de Ca 2+, apertura de mPTP, necrosis y disfunción cardíaca. 128 Este fenotipo fue rescatado por la eliminación de peptidilprolil isomerasa F que codifica la ciclofilina D, pero no la sobreexpresión de Bcl-2, lo que sugiere que la insuficiencia cardíaca en este modelo es atribuible a la necrosis de miocitos cardíacos. De manera similar, la miocardiopatía inducida por doxorrubicina mejoró mediante la eliminación peptidilprolil isomerasa F. A diferencia del infarto de miocardio, la participación de la necrosis en la insuficiencia cardíaca es algo inesperada. Aunque esta interpretación puede ser correcta, es importante considerar también los efectos recientemente descubiertos de la ciclofilina D sobre el metabolismo cardíaco. 129 Se necesitan trabajos futuros para determinar la magnitud de la necrosis de miocitos cardíacos en corazones con insuficiencia y la aplicabilidad general a la patogénesis de este síndrome.

Muerte asociada a autofagia en insuficiencia cardíaca

Un estudio previo de corazones humanos fallidos ha sugerido que la muerte celular asociada a la autofagia es la forma más común de muerte celular durante la insuficiencia cardíaca. 130 Sin embargo, los marcadores utilizados para diagnosticar diversas formas de muerte celular en el presente estudio no fueron específicos. Los estudios de pérdida y ganancia de función genética han proporcionado datos más sólidos sobre la relación entre la autofagia y la insuficiencia cardíaca. La deleción de la proteína 5 de autofagia en el corazón precipita el agrandamiento ventricular y la disfunción cardíaca después de la sobrecarga hemodinámica, lo que implica que la autofagia es un mecanismo compensatorio durante la insuficiencia cardíaca. 131 En contraste, los ratones Beclin-1 +/− sometidos a sobrecarga de presión exhibieron una remodelación patológica disminuida y disfunción cardíaca mientras que la sobreexpresión de Beclin-1 resultó en lo contrario. 132 Se desconoce la explicación de los resultados contradictorios en los estudios de proteína 5 de autofagia y Beclin-1, pero puede estar relacionada con diferencias en las manipulaciones genéticas o la aparente gravedad de la sobrecarga de presión. Por lo tanto, el papel de la autofagia en la patogenia de la insuficiencia cardíaca inducida por sobrecarga de presión no está claro. Por otro lado, la deleción de 1 alelo de Beclin-1 empeora el remodelado cardíaco y la función y la mortalidad en respuesta al estrés proteotóxico inducido por la sobreexpresión transgénica del mutante R120G de αβ-cristalina, un modelo de miocardiopatía relacionada con desmina. 133 Por lo tanto, de acuerdo con su papel en la eliminación de proteínas defectuosas, la autofagia juega un papel protector en la insuficiencia cardíaca iniciada por proteotoxicidad. En conjunto, estos datos destacan que la autofagia puede ser protectora en respuesta a algunos estímulos cardiomiopáticos y patogénica en respuesta a otros.

Observaciones finales

La presente revisión analiza el papel de la muerte celular en los principales síndromes que afectan al corazón: infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Aunque el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca son complejos e involucran múltiples procesos celulares, los datos indican que la muerte celular juega un papel crítico en la patogénesis de ambos síndromes. La naturaleza regulada de gran parte de la muerte celular en estas enfermedades abre la posibilidad de manipular las vías de muerte para obtener ventajas terapéuticas. Dada su naturaleza aguda, el infarto de miocardio es el objetivo más atractivo. Una cuestión importante en este contexto es cómo accederá el fármaco al tejido en el que se ve comprometido el suministro de sangre. Una posibilidad es la administración del fármaco en el momento de la reperfusión. Sin embargo, la administración incluso antes de la reperfusión puede tener efectos beneficiosos sobre la región periinfarto, así como ampliar potencialmente la ventana para una reperfusión eficaz. La insuficiencia cardíaca también puede ser un objetivo viable, pero los posibles efectos oncogénicos de la inhibición de la muerte celular crónica son motivo de preocupación. Para sortear este obstáculo se requiere el desarrollo de enfoques para dirigir el fármaco al miocardio. La esperanza es que, en combinación con las terapias dirigidas a la aterosclerosis y la ruptura de la placa, los enfoques de moléculas pequeñas para disminuir la susceptibilidad del miocardio a la muerte celular limitarán el daño tisular y, en última instancia, reducirán la mortalidad.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a Gloria Kung y Wendy M. McKimpson por sus comentarios críticos sobre el artículo.


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Regulación extrínseca de la diferenciación de cardiomiocitos de

  • Entre estos extrínseco factores, algunos de ellos han sido aprobados para ser seguros para uso clínico o como suplementos dietéticos diarios
  • Estudiando la cardiomiogénesis promovida por extrínseco factores en las células madre embrionarias no solo beneficiarán en gran medida la terapia de trasplante de cardiomiocitos potencial, sino que también proporcionarán información para mejorar la corazón función de la dieta diaria.

¿Cuáles son los mecanismos de inhabilitación del control extrínseco de

extrínseco disparando nodo SA y AV simultáneo (similar regulación extrínseca como en el comienzo de este árbol lógico) período refractario prolongado y estable y pausa compensadora larga Se debate si la fisiopatología de IST y POTS resulta de anomalías autónomas regulación o …


Mecanismos y modelos en insuficiencia cardíaca

Del Winters Center for Heart Failure Research, Departamento de Medicina, Baylor College of Medicine, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, Tex (DLM), y Division of Cardiology and Cardiovascular Institute, University of Colorado Health Science Center, Denver (MRB).

Del Winters Center for Heart Failure Research, Departamento de Medicina, Baylor College of Medicine, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center, Houston, Tex (DLM), y Division of Cardiology and Cardiovascular Institute, University of Colorado Health Science Center, Denver (MRB).

A pesar de los repetidos intentos de desarrollar una hipótesis unificadora que explique el síndrome clínico de la insuficiencia cardíaca, ningún paradigma conceptual único de la insuficiencia cardíaca ha resistido la prueba del tiempo. Mientras que los médicos inicialmente vieron la insuficiencia cardíaca como un problema de retención excesiva de sal y agua causado por anomalías del flujo sanguíneo renal (el "modelo cardiorrenal" 1), cuando los médicos comenzaron a realizar mediciones hemodinámicas cuidadosas, también se hizo evidente que la insuficiencia cardíaca era asociado con un gasto cardíaco reducido y vasoconstricción periférica excesiva. Esta última constatación condujo al desarrollo del modelo "cardiocirculatorio" o "hemodinámico" para la insuficiencia cardíaca, 1 en el que se pensaba que la insuficiencia cardíaca surgía principalmente como resultado de anomalías de la capacidad de bombeo del corazón y vasoconstricción periférica excesiva. Sin embargo, aunque tanto el modelo cardiorrenal como el cardiocirculatorio para la insuficiencia cardíaca explicaron la retención excesiva de sal y agua que experimentan los pacientes con insuficiencia cardíaca, ninguno de estos modelos explicó la implacable “progresión de la enfermedad” que ocurre en este síndrome. Así, aunque los modelos cardiorrenales proporcionaron la base racional para el uso de diuréticos para controlar el estado de volumen de los pacientes con insuficiencia cardíaca, y el modelo cardiocirculatorio proporcionó la base racional para el uso de inotrópicos y vasodilatadores intravenosos para aumentar el gasto cardíaco, estas estrategias terapéuticas no han evitado la progresión de la insuficiencia cardíaca ni han prolongado la vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave. 1,2

En la presente revisión resumiremos los avances recientes en el campo de la insuficiencia cardíaca, con especial atención a las nuevas estrategias terapéuticas que se han desarrollado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica. Para una discusión completa sobre los avances recientes en el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica, se remite al lector interesado a varias revisiones recientes sobre este tema. 3-5 Para proporcionar el marco adecuado para esta discusión, revisaremos las terapias actuales y emergentes dentro del contexto de los modelos biológicos conceptuales existentes que los científicos clínicos han utilizado para visualizar el síndrome de insuficiencia cardíaca sistólica. Sin embargo, como se discutió al final de esta revisión, nuestros modelos de trabajo actuales para la insuficiencia cardíaca son insuficientes para explicar varias de las terapias nuevas y emergentes para tratar la insuficiencia cardíaca sistólica. Con este fin, sugerimos un modelo conceptual simplificado para la insuficiencia cardíaca que une y amplía varios de los modelos de trabajo existentes para la insuficiencia cardíaca.

La insuficiencia cardíaca como modelo progresivo

La Figura 1 proporciona un marco conceptual general para discutir el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Como se muestra, la insuficiencia cardíaca puede verse como un trastorno progresivo que se inicia después de un "evento índice" que daña el músculo cardíaco, con la consiguiente pérdida de miocitos cardíacos funcionales, o, alternativamente, altera la capacidad del miocardio para generar fuerza, evitando así el corazón se contraiga normalmente. Este evento índice puede tener un inicio brusco, como en el caso de un infarto de miocardio, puede tener un inicio gradual o insidioso, como en el caso de la presión hemodinámica o sobrecarga de volumen, o puede ser hereditario, como en el caso de las miocardiopatías genéticas. . Independientemente de la naturaleza del evento desencadenante, la característica común en cada uno de estos eventos índice es que todos, de alguna manera, producen una disminución en la función de bombeo del corazón. En la mayoría de los casos, los pacientes permanecerán asintomáticos o mínimamente sintomáticos después de la disminución inicial de la capacidad de bombeo del corazón o desarrollarán síntomas solo después de que la disfunción haya estado presente durante algún tiempo. Por lo tanto, cuando se ve dentro de este marco conceptual, la disfunción del ventrículo izquierdo (VI) es necesaria pero no suficiente para el desarrollo del síndrome de insuficiencia cardíaca.

Figura 1. Patogenia de la insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca comienza después de que un evento índice produce una disminución inicial en la capacidad de bombeo del corazón. Después de esta disminución inicial en la capacidad de bombeo del corazón, se activan una variedad de mecanismos compensatorios, incluido el sistema nervioso adrenérgico, el sistema renina-angiotensina y el sistema de citocinas. A corto plazo, estos sistemas pueden restaurar la función cardiovascular a un rango homeostático normal, con el resultado de que el paciente permanece asintomático. Sin embargo, con el tiempo, la activación sostenida de estos sistemas puede conducir a daño secundario de órganos diana dentro del ventrículo, con empeoramiento de la remodelación del VI y posterior descompensación cardíaca. Como resultado del empeoramiento resultante de la remodelación del VI y la descompensación cardíaca, los pacientes experimentan la transición de insuficiencia cardíaca asintomática a sintomática.

Como se muestra en la Figura 1, los mecanismos compensatorios que se activan después de la disminución inicial de la capacidad de bombeo del corazón son capaces de modular la función del VI dentro de un rango fisiológico / homeostático, de manera que la capacidad funcional del paciente se conserva o solo se deprime. mínimamente. La cartera de mecanismos compensatorios que se han descrito incluye la activación temprana del sistema nervioso adrenérgico y los sistemas de retención de agua y sal para preservar el gasto cardíaco, 6–8, así como la activación de una familia de moléculas vasodilatadoras, incluidos los péptidos natriuréticos, prostaglandinas (PGE2 y PGEI2) y óxido nítrico, para contrarrestar la vasoconstricción excesiva resultante de la activación excesiva de los sistemas adrenérgico y renina-angiotensina. 9,10 Sin embargo, nuestro conocimiento de la familia de moléculas que pueden estar involucradas en este proceso está lejos de ser completo. Aunque los pacientes con función sistólica deprimida pueden permanecer asintomáticos o mínimamente sintomáticos durante años, en algún momento los pacientes se volverán abiertamente sintomáticos, con un aumento sorprendente resultante de la morbilidad y la mortalidad. La transición a insuficiencia cardíaca sintomática se acompaña de una mayor activación de los sistemas neurohormonal y de citocinas, así como una serie de cambios adaptativos dentro del miocardio, denominados colectivamente "remodelado del VI". Aunque hay más disminuciones modestas en la capacidad de bombeo general del corazón durante la transición a insuficiencia cardíaca sintomática, el peso de la evidencia experimental y clínica sugiere que la progresión de la insuficiencia cardíaca ocurre independientemente del estado hemodinámico del paciente.

Mecanismos neurohormonales para la progresión de la insuficiencia cardíaca

A finales de la década de 1980 y principios de la de 1990, comenzaron a aparecer pruebas de que ciertos otros tipos de terapia médica podrían tener un efecto beneficioso sobre la historia natural de la disfunción del VI o insuficiencia miocárdica, a pesar de los efectos hemodinámicos iniciales que no eran impresionantes 11-13 o incluso adverso. 11,12,14,15 Estos 2 tipos de terapias, a saber, los inhibidores de la ECA y los agentes bloqueadores β-adrenérgicos, han cambiado drásticamente la forma en que conceptualizamos la insuficiencia cardíaca. Como se discutirá a continuación, los datos generados tanto a partir de sistemas de modelos experimentales como de ensayos clínicos sugieren que ambos tipos de terapia pueden prevenir la progresión de la disfunción de la bomba que caracteriza la historia natural de la insuficiencia cardíaca y pueden detener o incluso revertir la dilatación cardíaca progresiva que ocurre cuando progresa la insuficiencia cardíaca. Es importante enfatizar que los efectos beneficiosos de estos tratamientos no son farmacológicos sino que se deben a efectos favorables sobre la biología del corazón defectuoso. Las observaciones anteriores llevaron al punto de vista de que la insuficiencia cardíaca debe verse como un "modelo neurohormonal", en el que la insuficiencia cardíaca progresa como resultado de la sobreexpresión de moléculas biológicamente activas que son capaces de ejercer efectos deletéreos sobre el corazón y la circulación. 16 “Neurohormona” es en gran parte un término histórico, que refleja la observación original de que muchas de las moléculas que se elaboraron en la insuficiencia cardíaca fueron producidas por el sistema neuroendocrino y, por lo tanto, actuaron sobre el corazón de manera endocrina. Sin embargo, desde entonces se ha hecho evidente que muchas de las llamadas neurohormonas clásicas, como la noradrenalina y la angiotensina II, se sintetizan directamente en el miocardio y, por tanto, actúan de forma autocrina y paracrina. Además, moléculas como la angiotensina II, la endotelina, los péptidos natriuréticos y el factor de necrosis tumoral (TNF) son factores de crecimiento de péptidos y / o citocinas que son producidos por una variedad de tipos de células dentro del corazón, incluidos los miocitos cardíacos, y por lo tanto no necesariamente tienen un origen neuroendocrino. No obstante, el importante concepto unificador que surge del modelo neurohormonal es que la sobreexpresión de carteras de moléculas biológicamente activas puede contribuir a la progresión de la enfermedad independientemente del estado hemodinámico del paciente, en virtud de los efectos deletéreos que estas moléculas ejercen sobre el corazón y el corazón. circulación.

La evidencia en apoyo del punto de vista anterior se deriva de 2 líneas de investigación. En primer lugar, varios modelos experimentales han demostrado que las concentraciones patofisiológicamente relevantes de neurohormonas 17-19 o la sobreexpresión de componentes individuales de su cascada de transducción de señales 20-22 son suficientes para imitar algunos aspectos del fenotipo de insuficiencia cardíaca. En segundo lugar, los estudios clínicos han demostrado que la antagonización de las neurohormonas conduce a una mejoría clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca. 23-30 Por lo tanto, una explicación lógica para la progresión de la insuficiencia cardíaca es que la activación a largo plazo de una variedad de mecanismos neurohormonales produce daño directo de órganos diana dentro del corazón y la circulación. En consecuencia, la activación progresiva de los mecanismos neurohormonales puede explicar por qué la insuficiencia cardíaca puede desarrollarse de manera insidiosa muchos años después de un infarto agudo de miocardio, a pesar de la ausencia de isquemia en curso. El modelo neurohormonal también explica por qué el denominado fenotipo de insuficiencia cardíaca parece notablemente consistente en pacientes con diferentes etiologías de insuficiencia cardíaca, en la medida en que la progresión de la enfermedad es impulsada en última instancia por carteras muy similares de moléculas biológicamente activas, independientemente de la causa que la provoque.

Hasta ahora, una variedad de proteínas, incluidas la noradrenalina, la angiotensina II, la endotelina, la aldosterona y el TNF, han sido implicadas como algunas de las moléculas potencialmente biológicamente activas cuyas propiedades bioquímicas son suficientes para contribuir a la progresión de la enfermedad en el corazón defectuoso. La progresión de la enfermedad también puede deberse a la pérdida de los efectos beneficiosos de los vasodilatadores endógenos, como el óxido nítrico, los péptidos natriuréticos, las prostaglandinas y las cininas, que son insuficientes para contrarrestar la vasoconstricción periférica que produce la disfunción de las células endoteliales y las propiedades vasoconstrictoras de la angiotensina II. y norepinefrina. El mecanismo compensatorio más poderoso que se activa para ayudar al corazón que falla es quizás un aumento en el impulso adrenérgico cardíaco. 31 A diferencia de otros mecanismos compensatorios, la activación adrenérgica accede a todos los medios conocidos por los que se puede estabilizar o aumentar el rendimiento del miocardio. 7 Estos incluyen un aumento de la función contráctil, aumento de la frecuencia cardíaca, hipertrofia de los miocitos cardíacos y expansión de volumen / aumento del volumen telediastólico (a través de la señalización β-adrenérgica de la liberación de vasopresina no osmótica). 7 Sin embargo, además de los efectos positivos sobre la estabilización del rendimiento del miocardio, el aumento de la señalización adrenérgica miocárdica, particularmente a través de β1-receptores adrenérgicos32, también es altamente cardiomiopático. 18,22,33 En la Tabla 1 se ofrece un resumen de algunas de estas vías de los receptores adrenérgicos útiles y perjudiciales, aunque esta tabla está un tanto simplificada.

TABLA 1. Respuestas biológicas / fisiológicas mediadas por receptores adrenérgicos postsinápticos en el corazón humano

Como lo implica un mayor número de efectos dañinos que útiles de la activación de las vías de los receptores adrenérgicos enumerados en la Tabla 1, el efecto neto de un aumento sostenido de la actividad adrenérgica cardíaca en el corazón defectuoso es promover la progresión de la enfermedad miocárdica y acelerar la historia natural. de insuficiencia cardíaca. De hecho, las observaciones repetidas de los efectos beneficiosos de los agentes bloqueadores β en ensayos clínicos han demostrado que la señalización adrenérgica β crónicamente elevada tiene efectos adversos sobre la función contráctil, el remodelado y la morbilidad y mortalidad por insuficiencia cardíaca. Como se muestra en la Tabla 2, 134-136, estos efectos parecen ser generados principalmente a través de β1-receptor de señalización, ya que tanto β1-receptores selectivos (metoprolol CR / XL y bisoprolol) o agentes no selectivos (carvedilol, bucindolol) tienen efectos saludables similares en términos de respuestas moleculares y resultados clínicos. Las razones de esto son dos: el aumento del potencial miopático de β1- frente a β2- o α1-receptor de señalización que se resume en la Tabla 1 32,34 y la selectividad por afinidad de unión de norepinefrina para β1 versus β2 o α1 receptores. 32 Por tanto, los efectos beneficiosos de los bloqueadores β parecen deberse a los efectos de clase de los β1-Bloqueo de receptores, al menos en términos de respuestas moleculares 35 y resultados clínicos. 28,36

TABLA 2. Efectos de clase del bloqueo adrenérgico β en la insuficiencia cardíaca crónica

Los efectos adversos de la señalización β-adrenérgica sobre la historia natural de la insuficiencia cardíaca parecerían dictar que cualquier tipo de terapia antiadrenérgica sería igualmente eficaz, siempre que inhibiera la β1-señalización adrenérgica. Sin embargo, los datos de ensayos clínicos recientes indican que el tipo de terapia antiadrenérgica, en particular el bloqueo de los receptores versus la reducción de la liberación de noradrenalina, es de importancia crítica. 37-39 La explicación probable de la diferencia polar en la respuesta de estas 2 clases generales de agentes antiadrenérgicos es que, durante el período inicial crucial de inhibición adrenérgica, los agentes simpaticolíticos producen una eliminación irreversible del soporte adrenérgico, con incapacidad para reclutar impulso adrenérgico cuando necesario para apoyar la función cardíaca. Por el contrario, los β-bloqueadores son agentes de acción masiva cuya inhibición se puede revertir fácilmente mediante la competencia de norepinefrina, lo que permite la retención y el reclutamiento del poderoso mecanismo de apoyo adrenérgico según sea necesario. Las extensiones de estas observaciones incluyen los efectos potencialmente favorables de los enfoques terapéuticos que permiten que los aspectos beneficiosos del soporte inotrópico adrenérgico se mantengan en presencia de bloqueo β 40 o la adición de bloqueo β a la terapia con dispositivo inotrópico positivo. 41 Sobre la base de la experiencia con el agente beta-simpaticolítico bucindolol en el ensayo Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST), 42 es evidente que los agentes beta-bloqueantes pueden interactuar con ciertas características de las subpoblaciones de insuficiencia cardíaca para producir diferencias en la respuesta clínica . Esto contrasta con las propiedades farmacológicas y las respuestas clínicas bastante invariables a los inhibidores de la ECA. Estas observaciones resaltan las complejidades encontradas en el desarrollo terapéutico en la insuficiencia cardíaca, donde predominan las sorpresas, y la única forma de probar directamente las hipótesis es en los ensayos clínicos de fase III.

De gran relevancia para las estrategias antiadrenérgicas en la insuficiencia cardíaca es el impacto de los polimorfismos de los receptores adrenérgicos en la progresión de la enfermedad miocárdica y en la respuesta terapéutica. Por ejemplo, un polimorfismo del receptor adrenérgico doble, un α2C deleción / pérdida del genotipo de función (α2C Del322-325), combinado con un β de alto funcionamiento1genotipo del receptor (β1 Arg389), confiere un riesgo 10 veces mayor de desarrollo de insuficiencia cardíaca. 43 El α2C El polimorfismo probablemente conduce a una reducción en el freno natural en la liberación de norepinefrina proporcionada por α2 receptores, y el impulso adrenérgico aumentado en estos individuos entonces presumiblemente daña el corazón en mayor medida en individuos con el β de alto funcionamiento1 polimorfismo del receptor. Ratones transgénicos con ablación genética de α2C receptor tienen niveles elevados de noradrenalina y desarrollan evidencia de miocardiopatía. 44 Es importante destacar que el α2C El polimorfismo está enriquecido en personas de raza negra 43 y proporciona una posible explicación de determinadas características de la insuficiencia cardíaca en esta población, entre las que se encuentran una peor función cardíaca y pronóstico por un determinado grado de incapacidad funcional. Cuando se sobreexpresa transgénicamente en corazones de ratón, 45 el β de alto funcionamiento1Variante del receptor Arg389, que por prevalencia es la forma natural de la β1receptor -adrenérgico, es mucho más cardiomiopático que el β de funcionamiento inferior1Contraparte polimórfica Gly389. Existe evidencia del estudio BEST (S. Liggett, MD, P. Lavori, MD, M.R. Bristow, MD, datos no publicados, 2005) de que la respuesta clínica al bucindolol se vio afectada de manera predecible por estas variantes genéticas.Sobre la base de estas y otras observaciones, es posible que estemos cerca del momento en que la genotipificación sea un requisito previo necesario para seleccionar el tratamiento adecuado para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, al menos en términos de terapia antiadrenérgica.

¿Es el modelo neurohormonal adecuado para explicar la progresión de la insuficiencia cardíaca?

A pesar de las muchas fortalezas del modelo neurohormonal en términos de explicar la progresión de la enfermedad y los muchos conocimientos que los modelos neurohormonales han proporcionado en términos de desarrollo de fármacos para la insuficiencia cardíaca, existe una creciente evidencia clínica que sugiere que nuestros modelos neurohormonales actuales no logran explicar completamente la progresión de la enfermedad. en insuficiencia cardíaca. Nuestras terapias médicas actuales para la insuficiencia cardíaca estabilizarán la insuficiencia cardíaca y, en algunos casos, revertirán ciertos aspectos del proceso de la enfermedad. Sin embargo, en la inmensa mayoría de los pacientes, la insuficiencia cardíaca progresará, aunque a un ritmo más lento. Además, a medida que progresa la insuficiencia cardíaca, muchos pacientes serán refractarios y / o intolerantes a la terapia médica convencional y, a menudo, requerirán la retirada de las terapias médicas convencionales. 46 Además, se ha demostrado que muchos tipos de inhibición neurohormonal son ineficaces o incluso perjudiciales en pacientes con insuficiencia cardíaca (revisado en Mann et al 47). Aunque se desconocen los mecanismos precisos para esta atenuación, pérdida o falta de efectividad del antagonismo neurohormonal, existen al menos 5 posibles explicaciones que merecen una breve discusión. Una explicación obvia es que puede no ser posible lograr la inhibición completa del sistema renina-angiotensina o del sistema adrenérgico en la insuficiencia cardíaca debido a los efectos secundarios limitantes de la dosis de los inhibidores de la ECA y los bloqueadores β. Una segunda explicación es que puede haber una señalización metabólica alternativa para las neurohormonas que no son antagonizadas por las estrategias de tratamiento convencionales (p. Ej., La conversión de angiotensina I en angiotensina II dentro del miocardio por la quimasa tisular). 48,49 De hecho, los resultados de ensayos clínicos recientes en los que se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de angiotensina y los antagonistas de la aldosterona son beneficiosos cuando se añaden a la terapia convencional con inhibidores de la ECA y bloqueadores beta apoyan claramente este punto de vista. 30,50,51 En tercer lugar, la cartera actualmente disponible de antagonistas neurohormonales, es decir, inhibidores de la ECA y bloqueadores beta, puede no antagonizar todas las alteraciones en los sistemas biológicamente activos que se activan en el contexto de la insuficiencia cardíaca (Tabla 3). De hecho, dada la redundancia biológica inherente de todos los sistemas de mamíferos, tal vez sea predecible que haya una serie de moléculas biológicamente activas que sean suficientes para contribuir a la progresión de la enfermedad en virtud de sus efectos tóxicos sobre el corazón y la circulación. Por lo tanto, es probable que con las tecnologías actuales para el monitoreo de la expresión génica, así como las estrategias innovadoras de clonación que se están utilizando, sea solo cuestión de tiempo antes de que los investigadores identifiquen nuevas familias / clases de moléculas biológicamente activas que sean capaces de contribuir a la progresión de la enfermedad. Un cuarto factor es que algunas vías de señalización neurohormonales / citocinas activadas por insuficiencia cardíaca capaces de producir efectos nocivos en miocitos cardíacos son sistemas aislados (p. Ej., Endotelina, TNF) que también pueden tener efectos favorables cuando funcionan en el entorno complejo de la insuficiencia cardíaca. Una quinta explicación de la pérdida de eficacia del antagonismo neurohormonal es que, en algún momento, la insuficiencia cardíaca puede progresar independientemente del estado neurohormonal del paciente. Por lo tanto, de manera análoga a las limitaciones descritas para los modelos hemodinámicos de insuficiencia cardíaca, los modelos neurohormonales pueden ser necesarios pero no suficientes para explicar todos los aspectos de la progresión de la enfermedad en el corazón defectuoso.

TABLA 3. Descripción general de la remodelación del VI

La remodelación del VI como causa de progresión de la enfermedad en la insuficiencia cardíaca

Los estudios de historia natural han demostrado que la remodelación progresiva del VI está directamente relacionada con el deterioro futuro del rendimiento del VI y un curso clínico menos favorable en pacientes con insuficiencia cardíaca. 52-54 Aunque algunos investigadores actualmente ven la remodelación del VI simplemente como la respuesta del órgano diana que ocurre después de años de exposición a los efectos deletéreos de la estimulación neurohormonal a largo plazo, otros han sugerido que la remodelación del VI puede contribuir de forma independiente a la progresión de la insuficiencia cardíaca. 52,55 Aunque una discusión completa de los cambios complejos que ocurren en el corazón durante la remodelación del VI está mucho más allá del alcance previsto de esta breve revisión, vale la pena enfatizar que el proceso de remodelación del VI se extiende y afecta de manera importante a la biología del corazón. miocito, el volumen de los componentes miocitarios y no miocitarios del miocardio, y la geometría y arquitectura de la cámara del VI (tabla 3). Aunque cada uno de estos diversos componentes del proceso de remodelación puede contribuir de manera importante al desarrollo y progresión general de la insuficiencia cardíaca, la reversibilidad de la insuficiencia cardíaca está determinada por si los cambios que ocurren a nivel del miocito, el miocardio o la cámara del VI son reversibles. En este sentido, los cambios que se producen a nivel del miocito y de la cámara del VI parecen ser al menos parcialmente reversibles en algunos modelos experimentales y / o clínicos. 14,56–58

Varios cambios que ocurren durante el proceso de remodelación del VI pueden contribuir a empeorar la insuficiencia cardíaca. El principal de estos cambios es el aumento de la tensión de la pared del VI que se produce durante la remodelación del VI. De hecho, una de las primeras observaciones con respecto a la geometría anormal del ventrículo remodelado fue el hallazgo consistente de que el corazón remodelado no solo era más grande sino que también tenía una forma más esférica. 59 Como se muestra en la Tabla 4, el aumento en el tamaño del VI y el cambio resultante en la geometría del VI de la elipse alargada normal a una forma más esférica crea una serie de cargas mecánicas de novo para el corazón que falla, más notablemente un aumento en la tensión telediastólica del VI. estrés de la pared. En la medida en que la carga sobre el ventrículo al final de la diástole contribuye de manera importante a la poscarga a la que se enfrenta el ventrículo al inicio de la sístole, se deduce que la dilatación del VI en sí aumentará el trabajo del ventrículo y, por lo tanto, también la utilización de oxígeno. Además del aumento del volumen telediastólico del VI, también se produce un adelgazamiento de la pared del VI a medida que el ventrículo comienza a remodelar. El aumento del adelgazamiento de la pared junto con el aumento de la poscarga creada por la dilatación del VI conduce a un "desajuste de la poscarga" funcional que puede contribuir aún más a una disminución del gasto cardíaco directo. 60-63 Además, se podría esperar que el alto estrés de la pared al final de la diástole conduzca a una hipoperfusión episódica del subendocardio, con el empeoramiento resultante de la función del VI, 64-66, así como un aumento del estrés oxidativo, con la activación resultante de familias de genes que son sensibles a la generación de radicales libres (p. ej., TNF e interleucina-1β).

TABLA 4. Desventajas mecánicas creadas por la remodelación de LV

Dada la importancia central potencial de la remodelación del VI en la progresión de la insuficiencia cardíaca, la siguiente sección se centrará en los mecanismos celulares y moleculares básicos que son responsables de este proceso. Aunque los cambios complejos que ocurren en el corazón durante la remodelación del VI se han descrito canónicamente en términos anatómicos, el proceso de remodelación del VI también tiene un impacto importante en la biología del miocito cardíaco, cambios en el volumen de los componentes miocitarios y no miocitarios del miocardio. y la geometría y arquitectura de la cámara del VI (tabla 3). Aunque cada uno de estos diversos componentes del proceso de remodelación puede contribuir de manera importante al desarrollo general y la progresión de la insuficiencia cardíaca, es extremadamente improbable que un solo aspecto del proceso de remodelación en sí explique satisfactoriamente la descompensación cardíaca progresiva que se produce a medida que avanza la insuficiencia cardíaca. En consecuencia, la discusión restante se centrará en los cambios colectivos que ocurren en el miocito cardíaco, el miocardio y la cámara del VI, con énfasis en aquellos aspectos del proceso de remodelación que podrían contribuir potencialmente a la progresión de la enfermedad.

Alteraciones en la biología del miocito cardíaco

En ambos modelos animales y en el corazón humano, generalmente se sostiene que el miocito cardíaco 67 o la bomba global es el evento iniciador principal que conduce a la remodelación cardíaca, aunque la remodelación puede ocurrir en ausencia de disfunción de los miocitos en algunos modelos experimentales. 68,69 Numerosos estudios han sugerido que los miocitos cardíacos humanos defectuosos experimentan una serie de cambios importantes que podría esperarse que conduzcan a una pérdida progresiva de la función contráctil, incluida la disminución de la expresión del gen de la cadena pesada de la α-miosina con un aumento de la expresión de la β-miosina pesada. cadena, 70,71 pérdida progresiva de miofilamentos en miocitos cardíacos, 72 alteraciones en proteínas citoesqueléticas, 72 alteraciones en el acoplamiento excitación contracción, 73 y desensibilización de la señalización β-adrenérgica. 74 Aunque muchos de los cambios mencionados anteriormente pueden considerarse beneficiosos en términos de protección de los miocitos contra las posibles consecuencias deletéreas de una activación neurohormonal excesiva, en conjunto se esperaría que estos cambios conduzcan a un defecto en la función contráctil de los miocitos, así como a una disminución de la pérdida de capacidad de respuesta a los mecanismos de control adrenérgicos normales, los cuales son características del miocardio humano defectuoso. De hecho, cuando el comportamiento contráctil de miocitos humanos defectuosos aislados se ha examinado en condiciones experimentales muy simples, los investigadores han descubierto que hay una disminución de ~ 50% en el acortamiento celular en los miocitos cardíacos humanos defectuosos en comparación con los miocitos humanos no defectuosos. 75 Además, como se señaló en la discusión anterior, este defecto en el acortamiento celular tiene varios componentes importantes que pueden actuar combinatoriamente para producir el fenotipo observado de disfunción contráctil celular. Por lo tanto, es probable que la disfunción contráctil que se desarrolla dentro de los miocitos durante el proceso de remodelación del VI involucre conjuntos de genes, incluidos los que regulan el manejo del calcio, la sarcomerogénesis, la señalización adrenérgica β y el citoesqueleto, todos los cuales pueden interactuar en una forma extremadamente compleja. manera dentro del miocito cardíaco para producir disfunción contráctil.

¿Son reversibles los defectos en la función de los miocitos?

La literatura experimental sugiere que las alteraciones en la biología y la contractilidad del miocito cardíaco defectuoso son reversibles después del bloqueo β-adrenérgico. 35,56 Aunque se desconoce el mecanismo para la mejora del rendimiento contráctil en miocitos aislados, la mejora en la contractilidad de los miocitos se ha relacionado con un aumento en la densidad de los miofilamentos dentro de los miocitos defectuosos. Así, en este modelo experimental, el bloqueo β-adrenérgico pareció ser capaz de revertir algunas de las alteraciones deletéreas en la biología del miocito. Estudios más recientes en pacientes que han sido tratados con β-bloqueadores mostraron que los pacientes que tenían un aumento en su fracción de eyección también tenían un aumento en el mRNA de ATPasa cálcica del retículo sarcoplásmico y mRNA de cadena pesada de α-miosina y una disminución en la cadena pesada de β-miosina ARNm, lo que demuestra que la mejora funcional de la función ventricular después del tratamiento con bloqueadores beta se asocia con cambios favorables en la expresión génica del miocardio. Otro ejemplo de la posible reversibilidad de los defectos contráctiles de los miocitos lo sugieren los estudios en los que los miocitos defectuosos aislados obtenidos de corazones que habían sido apoyados con un dispositivo de asistencia del VI manifestaron un acortamiento y relajación mejorados en comparación con los miocitos aislados de corazones que no habían sido apoyados con un Dispositivo de asistencia LV. 76 Aunque este interesante estudio no abordó directamente el mecanismo de este hallazgo, 2 estudios recientes pueden proporcionar una explicación parcial. En el primer estudio, se demostró que el soporte con un dispositivo de asistencia de LV mejora la relación fuerza-frecuencia de tiras aisladas de tejido ventricular, junto con mejoras en genes que codifican proteínas involucradas en la manipulación de Ca 2+ (retículo sarcoplásmico calcio ATPasa, el receptor de rianodina , y el intercambiador sarcolémico sodio-calcio). 77 En el segundo estudio, el soporte del dispositivo de asistencia del VI condujo a la restauración de la integridad del citoesqueleto de la distrofina, que se había demostrado que estaba alterado en los miocitos debido a la insuficiencia cardíaca. 78 Juntos, estos dos últimos estudios ilustran la plasticidad del fenotipo molecular en los miocitos defectuosos y sugieren que las alteraciones en el manejo del calcio y el citoesqueleto de los miocitos contribuyen a la disfunción contráctil en el corazón defectuoso.

Cambios desadaptativos adicionales en tejido miocárdico defectuoso remodelado

Las alteraciones desfavorables que ocurren en el miocardio defectuoso pueden clasificarse ampliamente en las que ocurren en el volumen de los miocitos cardíacos y los cambios que ocurren en el volumen y la composición de la matriz extracelular. Con respecto a los cambios que ocurren en el componente miocítico cardíaco del miocardio, existe una evidencia creciente que sugiere que la pérdida progresiva de miocitos, a través de la muerte celular necrótica y apoptótica, puede contribuir a la disfunción cardíaca progresiva y al remodelado del VI. Por ejemplo, se ha postulado durante mucho tiempo que el impulso adrenérgico excesivo podría ser abiertamente perjudicial al desencadenar la necrosis de miocitos. 79 De hecho, las concentraciones de noradrenalina que están disponibles en el tejido miocárdico, así como en los niveles circulantes en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, son suficientes para provocar necrosis de miocitos en sistemas de modelos experimentales. 18 Además, se ha demostrado que la estimulación excesiva con angiotensina II o endotelina provoca necrosis de miocitos en modelos experimentales. 17 Hasta hace poco, la evidencia clínica que sugería que la mionecrosis ocurría en la insuficiencia cardíaca se limitaba a las muestras histológicas de miocardio obtenidas durante la implantación de dispositivos de asistencia del VI, que revelaban la presencia de necrosis de la banda de contracción. Sin embargo, un estudio reciente sugiere evidencia adicional de la existencia de mionecrosis en curso en pacientes con insuficiencia cardíaca que muestra que los niveles de troponina I circulante aumentaron de 3 a 4 veces en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. 80 En conjunto, estos estudios clínicos sugieren que la necrosis de miocitos puede contribuir a la remodelación progresiva del miocardio y a la disfunción del VI que se produce a medida que avanza la insuficiencia cardíaca.

El reconocimiento relativamente reciente de que las células de mamíferos son capaces de sufrir apoptosis, o muerte celular programada, ha provocado la intrigante idea de que la insuficiencia cardíaca también podría progresar en virtud de la muerte celular apoptótica progresiva. El apoyo a este punto de vista ha aumentado con el reconocimiento de que el daño del ADN característico de la muerte celular apoptótica se produce en los miocitos de los corazones defectuosos. 81,82 Además, muchos de los factores que se han implicado en la patogenia de la insuficiencia cardíaca, incluido el estiramiento miocárdico, la noradrenalina, el TNF, el estrés oxidativo y la angiotensina II, han demostrado desencadenar la apoptosis en una variedad de métodos simples in vitro e in vitro. sistemas de modelos experimentales en vivo. 83–85 No obstante, a pesar del innegable atractivo intrínseco de la muerte celular programada como un mecanismo potencialmente importante para la progresión de la enfermedad en el corazón defectuoso, hay varias advertencias que merecen discusión. En primer lugar, todas las evaluaciones disponibles actualmente de la apoptosis de miocitos en corazones defectuosos se han realizado en corazones explantados obtenidos de pacientes en espera de trasplante cardíaco, muchos de los cuales estaban recibiendo apoyo inotrópico intravenoso antes del trasplante cardíaco. Dado que las catecolaminas pueden provocar apoptosis en modelos experimentales, 86 los estudios clínicos existentes pueden sobrestimar la verdadera frecuencia de apoptosis en el corazón defectuoso. 81,82 En segundo lugar, en la actualidad, no hay datos con respecto a si la apoptosis de miocitos ocurre en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada. Por lo tanto, no está claro si la apoptosis contribuye a la progresión de la enfermedad en la insuficiencia cardíaca o si, en cambio, es un fenómeno que se observa solo en la insuficiencia cardíaca en etapa terminal. En tercer lugar, las estimaciones actuales de apoptosis de miocitos en miocardio defectuoso varían desde niveles clínicamente insignificantes de 0,003% / año (pérdida estimada de células de miocitos 0,1% / año) hasta estimaciones clínicamente poco realistas de 5% / año a 35% / año (pérdida estimada de miocitos & gt100 % / y). 87 Estas sorprendentes disparidades hacen que sea difícil saber exactamente qué papel juega la apoptosis en la disfunción cardíaca progresiva. Por lo tanto, aunque el concepto general de que la pérdida de células de miocitos puede contribuir a la disfunción miocárdica progresiva y al remodelado miocárdico probablemente tenga validez, serán necesarios más estudios clínicos para determinar la frecuencia de necrosis y apoptosis en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada para obtener un resultado. una comprensión más clara de si la muerte celular ocurre temprana y continuamente en la insuficiencia cardíaca o si, en cambio, la muerte celular ocurre solo en corazones en etapa terminal.

Además de las alteraciones en el volumen y la composición de los miocitos cardíacos, se producen varios cambios importantes dentro del componente de la matriz extracelular del miocardio. 88-91 Quizás la alteración más ampliamente reconocida que ocurre en la matriz extracelular es el desarrollo de fibrosis perivascular alrededor de los vasos sanguíneos intramiocárdicos, así como la "fibrosis de reemplazo". Este término se ha utilizado para describir la deposición excesiva de colágeno fibrilar que se produce después de la muerte de los miocitos. El entusiasmo por el punto de vista de que la fibrosis progresiva juega un papel importante en la progresión de la insuficiencia cardíaca ha sido engendrado por estudios experimentales que muestran que la angiotensina II, la endotelina y la aldosterona 92-94 son suficientes para desencadenar una fibrosis excesiva en el tejido miocárdico, proporcionando así una posible explicación bioquímica del desarrollo de fibrosis excesiva en la insuficiencia cardíaca.

Aunque se ha invocado la deposición excesiva de colágeno como una explicación lógica para explicar la disfunción contráctil progresiva que se produce en el corazón defectuoso, hasta hace poco era difícil explicar con precisión cómo la fibrosis excesiva (que se esperaría que condujera a un ventrículo más rígido y menos dócil) podría explicar la dilatación progresiva del VI que se produce durante el proceso de remodelación del VI. Recientemente, se ha sugerido que una familia de enzimas colagenolíticas se activa dentro del miocardio defectuoso. 88,89,91 En conjunto, estas enzimas colagenolíticas se han denominado metaloproteinasas de matriz (MMP). Conceptualmente, podría esperarse que la activación progresiva de las MMP conduzca a la degradación progresiva de la matriz extracelular, lo que a su vez conduciría a la realineación mural ("deslizamiento") de los haces de miocitos y / o miocitos individuales dentro de la pared del VI y, por lo tanto, explicaría el VI. adelgazamiento y dilatación de la pared que se produce en la insuficiencia cardíaca. Aunque se desconocen los desencadenantes bioquímicos precisos que son responsables de la activación de las MMP, es importante señalar que el TNF, así como otras citocinas y factores de crecimiento peptídicos que se expresan dentro del miocardio defectuoso, es capaz de activar las MMP.Sin embargo, es probable que la biología de la remodelación de la matriz en la insuficiencia cardíaca sea mucho más compleja que la simple presencia o ausencia de activación de MMP, en la medida en que la degradación de la matriz también está controlada por las glicoproteínas, inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de la matriz (TIMP), que son capaz de regular la activación de las MMP uniéndose y evitando que estas enzimas degraden la matriz de colágeno del corazón. Sin embargo, el papel exacto de los TIMP en el corazón que falla está lejos de ser claro, ya que parece que, bajo ciertas condiciones, los TIMP pueden estabilizar y / o localizar las MMP, lo que a su vez puede facilitar la activación de las MMP. Cuando se miran en conjunto, las observaciones mencionadas sugieren que las alteraciones en la matriz extracelular que ocurren durante la remodelación del VI probablemente sean mucho más complejas que las propuestas originalmente y que puede haber períodos de degradación y deposición de fibrina en curso a lo largo del proceso de remodelación del VI.

¿Son reversibles los defectos del miocardio defectuoso?

En contraste con los defectos que ocurren en el miocito defectuoso, muchos de los defectos que ocurren dentro del miocardio, sobre todo los que afectan la supervivencia de los miocitos, no son reversibles y, por lo tanto, pueden contribuir directamente a la progresión de la enfermedad. Además, aunque los cambios en la matriz extracelular pueden ser parcialmente reversibles en algunas situaciones, 95–98 no hay evidencia clínica actual que sugiera que los cambios fibróticos que ocurren en el miocardio sean completamente reversibles. Estudios recientes en los que se han administrado células de la médula ósea o células madre hematopoyéticas enriquecidas a corazones adultos, ya sea mediante inyección intracoronaria o inyecciones miocárdicas directas 99-102 o movilizadas desde la periferia mediante la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, 103 han sugerido que estas células podría transdiferenciarse en miocitos cardíacos, permitiendo así que ocurra la regeneración del miocardio. Estos hallazgos iniciales han provocado un gran entusiasmo en el campo, lo que a su vez ha dado lugar a una serie de ensayos clínicos en curso. A pesar de este entusiasmo inicial, estudios más recientes han cuestionado la capacidad de las células madre hematopoyéticas para transdiferenciarse en miocitos cardíacos. 104-106 De hecho, Nygren et al. 106 han demostrado que las células madre hematopoyéticas derivadas de la médula ósea que se injertan con miocitos cardíacos son CD45 positivas y α-actinina negativas, lo que sugiere que son de linaje hematopoyético más que cardíaco. Además, este último estudio sugirió que la durabilidad de las células injertadas era muy baja después de 28 días. 106 Aunque estos y otros estudios recientes 107,108 han planteado preguntas importantes sobre la utilidad del trasplante de células madre hematopoyéticas en la insuficiencia cardíaca, estos estudios no excluyen la utilidad potencial de las células madre no derivadas de hematopoyéticos (p. Ej., Células progenitoras del miocardio 109) en la regeneración del miocardio, tampoco excluyen la posibilidad de que las células madre hematopoyéticas puedan ejercer efectos beneficiosos en el corazón distintos de su capacidad para regenerar el miocardio (p. ej., angiogénesis). No obstante, al momento de escribir este artículo, muchos de los defectos miocárdicos que ocurren en la insuficiencia cardíaca parecen ser en gran parte irreversibles y probablemente representan un importante contribuyente a la progresión de la enfermedad en la insuficiencia cardíaca.

Alteraciones en la geometría de la cámara ventricular

Sobre la base de la discusión anterior, está claro que los cambios que ocurren en la biología del miocito defectuoso y en la biología del miocardio defectuoso contribuyen al desarrollo de la dilatación y disfunción del VI que ocurren durante el proceso de remodelación del VI. Varias líneas de evidencia sugieren que los cambios deletéreos que ocurren en la geometría del ventrículo izquierdo remodelado pueden promover el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Una de las primeras observaciones con respecto a la geometría anormal del ventrículo remodelado fue el hallazgo consistente de que el corazón remodelado no solo era más grande sino también de forma más esférica. 59 Como se muestra en la Tabla 4, el aumento en el tamaño del VI y el cambio resultante en la geometría del VI de la elipse alargada normal a una forma más esférica crea una serie de cargas mecánicas de novo para el corazón que falla, como se discutió anteriormente.

Un segundo problema importante que resulta del aumento de la esfericidad del ventrículo es que los músculos papilares se separan, lo que resulta en una incompetencia de la válvula mitral y el desarrollo de una "insuficiencia mitral funcional". 110 Aunque alguna vez se pensó que la cantidad de insuficiencia mitral funcional era leve, el advenimiento de las modalidades de imágenes no invasivas ha demostrado que la insuficiencia mitral funcional es clínicamente significativa. Aparte del problema más obvio de la pérdida de flujo sanguíneo hacia adelante, la regurgitación mitral presenta un segundo problema para el corazón en la medida en que la regurgitación mitral da como resultado una sobrecarga hemodinámica adicional del ventrículo. En conjunto, se podría esperar que las cargas mecánicas que son engendradas por la remodelación del VI conduzcan a una disminución del gasto cardíaco hacia adelante, un aumento de la dilatación (estiramiento) del VI y un aumento de la sobrecarga hemodinámica, cualquiera o todos los cuales son suficientes para contribuir a la progresión de la enfermedad independientemente de la estado neurohormonal del paciente. Además, podría esperarse que los cambios antes mencionados en la estructura y función del VI hagan que el sistema cardiovascular responda menos a los mecanismos normales de control homeostático, como el aumento de la impulsión adrenérgica. Así, las alteraciones en el ventrículo remodelado pueden propiciar una situación de autoamplificación, en la que se produce un empeoramiento de la activación neurohormonal en respuesta a la incapacidad del ventrículo izquierdo remodelado para responder adecuadamente a estos mecanismos compensadores. Además, en algún momento es predecible que los cambios agregados de órganos diana que ocurren dentro del ventrículo cardiomiopático pueden progresar hasta el punto de que ninguna cantidad de estimulación neurohormonal pueda mantener la homeostasis cardiovascular, momento en el cual la insuficiencia cardíaca puede progresar independientemente del estado neurohormonal de el paciente.

¿Son reversibles los defectos en la geometría del ventrículo izquierdo remodelado?

La experiencia clínica existente sugiere que es posible retrasar y posiblemente hacer retroceder la remodelación del VI en algunos pacientes. El ejemplo clínico más obvio de remodelado del VI "inverso" es el cambio sorprendente que se produce en el ventrículo miocardiopático dilatado después de la implantación de un dispositivo de asistencia del VI. Los cambios beneficiosos que se han informado incluyen un aumento del grosor de la pared del VI, 111 una disminución del volumen del VI, 112 y un desplazamiento favorable hacia la izquierda en la curva de presión-volumen del VI. 112 También se ha demostrado que la terapia médica detiene y / o revierte la remodelación del VI en algunos pacientes. Por ejemplo, la terapia con inhibidores de la ECA parece prevenir el empeoramiento de la dilatación del VI y un mayor aumento de la masa del VI 113,114; sin embargo, estos agentes no retrocederán ni revertirán el remodelado del VI. 113,114 Recientemente, se ha demostrado que los betabloqueantes influyen favorablemente en la remodelación del VI, incluidas mejoras en la función del VI y una disminución en el volumen telediastólico del VI. 14,57,56 Además, estudios recientes que emplean la terapia de resincronización han demostrado que conducen a reducciones significativas en la regurgitación mitral y los volúmenes telediastólicos del VI. 115,116 Por lo tanto, la preponderancia de la evidencia clínica y experimental sugiere que los defectos en la cámara del VI remodelada son al menos parcialmente reversibles en algunos pacientes.

La remodelación del VI como diana terapéutica en la insuficiencia cardíaca

La sugerencia de que la remodelación del VI contribuye a la progresión de la insuficiencia cardíaca plantea la interesante posibilidad de que las estrategias terapéuticas diseñadas específicamente para prevenir y / o antagonizar la remodelación del VI también puedan ser beneficiosas en la insuficiencia cardíaca. Además de los efectos beneficiosos de los dispositivos de asistencia del VI sobre la remodelación del VI, se han probado varios enfoques quirúrgicos diferentes para prevenir y / o retrasar la remodelación del VI, incluida la mioplastia quirúrgica, que en gran parte se ha abandonado, 117 cirugía de la válvula mitral, 118 reducción de volumen cirugía (ventriculectomía parcial izquierda [procedimiento llamado Batista]), plastia con parche circular endoventricular 119 / restauración ventricular anterior quirúrgica (procedimiento llamado Dor), 120 y dispositivos de soporte de asistencia cardíaca. 58,121,122

Resumen, implicaciones clínicas y desarrollos futuros

En la presente revisión hemos descrito el síndrome clínico de insuficiencia cardíaca en términos de varios sistemas de modelo clínico diferentes, incluido un modelo cardiorrenal, un modelo hemodinámico y un modelo neurohormonal. Como se señaló, cada uno de los modelos tiene fortalezas y debilidades en términos de comprender los mecanismos responsables de la insuficiencia cardíaca y desarrollar nuevas terapias efectivas para la insuficiencia cardíaca. También discutimos la importancia de la interacción entre la disfunción sistólica del miocardio y el remodelado cardíaco en el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardíaca. Como se ilustra en la Figura 2, estos 2 componentes fundamentales del fenotipo de insuficiencia cardíaca están estrechamente interrelacionados, de modo que el desarrollo de uno de ellos de forma aislada generalmente contribuirá al desarrollo del otro. En conjunto, estas observaciones sugieren que la insuficiencia cardíaca puede verse como un modelo biomecánico, en el que la insuficiencia cardíaca se desarrolla y progresa como resultado de los cambios nocivos en la función cardíaca y la remodelación cardíaca que se producen como resultado de la activación neurohormonal sostenida. Aunque este punto de vista no obvia la importancia de la activación neurohormonal en el contexto de la insuficiencia cardíaca, amplía los conocimientos proporcionados por este paradigma al centrar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en las consecuencias biológicas posteriores de la activación neurohormonal más que en la activación neurohormonal per se. . Por lo tanto, los médicos no solo deben adaptar las estrategias terapéuticas para tratar los síntomas de sus pacientes (p. Ej., Diuréticos y digitálicos), sino que también deben proporcionar terapias que afecten las consecuencias biológicas adversas de la activación neurohormonal sostenida (p. Ej., Inhibidores de la ECA, bloqueadores beta y antagonistas de la aldosterona. ). Una desviación importante del modelo biomecánico del modelo neurohormonal es que el biomecánico predice que en algún momento la insuficiencia cardíaca progresará independientemente del estado neurohormonal de los pacientes. Por tanto, cuando los cambios deletéreos en la función cardíaca y la remodelación cardíaca están lo suficientemente avanzados, se vuelven autosuficientes y, por lo tanto, son capaces de impulsar la progresión de la enfermedad independientemente del estado neurohormonal del paciente. Esto puede ayudar a explicar, al menos en parte, por qué las estrategias neurohormonales convencionales pierden efectividad en la insuficiencia cardíaca en etapa terminal, 46 así como también por qué muchas terapias basadas en dispositivos que afectan al mismo tiempo el rendimiento de la bomba y la remodelación del VI (p. Ej., Resincronización cardíaca) son beneficioso.

Figura 2. Interrelación entre disfunción contráctil y remodelado cardíaco. La estrecha relación entre el desarrollo de disfunción contráctil y la remodelación cardíaca es responsable de la progresión de la enfermedad en la miocardiopatía dilatada primaria o secundaria (MCD). RAAS indica sistema renina-angiotensina-aldosterona ANS, sistema nervioso adrenérgico y AR, receptor adrenérgico. Reproducido con permiso de Enfermedad cardíaca: un libro de texto de medicina cardiovascular. Filadelfia, Pensilvania: WB Saunders 2004. 133

El modelo biomecánico predice que las estrategias terapéuticas diseñadas para interrumpir el ciclo viscoso de disfunción miocárdica y / o remodelación cardíaca afectarán favorablemente el fenotipo de insuficiencia cardíaca y la historia natural de la progresión de la insuficiencia cardíaca. Al diseñar tales terapias, tiene sentido apuntar a los mecanismos moleculares que operan dentro de los contextos patológicos de disfunción miocárdica y / o remodelación cardíaca, de modo que su corrección implique la normalización de los mecanismos que se han vuelto desadaptativamente regulados al alza oa la baja en relación directa con el desarrollo de el fenotipo de insuficiencia cardíaca. Además, tiene sentido apuntar a los mecanismos moleculares que afectarán tanto la función cardíaca como la remodelación cardíaca en lugar de tratar cualquiera de estos 2 componentes de forma aislada. En este contexto, es útil revisar cómo las intervenciones terapéuticas existentes en la insuficiencia cardíaca afectan la función sistólica miocárdica y el remodelado cardíaco. Como se ilustra en la Figura 3, los inhibidores de la ECA previenen la remodelación cardíaca pero tienen efectos generales muy modestos sobre el rendimiento cardíaco. 123 Por otro lado, los agentes bloqueadores β-adrenérgicos conducen a mejoras en el rendimiento de la bomba, así como a la remodelación cardíaca inversa, como se discutió en detalle anteriormente. Además, existe un potencial adicional considerable para mejorar la dirección del sistema renina-angiotensina, como lo demuestra el estudio de evaluación aleatorizado de aldactona (RALES), 29 el estudio de eficacia y supervivencia de la insuficiencia cardíaca tras un infarto agudo de miocardio con eplerenona (EPHESUS), 51 y candesartán en el corazón Evaluación de la morbilidad y la mortalidad por fallas: se agregaron 124 ensayos (CHARM-Added). El desarrollo de la terapia de resincronización cardíaca, un tratamiento que mejora instantáneamente la función de la bomba sistólica 40,125,126 al eliminar la disincronía contráctil de la cámara causada por el retraso de la conducción intraventricular, finalmente revierte la remodelación 116,127 y mejora la historia natural de la insuficiencia cardíaca (revisado por Abraham y Hayes 128). De hecho, en el ensayo Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure (COMPANION), publicado recientemente, la reducción de la mortalidad mediante la terapia de resincronización cardíaca sola fue estadísticamente marginal (PAG= 0.059) pero numéricamente sustancial (en un 24%) y se debió completamente a una reducción en las muertes por función de la bomba. 40

Figura 3. Efecto de las terapias médicas que afectan la historia natural de la insuficiencia cardíaca según el sitio de acción principal. CRT- (D) indica terapia de resincronización cardíaca más desfibriladores IECA, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y Aldo, aldosterona.

¿A dónde conducirán los avances futuros en el campo de la insuficiencia cardíaca durante los próximos 5 a 10 años?

En el contexto de la discusión anterior, será interesante ver si las nuevas terapias que afectan tanto a la función del miocardio como a la remodelación cardíaca mejorarán la historia natural de la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, las terapias que afectan directamente la remodelación cardíaca, como los dispositivos de soporte cardíaco pasivo, 58,129 restauración quirúrgica de la forma del VI (p. Ej., El procedimiento Dor) 130 y las células madre se encuentran actualmente en ensayos clínicos y pueden encontrar su camino hacia el uso clínico de rutina dentro de los próximos 5 años. Alternativamente, agentes más nuevos que aumentan el apoyo inotrópico del corazón sin efectos proarrítmicos no deseados, incluidos los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III en dosis bajas combinados con bloqueadores β (p. Ej., Enoximona), 41 inhibidores de la fosfodiesterasa tipo III que sensibilizan los miofilamentos al Ca 2+ (p. Ej. , levosimendán), 131 o inhibidores de fosfolamban 132 están siendo evaluados y, si se demuestra que son seguros, pueden usarse antes en el proceso de la enfermedad para prevenir y / o retrasar el desarrollo del deterioro cardíaco. También se pueden derivar beneficios adicionales de una inhibición más óptima del sistema nervioso adrenérgico, como dirigiéndose a variantes genéticas de hiperrespondedores en los receptores adrenérgicos, así como mediante una corrección más óptima de la contracción de la cámara ventricular desincrónica al dirigirse a los ventrículos con desincronía demostrada directamente independientemente de la longitud del QRS. . Además, es obvio, incluso a partir de una inspección superficial de los elementos de la Figura 2, que existen múltiples oportunidades para desarrollar nuevas terapias exitosas para la insuficiencia cardíaca. Estos incluirían inhibidores farmacológicos que bloquean las vías de transducción de señales comunes finales que se han relacionado con la hipertrofia patológica, que se usarían para prevenir la remodelación del VI y, por lo tanto, retrasar la progresión de la enfermedad. Dichos fármacos incluyen agentes que inhiben la señalización de calcineurina o de proteína quinasa C o fármacos que inhiben la activación transcripcional de genes de proteínas contráctiles fetales (por ejemplo, inhibidores de MEF2, inhibidores de histona desacetilasa de clase I). En realidad, muchos de estos enfoques están experimentando un desarrollo sistemático y es probable que al menos algunos de ellos tengan éxito.

Esta investigación fue apoyada por fondos de investigación de la Administración de Veteranos y los Institutos Nacionales de Salud (P50 HL-O6H, RO1 HL58081-01, RO1 HL61543-01, HL-42250-10 / 10). Agradecemos a Mary Helen Soliz por la asistencia de secretaría.


Retroalimentación negativa

Los mecanismos de retroalimentación negativa reducen la producción o la actividad para devolver un órgano o sistema a su rango normal de funcionamiento. La regulación de la presión arterial es un ejemplo de retroalimentación negativa. Los vasos sanguíneos tienen sensores llamados barorreceptores que detectan si la presión arterial es demasiado alta o demasiado baja y envían una señal al hipotálamo. El hipotálamo envía un mensaje al corazón, los vasos sanguíneos y los riñones, que actúan como efectores en la regulación de la presión arterial. Si la presión arterial es demasiado alta, la frecuencia cardíaca disminuye a medida que los vasos sanguíneos aumentan de diámetro (vasodilatación), mientras que los riñones retienen menos agua. Estos cambios harían que la presión arterial volviera a su rango normal. El proceso se invierte cuando la presión arterial disminuye, lo que hace que los vasos sanguíneos se contraigan y el riñón aumente la retención de agua.

Bucle de retroalimentación negativa: El hipotálamo secreta hormona liberadora de corticotropina (CRH), que dirige a la glándula pituitaria anterior para que secrete hormona adrenocorticotrópica (ACTH). A su vez, la ACTH dirige a la corteza suprarrenal para que secrete glucocorticoides, como el cortisol. Los glucocorticoides no solo realizan sus respectivas funciones en todo el cuerpo, sino que también evitan la estimulación adicional de secreciones tanto del hipotálamo como de la glándula pituitaria.

El control de temperatura es otro mecanismo de retroalimentación negativa. Las células nerviosas transmiten información sobre la temperatura corporal al hipotálamo. Luego, el hipotálamo envía señales a varios efectores para que devuelvan la temperatura corporal a 37 grados Celsius (el punto de ajuste). Los efectores pueden indicar a las glándulas sudoríparas que enfríen la piel y estimulen la vasodilatación para que el cuerpo pueda emitir más calor.

Si la temperatura corporal está por debajo del punto de ajuste, los músculos se estremecen para generar calor y la constricción de los vasos sanguíneos ayuda al cuerpo a retener el calor. Este ejemplo es muy complejo porque el hipotálamo puede cambiar el punto de ajuste de la temperatura corporal y rsquos, como elevarlo durante la fiebre para ayudar a combatir una infección. Tanto los eventos internos como los externos pueden inducir mecanismos de retroalimentación negativa.

Control homeostático: Esta imagen ilustra los mecanismos de retroalimentación de los controles homeostáticos.


Ver el vídeo: Contracción cardíaca (Noviembre 2022).