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9.5.1: Coste y prevención de la resistencia - Biología

9.5.1: Coste y prevención de la resistencia - Biología


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Objetivos de aprendizaje

  • Examinar las causas y los efectos de los organismos multirresistentes en la atención médica.

La prevención y el control de organismos resistentes a microbios es uno de los problemas de gestión más complejos que enfrentan los profesionales de la salud. La carga clínica y financiera para los pacientes y los proveedores de atención médica es abrumadora. Los pacientes que están infectados con cepas bacterianas resistentes a más de un tipo o clase de fármacos (organismos multirresistentes, MDRO) a menudo tienen un mayor riesgo de enfermedad prolongada, estancia hospitalaria prolongada y mortalidad.

El costo de la atención para estos pacientes puede ser más del doble en comparación con aquellos sin una infección por MDRO. La medicación alternativa que se les prescribe para superar la infección suele ser mucho más costosa. La resistencia a múltiples fármacos obliga a los proveedores de atención médica a usar antibióticos que son más costosos o más tóxicos para el paciente.

Cuando ningún antibiótico es eficaz, los proveedores de atención médica pueden limitarse a brindar atención de apoyo en lugar de tratar directamente una infección. En un estudio de 2008 sobre los costos médicos atribuibles a las infecciones resistentes a los antibióticos, se estimó que las infecciones en 188 pacientes de una sola institución de salud costaban entre $ 13,35 y $ 18,75 millones de dólares.

La investigación y el desarrollo de nuevos fármacos eficaces contra cepas bacterianas resistentes también tienen un costo. Para prevenir la resistencia a los antimicrobianos, el paciente y el proveedor de atención médica deben discutir el medicamento apropiado para la enfermedad. Los pacientes deben seguir las instrucciones de los medicamentos recetados y no deben compartir ni tomar medicamentos que se hayan recetado a otra persona; estas virtudes deben practicarse estrictamente. Los hábitos de estilo de vida saludables, que incluyen una dieta adecuada, el ejercicio y los patrones de sueño, así como una buena higiene, como lavarse las manos con frecuencia, pueden ayudar a prevenir enfermedades. Estas prácticas, por lo tanto, también ayudan a prevenir el uso excesivo o indebido de antibióticos y la aparición de cepas resistentes problemáticas.

También hay varias acciones que puede tomar la comunidad médica para ayudar a prevenir el desarrollo y la propagación de la resistencia a los antibióticos:

  • Evite las infecciones siempre que sea posible mediante la vacunación y otras medidas de protección adecuadas.
  • Prescriba antibióticos de espectro reducido en lugar de antibióticos de amplio espectro siempre que sea posible. De esta manera, menos grupos de bacterias estarán expuestos a una presión selectiva que resultará en resistencia.
  • Mantenga ciertos medicamentos como "medicamentos de último recurso" para usarlos solo en los casos más desesperados para reducir la exposición de los microbios a estos medicamentos.
  • Recetar medicamentos antimicrobianos solo cuando sean realmente necesarios. Evite recetar antibióticos para infecciones virales o infecciones menores que pueden resolverse por sí mismas y pruebe otros tratamientos en lugar de medicamentos antimicrobianos si están disponibles.
  • Usa drogas en combinaciones. Aunque un patógeno puede desarrollar resistencia a un fármaco, los otros fármacos de la combinación aún podrán controlarlo. Ésta es una estrategia común para el tratamiento del VIH y la tuberculosis.
  • En los casos en que el cumplimiento del tratamiento es un problema, a veces se usa la terapia de observación directa (DOT). Esto implica que los trabajadores de la salud administren los medicamentos recetados y confirmen que se toman correctamente. El DOT se ha aplicado más ampliamente para el tratamiento de la tuberculosis debido a su largo período de tratamiento y, en general, a un menor cumplimiento del tratamiento.
  • Seleccione los antibióticos que tengan menos probabilidades de generar resistencia, como los que tienen dificultades para desarrollar resistencia y los que no persisten en el medio ambiente.

Otras industrias también contribuyen y pueden desempeñar un papel en la prevención de la resistencia a los antibióticos. La agricultura y la acuicultura utilizan grandes cantidades de antibióticos que se liberan al medio ambiente y pueden conducir al desarrollo de resistencia a los antibióticos. No existe una barrera entre los patógenos humanos y las bacterias ambientales, lo que hace que las bacterias ambientales no patógenas sean un reservorio potencial de resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, se cree que la vancomicina resistente Enterococcus apareció por primera vez como resultado del uso de antibióticos similares a la vancomicina utilizados en el ganado. Las regulaciones gubernamentales recientes han intentado reducir este riesgo restringiendo los antibióticos en la agricultura al uso terapéutico.

Puntos clave

  • La resistencia a los antimicrobianos a los medicamentos disponibles requiere el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar eficazmente las cepas resistentes y reducir la mortalidad por infecciones bacterianas.
  • La resistencia a los antimicrobianos se puede prevenir practicando una buena higiene y siendo responsable con el uso de antibióticos.
  • El tratamiento de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos es costoso tanto para el paciente como para el médico. El tratamiento requiere una estadía prolongada en el hospital y medicamentos costosos.

Términos clave

  • resistencia a múltiples fármacos: Afección que permite a un organismo que causa una enfermedad resistir distintos fármacos o sustancias químicas de una amplia variedad de estructuras y funciones destinadas a erradicar el organismo.

Comprender y superar la resistencia a los antibióticos

Derechos de autor: © 2017 Lauren A. Richardson. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Conflicto de intereses: LR es un empleado asalariado actual de la Biblioteca Pública de Ciencias.

Procedencia: Escrito por personal editorial sin revisión externa por pares

Los antibióticos han revolucionado la medicina y han hecho posible nuestra forma de vida moderna. Además de su función esencial en la clínica, los antibióticos se utilizan en una gran variedad de aplicaciones no médicas, desde promover el crecimiento del ganado, preservar los materiales de construcción de la contaminación y tratar el tizón en los huertos. Sin embargo, el uso excesivo amenaza su eficacia debido a la promoción y propagación de bacterias resistentes a los antibióticos.

Los antibióticos se dirigen e inhiben los procesos celulares esenciales, retardando el crecimiento y provocando la muerte celular. Sin embargo, si las bacterias están expuestas a medicamentos por debajo de la dosis requerida para matar todas las bacterias en una población (la concentración bactericida mínima o MBC), pueden mutar y resistir el tratamiento con antibióticos a través de la selección natural para las mutaciones que confieren resistencia. Estas mutaciones genéticas pueden surgir de la adopción de un plásmido que codifica un gen de resistencia o de la mutación del propio cromosoma bacteriano.

La preocupación por la creciente prevalencia de bacterias resistentes a los medicamentos se ve agravada por el hecho de que el descubrimiento de nuevos antibióticos es un evento breve y fugaz. La mayoría de las clases de antibióticos en el mercado se descubrieron entre mediados y finales del siglo XX. Por lo tanto, existe un arsenal limitado de medicamentos para combatir las bacterias resistentes, y las bacterias pueden ser resistentes a varios medicamentos a la vez.

Dada la importancia de los antibióticos para la medicina moderna y la creciente aprensión que rodea a la amenaza de la resistencia, los científicos están estudiando todos los aspectos de la resistencia a los antibióticos. Este Open Highlight presenta algunas de las investigaciones de vanguardia del corpus de Open Access en tres áreas principales de enfoque: los mecanismos celulares de resistencia, la evolución y propagación de la resistencia y las técnicas para combatir la resistencia.


La resistencia a los antibióticos es uno de los problemas de salud pública más urgentes del mundo que afectan a las personas en cualquier etapa de la vida. Según los datos del CDC (Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades), un factor importante que contribuye a la resistencia a los antibióticos es la prescripción excesiva de antibióticos, que generalmente se recetan para enfermedades diagnosticadas erróneamente causadas por virus, que no responden a los antibióticos. Dado que los costos médicos y las muertes relacionadas con la resistencia a los antibióticos aumentan cada año, es evidente la necesidad de diagnósticos más rápidos y opciones de tratamiento precisas para combatir la resistencia a los antibióticos. Fuente

Billones de dólares de costo

En 2011, hubo aproximadamente 400,000 hospitalizaciones por infecciones urinarias con un costo estimado de $ 2.8 mil millones. Fuente

Millones de recetas en exceso

El 30% de los antibióticos recetados en los Estados Unidos son innecesarios. Esto totaliza 47 millones de recetas en exceso. Fuente

Mil muertes relacionadas con la resistencia a los antibióticos

Cada año en los Estados Unidos, al menos 2 millones de personas se infectan con bacterias resistentes a los antibióticos, y al menos 23,000 personas mueren como resultado. Fuente


EPIDEMIOLOGÍA

A pesar de la disminución de la prevalencia de la caries dental en los niños de los países occidentales, la caries en los niños en edad preescolar sigue siendo un problema tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo. Se ha considerado que la ECC está en proporciones epidémicas en los países en desarrollo. [4,17]

Una revisión exhaustiva de la aparición de caries en los dientes anteriores superiores en niños, incluidos numerosos estudios de Europa, África, Asia, Oriente Medio y América del Norte, encontró la prevalencia de caries más alta en África y el sudeste asiático. [18] Se estima que la prevalencia de ECC varía de 1 a 12% en lactantes de países desarrollados. [19]

La prevalencia de la ECC no es un hallazgo común en relación con algunos países europeos (Inglaterra, Suecia y Finlandia), con los datos de prevalencia disponibles que oscilan entre menos del 1% y el 32%. [20,21] Sin embargo, esta cifra está aumentando a medida que avanza. hasta un 56% en algunos países de Europa oriental. [22] En EE. UU., Los datos de niños en edad preescolar de un estudio más reciente indican que la prevalencia de caries dental en niños de 2 & # x020135 años de edad había aumentado del 24% en 1988 & # x020131994 al 28% en 1999 & # x020132004. En general, considerando a todos los niños de 2 & # x020135 años, la encuesta de 1999-2004 indica que el 72% de las superficies dentales con caries o empastadas permanecen sin tratar. [14,23,24] La prevalencia de niños con ECC en la población general de Canadá es menor que 5%, pero en la población de alto riesgo, el 50 & # x0201380% se ven afectados. [25,26,27] Los estudios revelan que el porcentaje de prevalencia de CEC en personas de 25 a 36 meses [28] es del 46% y la prevalencia informada en El porcentaje de niños nativos canadienses de 3 años [29] ha llegado al 65%.

Los estudios publicados muestran cifras de prevalencia más altas para los niños de 3 años, que oscila entre el 36 y el 85% [30 & # x0201332] en la región del Lejano Oriente de Asia, mientras que esta cifra es del 44% para los niños de 8 a 48 meses [33] informada en Estudios indios. La ECC se ha considerado en proporciones epidémicas en los países en desarrollo. [34] Los estudios realizados en Oriente Medio han demostrado que la prevalencia de caries dental en niños de 3 años está entre el 22% y el 61% [35 & # x0201337] y en África está entre el 38% y el 45%. [38,39]


Flujos de metabolitos hepáticos posprandiales

La hiperglucemia en ayunas en la diabetes tipo 2 es el resultado de un aumento de las tasas de gluconeogénesis y EGP hepáticas y de la resistencia a la insulina hepática, caracterizada por una capacidad reducida de la insulina para suprimir este proceso 38,39,40,41. Esto puede deberse a efectos directos indirectos o autónomos de células mediados por IR (disponibilidad de sustrato, regulación alostérica o estado redox) 42 (Fig. 1b). Estudios recientes han demostrado que estos efectos indirectos probablemente son el resultado de la acción de la insulina sobre el WAT y explican principalmente la supresión aguda de la gluconeogénesis y la EGP durante la hiperinsulinemia posprandial 14. De acuerdo con un papel menor de los efectos hepáticos directos de la insulina, los modelos de roedores con alteración de la señalización de la insulina hepática exhiben una tolerancia a la glucosa relativamente normal e hiperinsulinemia compensadora, con una reducción de la síntesis de glucógeno hepático como la única indicación de alteración de la señalización de la insulina 14,43,44,45,46 , 47.

La evaluación directa de la síntesis de glucógeno mediante espectroscopia de resonancia magnética 13 C demostró tasas más bajas de síntesis de glucógeno hepático posprandial y regulada por insulina en personas con DM2 38,39. La concentración efectiva semimáxima más alta y el efecto máximo más bajo de la insulina sobre la síntesis de glucógeno hepático 39 indican activación de IR deteriorada con modificaciones postraduccionales posteriores de la maquinaria sintética de glucógeno y regulación transcripcional de glucoquinasa (Fig. 1b). Mientras que se esperaría mitigar otros efectos de la insulina, como la activación de DNL transcripcional a través de la proteína de unión 1c (SREBP1c) que mejora el receptor de esterol, la resistencia a la insulina hepática generalmente se asocia con un aumento de TAG y NAFLD hepáticos. En consecuencia, se ha propuesto que solo la rama de señalización de insulina dependiente de FOXO1, pero no la dependiente de SREBP1c, es defectuosa, lo que sugiere una resistencia selectiva a la insulina hepática 48. Esta hipótesis se basa en la suposición de que el DNL es la principal fuente de TAG hepático y en experimentos que muestran diferentes funciones del sustrato del receptor de insulina (IRS) -1 e IRS-2, fosforilación de AKT específica de sustrato o sensibilidades de la vía intrínseca a la insulina. Por el contrario, la reesterificación de NEFA probablemente representa la mayor parte de la lipogénesis hepática y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) 49,50,51. La disminución de la actividad de la quinasa IR hepática estimulada por insulina sugiere una anomalía proximal común en la diabetes tipo 2 52. Además, la regulación positiva de DNL no depende exclusivamente de la actividad de la quinasa IR, sino que también puede ocurrir a través de la activación de la proteína de unión potenciadora del receptor de carbohidratos (ChREBP) 53, mTORC1-SREBP1c 54 y vías estimuladas por fructosa 55 (Fig. 1b). Un estudio reciente encontró que la esterificación de ácidos grasos a TAG depende principalmente de la entrega de NEFA al hígado e independiente de la señalización de la insulina hepática 16. Esta hipótesis alternativa también explica el desarrollo de NAFLD a través del aumento del flujo de NEFA derivado del aumento de la lipólisis por WAT resistente a la insulina.

Además de la sobrecarga calórica, los macronutrientes ejercen efectos específicos al modular la secreción enteroendocrina y, a su vez, la función de los islotes pancreáticos y del cerebro antes de llegar al lecho esplácnico para estimular directamente la secreción de insulina y entrar en el hígado. Solo alrededor del 33% de los carbohidratos de la dieta ingresan al hígado, y se considera que la grasa de la dieta representa solo el 10-20% de la reserva de ácidos grasos hepáticos 49. Sin embargo, los macronutrientes pueden proporcionar sustratos para la reserva de acetil-CoA hepática, que estimula alostéricamente la gluconeogénesis o activa vías sensibles a los nutrientes (ChREBP, mTORC y SREBP) para estimular colectivamente el programa transcripcional DNL. La acil-CoA hepática elevada favorece la producción de sn-1,2-DAG, esfingolípidos y TAG. En humanos obesos con NAFLD, el snLa vía -1,2-DAG-PKCε se correlaciona estrechamente con la resistencia a la insulina hepática 56,57,58,59,60, mientras que la cinasa N-terminal de ceramida-JUN (JNK) se correlaciona más con el estrés oxidativo hepático y la inflamación 58,61,62 ( Figura 1b). En este contexto, la reducción de la ceramida celular mediante la ablación de la dihidroceramida desaturasa 1 aumentó el flujo de oxígeno mitocondrial y mejoró la esteatosis y el metabolismo de la glucosa en ratones resistentes a la insulina 63. Por el contrario, la ceramida mitocondrial C16: 0, generada por la sobreexpresión de ceramida sintasa 6 (CerS6), interactúa con el factor de fisión mitocondrial (MFF) para promover la fragmentación mitocondrial, la resistencia a la insulina y la esteatosis 64. El silenciamiento de MFF previno anomalías metabólicas dependientes de CerS6 a pesar de la ceramida C16: 0 elevada. Esto sugiere que los efectos de las ceramidas sobre el metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina podrían resultar indirectamente de una función mitocondrial alterada con menor oxidación de ácidos grasos, dando lugar a otros metabolitos, por ejemplo, sn-1,2-DAG o acetil-CoA, en lugar de la interferencia directa de la ceramida con la señalización de la insulina. Estudios recientes indican un papel fundamental de la compartimentación molecular de sn-1,2-DAG, específicamente en la membrana plasmática, para inducir la translocación de nPKC y la resistencia a la insulina. Los ratones tratados con oligonucleótido antisentido CGI-58 exhiben TAG y DAG hepáticos elevados en gotitas de lípidos, están protegidos de la resistencia a la insulina hepática inducida por lípidos y muestran reducciones en la translocación de DAG y PKCε de la membrana plasmática 65.

Álvarez-Hernandez et al. monitoreó las primeras alteraciones metabólicas inducidas por la dieta examinando el efecto de una sola carga de grasa saturada oral en humanos sanos 66. Este estudio reveló que la grasa saturada induce simultáneamente resistencia a la insulina en el hígado, el músculo esquelético y el WAT, y se asocia con tasas de gluconeogénesis hepática un 70% más altas y tasas de glucogenólisis hepática neta un 20% más bajas. Estudios similares en ratones encontraron expresión regulada al alza del receptor tipo toll (TLR) y vías inflamatorias, que podrían contribuir a la progresión de NAFLD, incluida la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) 66. Es de destacar que la sobrealimentación crónica también aumentó los niveles de endotoxinas derivadas del intestino que promueven la liberación de citocinas inducida por TLR4 por las células de Kupffer 67,68. Otras funciones intestinales también afectan al riesgo de glucemia y diabetes: los ratones knockout para la integrina β7, que carecen de linfocitos T intraepiteliales naturales del intestino delgado, son metabólicamente hiperactivos y resistentes a la obesidad y la diabetes 69. Finalmente, los hábitos alimentarios pueden afectar la microbiota intestinal, modulando la liberación de metabolitos intestinales y la sensibilidad a la insulina 70. Los seres humanos con T2D y NAFLD muestran firmas metagenómicas distintas junto con un aumento de los aminoácidos de cadena ramificada 71,72 y una disminución de los NEFA de cadena corta 73, que pueden afectar el peso corporal y el metabolismo.

En resumen, la sobrenutrición y la disfunción de WAT conducen a un aumento de la lipólisis de WAT, que promueve la lipogénesis hepática independiente de la insulina, lo que resulta en un aumento de la deposición de lípidos ectópicos y un aumento de la gluconeogénesis hepática debido a un aumento de la estimulación de la piruvato carboxilasa con acetil-CoA, así como una mayor conversión de glicerol en glucosa. Este mecanismo obvia la necesidad previamente descrita de invocar una resistencia selectiva a la insulina hepática para explicar la discordancia del aumento de la lipogénesis hepática que ocurre simultáneamente con el aumento de la gluconeogénesis 48 (Fig. 1b). Esto está en línea con estudios recientes que muestran que la pérdida de peso causada por dietas muy bajas en calorías normaliza rápidamente la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina en el hígado, pero no el contenido de lípidos intramiocelulares o la resistencia a la insulina muscular en individuos con DM2 3,11,74.


Contenido

Las primeras plantas terrestres evolucionaron a partir de plantas acuáticas hace unos 450 millones de años (Ma) en el período Ordovícico. Muchas plantas se han adaptado al entorno terrestre deficiente en yodo al eliminar el yodo de su metabolismo; de hecho, el yodo es esencial solo para las células animales. [2] Una importante acción antiparasitaria es causada por el bloqueo del transporte de yoduro de las células animales que inhiben el simportador de yoduro de sodio (NIS). Muchos plaguicidas vegetales son glucósidos (como la digitoxina cardíaca) y glucósidos cianogénicos que liberan cianuro que, al bloquear la citocromo c oxidasa y NIS, es venenoso solo para una gran parte de los parásitos y herbívoros y no para las células vegetales en las que parece útil en fase de latencia de la semilla. El yoduro no es un pesticida, pero la peroxidasa vegetal lo oxida a yodo, que es un oxidante fuerte, capaz de matar bacterias, hongos y protozoos. [3]

El período Cretácico vio la aparición de más mecanismos de defensa de las plantas. La diversificación de las plantas con flores (angiospermas) en ese momento está asociada con el repentino estallido de especiación en insectos. [4] Esta diversificación de insectos representó una fuerza selectiva importante en la evolución de las plantas y llevó a la selección de plantas que tenían adaptaciones defensivas. Los primeros insectos herbívoros eran mandibulados y mordían o masticaban la vegetación, pero la evolución de las plantas vasculares condujo a la evolución conjunta de otras formas de herbivoría, como chupadores de savia, extracción de hojas, formación de agallas y alimentación de néctar. [5]

La abundancia relativa de diferentes especies de plantas en comunidades ecológicas, incluidos bosques y pastizales, puede estar determinada en parte por el nivel de compuestos defensivos en las diferentes especies. [6] Dado que el costo de reemplazo de las hojas dañadas es mayor en condiciones donde los recursos son escasos, también puede ser que las plantas que crecen en áreas donde el agua y los nutrientes son escasos pueden invertir más recursos en defensas anti-herbívoros.

Registros de herbívoros Editar

Nuestra comprensión de la herbivoría en el tiempo geológico proviene de tres fuentes: plantas fosilizadas, que pueden preservar evidencia de defensa (como espinas), o daños relacionados con la herbivoría, la observación de restos de plantas en heces de animales fosilizados y la construcción de piezas bucales de herbívoros. [7]

Durante mucho tiempo se pensó que era un fenómeno mesozoico, pero la evidencia de la herbivoría se encuentra casi tan pronto como los fósiles podrían mostrarla. Como se mencionó anteriormente, las primeras plantas terrestres surgieron hace unos 450 millones de años, sin embargo, la herbivoría y, por lo tanto, la necesidad de defensas de las plantas, sin duda, ha existido desde hace más tiempo. La herbivoría evolucionó por primera vez debido a los organismos marinos dentro de los lagos y océanos antiguos. [8] En menos de 20 millones de años desde los primeros fósiles de esporangios y tallos hacia el final del Silúrico, hace unos 420 millones de años, hay evidencia de que estaban siendo consumidos. [9] Los animales se alimentaron de las esporas de las primeras plantas del Devónico, y el chert de Rhynie también proporciona evidencia de que los organismos se alimentan de las plantas utilizando una técnica de "perforar y chupar". [7] Muchas plantas de esta época se conservan con enations en forma de espinas, que pueden haber desempeñado un papel defensivo antes de ser cooptadas para convertirse en hojas.

Durante los siguientes 75 millones de años, las plantas desarrollaron una variedad de órganos más complejos, desde las raíces hasta las semillas. Había una brecha de 50 a 100 millones de años entre la evolución de cada órgano y su alimentación. [9] La alimentación y esqueletización de los orificios se registran en el Pérmico temprano, y la alimentación de fluidos superficiales evoluciona hacia el final de ese período. [7]

Co-evolución Editar

Los herbívoros dependen de las plantas para alimentarse y han desarrollado mecanismos para obtener este alimento a pesar de la evolución de un diverso arsenal de defensas vegetales. Las adaptaciones de los herbívoros a la defensa de las plantas se han comparado con rasgos ofensivos y consisten en adaptaciones que permiten una mayor alimentación y uso de una planta hospedante. [10] Las relaciones entre los herbívoros y sus plantas hospedantes a menudo dan como resultado un cambio evolutivo recíproco, llamado coevolución. Cuando un herbívoro come una planta, selecciona plantas que pueden montar una respuesta defensiva. En los casos en que esta relación demuestre especificidad (la evolución de cada rasgo se debe al otro), y reciprocidad (ambos rasgos deben evolucionar), se cree que las especies han co-evolucionado. [11]

El mecanismo de "escape y radiación" para la coevolución presenta la idea de que las adaptaciones en los herbívoros y sus plantas hospedadoras han sido la fuerza impulsora detrás de la especiación, [4] [12] y han jugado un papel en la radiación de las especies de insectos durante la era. de angiospermas. [13] Algunos herbívoros han desarrollado formas de secuestrar las defensas de las plantas en su propio beneficio, secuestrando estos químicos y usándolos para protegerse de los depredadores. [4] Las defensas de las plantas contra los herbívoros generalmente no son completas, por lo que las plantas también tienden a desarrollar cierta tolerancia a los herbívoros.

Las defensas de las plantas se pueden clasificar generalmente en constitutivas o inducidas. Las defensas constitutivas siempre están presentes en la planta, mientras que las defensas inducidas se producen o se movilizan hacia el sitio donde una planta se lesiona. Existe una amplia variación en la composición y concentración de las defensas constitutivas y estas van desde las defensas mecánicas hasta los reductores de la digestibilidad y las toxinas. Muchas defensas mecánicas externas y grandes defensas cuantitativas son constitutivas, ya que requieren grandes cantidades de recursos para producir y son difíciles de movilizar. [14] Se utiliza una variedad de enfoques moleculares y bioquímicos para determinar el mecanismo de las respuestas de las defensas constitutivas e inducidas de las plantas contra la herbivoría. [15] [16] [17] [18]

Las defensas inducidas incluyen metabolitos secundarios, así como cambios morfológicos y fisiológicos. [19] Una ventaja de las defensas inducibles, a diferencia de las constitutivas, es que solo se producen cuando se necesitan y, por lo tanto, son potencialmente menos costosas, especialmente cuando la herbivoría es variable. [19] Los modos de defensa inducida incluyen resistencia sistémica adquirida [20] y resistencia sistémica inducida por plantas. [21]

Defensas químicas Editar

La evolución de las defensas químicas en las plantas está relacionada con la aparición de sustancias químicas que no participan en las actividades fotosintéticas y metabólicas esenciales. Estas sustancias, metabolitos secundarios, son compuestos orgánicos que no participan directamente en el crecimiento, desarrollo o reproducción normales de los organismos [22] y, a menudo, se producen como subproductos durante la síntesis de productos metabólicos primarios. [23] Aunque se ha pensado que estos metabolitos secundarios desempeñan un papel importante en las defensas contra los herbívoros, [4] [22] [24] un metanálisis de estudios relevantes recientes ha sugerido que tienen un valor más mínimo (en comparación con otros metabolitos no secundarios, como la química y la fisiología primarias) o una participación más compleja en la defensa. [25] Además, las plantas pueden liberar compuestos orgánicos volátiles (COV) para advertir a otras plantas en el área de condiciones estresantes. Estos compuestos tóxicos pueden usarse para disuadir al herbívoro o incluso atraer al depredador del herbívoro.

Metabolitos cualitativos y cuantitativos Editar

Los metabolitos secundarios a menudo se caracterizan como cualitativo o cuantitativo. Los metabolitos cualitativos se definen como toxinas que interfieren con el metabolismo de un herbívoro, a menudo bloqueando reacciones bioquímicas específicas. Los productos químicos cualitativos están presentes en las plantas en concentraciones relativamente bajas (a menudo menos del 2% del peso seco) y no dependen de la dosis. [ cita necesaria ] Suelen ser moléculas pequeñas, solubles en agua y, por tanto, pueden sintetizarse, transportarse y almacenarse rápidamente con un coste energético relativamente bajo para la planta. Los aleloquímicos cualitativos suelen ser eficaces contra herbívoros generalistas no adaptados.

Los químicos cuantitativos son aquellos que están presentes en alta concentración en las plantas (5 - 40% del peso seco) y son igualmente efectivos contra todos los especialistas y herbívoros generalistas. La mayoría de los metabolitos cuantitativos son reductores de la digestibilidad que hacen que las paredes de las células vegetales no sean digeribles para los animales. Los efectos de los metabolitos cuantitativos dependen de la dosis y cuanto mayor es la proporción de estos químicos en la dieta del herbívoro, menos nutrición puede obtener el herbívoro al ingerir tejidos vegetales. Debido a que normalmente son moléculas grandes, estas defensas son energéticamente caras de producir y mantener y, a menudo, tardan más en sintetizarse y transportarse. [26]

El geranio, por ejemplo, produce el aminoácido ácido quisquálico en sus pétalos para defenderse de los escarabajos japoneses. A los 30 minutos de la ingestión, el químico paraliza al herbívoro. Si bien la sustancia química generalmente desaparece en unas pocas horas, durante este tiempo, el escarabajo a menudo es consumido por sus propios depredadores. [27] [28]

Compuestos antiherbívoros Editar

Las plantas han desarrollado muchos metabolitos secundarios involucrados en la defensa de las plantas, que se conocen colectivamente como compuestos antiherbívoros y se pueden clasificar en tres subgrupos: compuestos de nitrógeno (incluidos alcaloides, glucósidos cianogénicos, glucosinolatos y benzoxazinoides), terpenoides y fenólicos. [29]

Los alcaloides se derivan de varios aminoácidos. Existen más de 3000 alcaloides conocidos, los ejemplos incluyen nicotina, cafeína, morfina, cocaína, colchicina, ergolinas, estricnina y quinina. [30] Los alcaloides tienen efectos farmacológicos en humanos y otros animales. Algunos alcaloides pueden inhibir o activar enzimas, o alterar el almacenamiento de carbohidratos y grasas al inhibir la formación de enlaces fosfodiéster involucrados en su descomposición. [31] Ciertos alcaloides se unen a los ácidos nucleicos y pueden inhibir la síntesis de proteínas y afectar los mecanismos de reparación del ADN. Los alcaloides también pueden afectar la membrana celular y la estructura citoesquelética, lo que hace que las células se debiliten, colapsen o tengan fugas, y pueden afectar la transmisión nerviosa. [32] Aunque los alcaloides actúan sobre una diversidad de sistemas metabólicos en humanos y otros animales, casi uniformemente invocan un sabor aversivamente amargo. [33]

Los glucósidos cianogénicos se almacenan en formas inactivas en las vacuolas de las plantas. Se vuelven tóxicos cuando los herbívoros comen la planta y rompen las membranas celulares, lo que permite que los glucósidos entren en contacto con las enzimas del citoplasma, liberando cianuro de hidrógeno que bloquea la respiración celular. [34] Los glucosinolatos se activan de la misma manera que los glucósidos cianogénicos y los productos pueden causar gastroenteritis, salivación, diarrea e irritación de la boca. [33] Los benzoxazinoides, como DIMBOA, son metabolitos de defensa secundaria característicos de ciertas gramíneas (Poaceae). Al igual que los glucósidos cianogénicos, se almacenan como glucósidos inactivos en la vacuola de la planta. [35] Tras la rotura de los tejidos, entran en contacto con las β-glucosidasas de los cloroplastos, que liberan enzimáticamente las agluconas tóxicas. Mientras que algunos benzoxazinoides están presentes de manera constitutiva, otros solo se sintetizan después de una infestación por herbívoros y, por lo tanto, se consideran defensas de las plantas inducibles contra la herbivoría. [36]

Los terpenoides, a veces denominados isoprenoides, son sustancias químicas orgánicas similares a los terpenos, derivados de unidades de isopreno de cinco carbonos. Hay más de 10,000 tipos conocidos de terpenoides. [37] La ​​mayoría son estructuras multicíclicas que se diferencian entre sí en ambos grupos funcionales y en esqueletos de carbono básicos. [38] Los monoterpenoides, que continúan con 2 unidades de isopreno, son aceites esenciales volátiles como citronela, limoneno, mentol, alcanfor y pineno. Los diterpenoides, 4 unidades de isopreno, se distribuyen ampliamente en látex y resinas y pueden ser bastante tóxicos. Los diterpenos son responsables de hacer Rododendro hojas venenosas. Los esteroides y esteroles vegetales también se producen a partir de precursores terpenoides, incluida la vitamina D, glucósidos (como la digital) y saponinas (que lisan los glóbulos rojos de los herbívoros). [39]

Fenólicos, a veces llamados fenoles, consisten en un anillo aromático de 6 carbonos unido a un grupo hidroxi. Algunos fenoles tienen propiedades antisépticas, mientras que otros interrumpen la actividad endocrina. Los fenólicos van desde taninos simples hasta flavonoides más complejos que le dan a las plantas gran parte de sus pigmentos rojos, azules, amarillos y blancos. Los compuestos fenólicos complejos llamados polifenoles son capaces de producir muchos tipos diferentes de efectos en los seres humanos, incluidas las propiedades antioxidantes. Algunos ejemplos de compuestos fenólicos utilizados para la defensa en las plantas son: lignina, silimarina y cannabinoides. [40] Los taninos condensados, polímeros compuestos de 2 a 50 (o más) moléculas de flavonoides, inhiben la digestión de los herbívoros uniéndose a las proteínas vegetales consumidas y haciéndolas más difíciles de digerir por los animales, e interfiriendo con la absorción de proteínas y las enzimas digestivas. [41]

Además, algunas plantas utilizan derivados de ácidos grasos, aminoácidos e incluso péptidos [42] como defensas. La toxina colinérgica, cicutoxina de cicuta de agua, es un poliino derivado del metabolismo de los ácidos grasos. [43] El ácido oxalildiaminopropiónico es un aminoácido neurotóxico producido como metabolito defensivo en el guisante (Lathyrus sativus). [44] La síntesis de fluoroacetato en varias plantas es un ejemplo del uso de pequeñas moléculas para interrumpir el metabolismo de los herbívoros, en este caso el ciclo del ácido cítrico. [45]

Defensas mecánicas Editar

Muchas plantas tienen defensas estructurales externas que desalientan la herbivoría. Las defensas estructurales se pueden describir como rasgos morfológicos o físicos que le dan a la planta una ventaja de aptitud al disuadir a los herbívoros de alimentarse. [46] Dependiendo de las características físicas del herbívoro (es decir, tamaño y armadura defensiva), las defensas estructurales de la planta en tallos y hojas pueden disuadir, herir o matar al herbívoro. Some defensive compounds are produced internally but are released onto the plant's surface for example, resins, lignins, silica, and wax cover the epidermis of terrestrial plants and alter the texture of the plant tissue. The leaves of holly plants, for instance, are very smooth and slippery making feeding difficult. Some plants produce gummosis or sap that traps insects. [47]

Spines and thorns Edit

A plant's leaves and stem may be covered with sharp prickles, spines, thorns, or trichomes- hairs on the leaf often with barbs, sometimes containing irritants or poisons. Plant structural features like spines and thorns reduce feeding by large ungulate herbivores (e.g. kudu, impala, and goats) by restricting the herbivores' feeding rate, or by wearing down the molars. [48] Trichomes are frequently associated with lower rates of plant tissue digestion by insect herbivores. [46] Raphides are sharp needles of calcium oxalate or calcium carbonate in plant tissues, making ingestion painful, damaging a herbivore's mouth and gullet and causing more efficient delivery of the plant's toxins. The structure of a plant, its branching and leaf arrangement may also be evolved to reduce herbivore impact. The shrubs of New Zealand have evolved special wide branching adaptations believed to be a response to browsing birds such as the moas. [49] Similarly, African Acacias have long spines low in the canopy, but very short spines high in the canopy, which is comparatively safe from herbivores such as giraffes. [50] [51]

Trees such as palms protect their fruit by multiple layers of armor, needing efficient tools to break through to the seed contents. Some plants, notably the grasses, use indigestible silica (and many plants use other relatively indigestible materials such as lignin) to defend themselves against vertebrate and invertebrate herbivores. [52] Plants take up silicon from the soil and deposit it in their tissues in the form of solid silica phytoliths. These mechanically reduce the digestibility of plant tissue, causing rapid wear to vertebrate teeth and insect mandibles, [53] and are effective against herbivores above and below ground. [54] The mechanism may offer future sustainable pest control strategies. [55]

Thigmonastic movements Edit

Thigmonastic movements, those that occur in response to touch, are used as a defense in some plants. The leaves of the sensitive plant, Mimosa pudica, close up rapidly in response to direct touch, vibration, or even electrical and thermal stimuli. The proximate cause of this mechanical response is an abrupt change in the turgor pressure in the pulvini at the base of leaves resulting from osmotic phenomena. This is then spread via both electrical and chemical means through the plant only a single leaflet need be disturbed. This response lowers the surface area available to herbivores, which are presented with the underside of each leaflet, and results in a wilted appearance. It may also physically dislodge small herbivores, such as insects. [56]

Mimicry and camouflage Edit

Some plants mimic the presence of insect eggs on their leaves, dissuading insect species from laying their eggs there. Because female butterflies are less likely to lay their eggs on plants that already have butterfly eggs, some species of neotropical vines of the genus Passiflora (Passion flowers) contain physical structures resembling the yellow eggs of Heliconius butterflies on their leaves, which discourage oviposition by butterflies. [57]

Indirect defenses Edit

Another category of plant defenses are those features that indirectly protect the plant by enhancing the probability of attracting the natural enemies of herbivores. Such an arrangement is known as mutualism, in this case of the "enemy of my enemy" variety. One such feature are semiochemicals, given off by plants. Semiochemicals are a group of volatile organic compounds involved in interactions between organisms. One group of semiochemicals are allelochemicals consisting of allomones, which play a defensive role in interspecies communication, and kairomones, which are used by members of higher trophic levels to locate food sources. When a plant is attacked it releases allelochemics containing an abnormal ratio of these herbivore-induced plant volatiles (HIPVs). [58] [59] Predators sense these volatiles as food cues, attracting them to the damaged plant, and to feeding herbivores. The subsequent reduction in the number of herbivores confers a fitness benefit to the plant and demonstrates the indirect defensive capabilities of semiochemicals. [60] Induced volatiles also have drawbacks, however some studies have suggested that these volatiles attract herbivores. [58]

Plants sometimes provide housing and food items for natural enemies of herbivores, known as "biotic" defense mechanisms, as a means to maintain their presence. For example, trees from the genus Macaranga have adapted their thin stem walls to create ideal housing for an ant species (genus Crematogaster), which, in turn, protects the plant from herbivores. [61] In addition to providing housing, the plant also provides the ant with its exclusive food source from the food bodies produced by the plant. Similarly, several Acacia tree species have developed stipular spines (direct defenses) that are swollen at the base, forming a hollow structure that provides housing for protective ants. Estas Acacia trees also produce nectar in extrafloral nectaries on their leaves as food for the ants. [62]

Plant use of endophytic fungi in defense is common. Most plants have endophytes, microbial organisms that live within them. While some cause disease, others protect plants from herbivores and pathogenic microbes. Endophytes can help the plant by producing toxins harmful to other organisms that would attack the plant, such as alkaloid producing fungi which are common in grasses such as tall fescue (Festuca arundinacea). [56]

Leaf shedding and color Edit

There have been suggestions that leaf shedding may be a response that provides protection against diseases and certain kinds of pests such as leaf miners and gall forming insects. [63] Other responses such as the change of leaf colors prior to fall have also been suggested as adaptations that may help undermine the camouflage of herbivores. [64] Autumn leaf color has also been suggested to act as an honest warning signal of defensive commitment towards insect pests that migrate to the trees in autumn. [65] [66]

Defensive structures and chemicals are costly as they require resources that could otherwise be used by plants to maximize growth and reproduction. Many models have been proposed to explore how and why some plants make this investment in defenses against herbivores.

Optimal defense hypothesis Edit

The optimal defense hypothesis attempts to explain how the kinds of defenses a particular plant might use reflect the threats each individual plant faces. [67] This model considers three main factors, namely: risk of attack, value of the plant part, and the cost of defense. [68] [69]

The first factor determining optimal defense is risk: how likely is it that a plant or certain plant parts will be attacked? This is also related to the plant apparency hypothesis, which states that a plant will invest heavily in broadly effective defenses when the plant is easily found by herbivores. [70] Examples of apparent plants that produce generalized protections include long-living trees, shrubs, and perennial grasses. [70] Unapparent plants, such as short-lived plants of early successional stages, on the other hand, preferentially invest in small amounts of qualitative toxins that are effective against all but the most specialized herbivores. [70]

The second factor is the value of protection: would the plant be less able to survive and reproduce after removal of part of its structure by a herbivore? Not all plant parts are of equal evolutionary value, thus valuable parts contain more defenses. A plant's stage of development at the time of feeding also affects the resulting change in fitness. Experimentally, the fitness value of a plant structure is determined by removing that part of the plant and observing the effect. [71] In general, reproductive parts are not as easily replaced as vegetative parts, terminal leaves have greater value than basal leaves, and the loss of plant parts mid-season has a greater negative effect on fitness than removal at the beginning or end of the season. [72] [73] Seeds in particular tend to be very well protected. For example, the seeds of many edible fruits and nuts contain cyanogenic glycosides such as amygdalin. This results from the need to balance the effort needed to make the fruit attractive to animal dispersers while ensuring that the seeds are not destroyed by the animal. [74] [75]

The final consideration is cost: how much will a particular defensive strategy cost a plant in energy and materials? This is particularly important, as energy spent on defense cannot be used for other functions, such as reproduction and growth. The optimal defense hypothesis predicts that plants will allocate more energy towards defense when the benefits of protection outweigh the costs, specifically in situations where there is high herbivore pressure. [76]

Carbon:nutrient balance hypothesis Edit

The carbon:nutrient balance hypothesis, also known as the environmental constraint hypothesis o Carbon Nutrient Balance Model (CNBM), states that the various types of plant defenses are responses to variations in the levels of nutrients in the environment. [77] [78] This hypothesis predicts the Carbon/Nitrogen ratio in plants determines which secondary metabolites will be synthesized. For example, plants growing in nitrogen-poor soils will use carbon-based defenses (mostly digestibility reducers), while those growing in low-carbon environments (such as shady conditions) are more likely to produce nitrogen-based toxins. The hypothesis further predicts that plants can change their defenses in response to changes in nutrients. For example, if plants are grown in low-nitrogen conditions, then these plants will implement a defensive strategy composed of constitutive carbon-based defenses. If nutrient levels subsequently increase, by for example the addition of fertilizers, these carbon-based defenses will decrease.

Growth rate hypothesis Edit

The growth rate hypothesis, also known as the resource availability hypothesis, states that defense strategies are determined by the inherent growth rate of the plant, which is in turn determined by the resources available to the plant. A major assumption is that available resources are the limiting factor in determining the maximum growth rate of a plant species. This model predicts that the level of defense investment will increase as the potential of growth decreases. [79] Additionally, plants in resource-poor areas, with inherently slow-growth rates, tend to have long-lived leaves and twigs, and the loss of plant appendages may result in a loss of scarce and valuable nutrients. [80]

One test of this model involved a reciprocal transplants of seedlings of 20 species of trees between clay soils (nutrient rich) and white sand (nutrient poor) to determine whether trade-offs between growth rate and defenses restrict species to one habitat. When planted in white sand and protected from herbivores, seedlings originating from clay outgrew those originating from the nutrient-poor sand, but in the presence of herbivores the seedlings originating from white sand performed better, likely due to their higher levels of constitutive carbon-based defenses. These finding suggest that defensive strategies limit the habitats of some plants. [81]

Growth-differentiation balance hypothesis Edit

The growth-differentiation balance hypothesis states that plant defenses are a result of a tradeoff between "growth-related processes" and "differentiation-related processes" in different environments. [82] Differentiation-related processes are defined as "processes that enhance the structure or function of existing cells (i.e. maturation and specialization)." [67] A plant will produce chemical defenses only when energy is available from photosynthesis, and plants with the highest concentrations of secondary metabolites are the ones with an intermediate level of available resources. [82]

The GDBH also accounts for tradeoffs between growth and defense over a resource availability gradient. In situations where resources (e.g. water and nutrients) limit photosynthesis, carbon supply is predicted to limit both growth and defense. As resource availability increases, the requirements needed to support photosynthesis are met, allowing for accumulation of carbohydrate in tissues. As resources are not sufficient to meet the large demands of growth, these carbon compounds can instead be partitioned into the synthesis of carbon based secondary metabolites (phenolics, tannins, etc.). In environments where the resource demands for growth are met, carbon is allocated to rapidly dividing meristems (high sink strength) at the expense of secondary metabolism. Thus rapidly growing plants are predicted to contain lower levels of secondary metabolites and vice versa. In addition, the tradeoff predicted by the GDBH may change over time, as evidenced by a recent study on Salix spp. Much support for this hypothesis is present in the literature, and some scientists consider the GDBH the most mature of the plant defense hypotheses. [ cita necesaria ] [ opinión ]

Agricultura Editar

The variation of plant susceptibility to pests was probably known even in the early stages of agriculture in humans. In historic times, the observation of such variations in susceptibility have provided solutions for major socio-economic problems. The hemipteran pest insect phylloxera was introduced from North America to France in 1860 and in 25 years it destroyed nearly a third (100,000 km 2 ) of French vineyards. Charles Valentine Riley noted that the American species Vitis labrusca was resistant to Phylloxera. Riley, with J. E. Planchon, helped save the French wine industry by suggesting the grafting of the susceptible but high quality grapes onto Vitis labrusca root stocks. [83] The formal study of plant resistance to herbivory was first covered extensively in 1951 by Reginald Henry Painter, who is widely regarded as the founder of this area of research, in his book Plant Resistance to Insects. [84] While this work pioneered further research in the US, the work of Chesnokov was the basis of further research in the USSR. [85]

Fresh growth of grass is sometimes high in prussic acid content and can cause poisoning of grazing livestock. The production of cyanogenic chemicals in grasses is primarily a defense against herbivores. [86] [87]

The human innovation of cooking may have been particularly helpful in overcoming many of the defensive chemicals of plants. Many enzyme inhibitors in cereal grains and pulses, such as trypsin inhibitors prevalent in pulse crops, are denatured by cooking, making them digestible. [88] [89]

It has been known since the late 17th century that plants contain noxious chemicals which are avoided by insects. These chemicals have been used by man as early insecticides in 1690 nicotine was extracted from tobacco and used as a contact insecticide. In 1773, insect infested plants were treated with nicotine fumigation by heating tobacco and blowing the smoke over the plants. [90] The flowers of Chrysanthemum species contain pyrethrin which is a potent insecticide. In later years, the applications of plant resistance became an important area of research in agriculture and plant breeding, particularly because they can serve as a safe and low-cost alternative to the use of pesticides. [91] The important role of secondary plant substances in plant defense was described in the late 1950s by Vincent Dethier and G.S. Fraenkel. [22] [92] The use of botanical pesticides is widespread and notable examples include Azadirachtin from the neem (Azadirachta indica), d-Limonene from Citrus species, Rotenone from Derris, Capsaicin from chili pepper and Pyrethrum. [93]

Natural materials found in the environment also induce plant resistance as well. [94] Chitosan derived from chitin induce a plant's natural defense response against pathogens, diseases and insects including cyst nematodes, both are approved as biopesticides by the EPA to reduce the dependence on toxic pesticides.

The selective breeding of crop plants often involves selection against the plant's intrinsic resistance strategies. This makes crop plant varieties particularly susceptible to pests unlike their wild relatives. In breeding for host-plant resistance, it is often the wild relatives that provide the source of resistance genes. These genes are incorporated using conventional approaches to plant breeding, but have also been augmented by recombinant techniques, which allow introduction of genes from completely unrelated organisms. The most famous transgenic approach is the introduction of genes from the bacterial species, bacilo turingiensico, into plants. The bacterium produces proteins that, when ingested, kill lepidopteran caterpillars. The gene encoding for these highly toxic proteins, when introduced into the host plant genome, confers resistance against caterpillars, when the same toxic proteins are produced within the plant. This approach is controversial, however, due to the possibility of ecological and toxicological side effects. [95]

Pharmaceutical Edit

Many currently available pharmaceuticals are derived from the secondary metabolites plants use to protect themselves from herbivores, including opium, aspirin, cocaine, and atropine. [96] These chemicals have evolved to affect the biochemistry of insects in very specific ways. However, many of these biochemical pathways are conserved in vertebrates, including humans, and the chemicals act on human biochemistry in ways similar to that of insects. It has therefore been suggested that the study of plant-insect interactions may help in bioprospecting. [97]

There is evidence that humans began using plant alkaloids in medical preparations as early as 3000 B.C. [31] Although the active components of most medicinal plants have been isolated only recently (beginning in the early 19th century) these substances have been used as drugs throughout the human history in potions, medicines, teas and as poisons. For example, to combat herbivory by the larvae of some Lepidoptera species, Cinchona trees produce a variety of alkaloids, the most familiar of which is quinine. Quinine is extremely bitter, making the bark of the tree quite unpalatable. It is also an anti-fever agent, known as Jesuit's bark, and is especially useful in treating malaria. [98]

Throughout history mandrakes (Mandragora officinarum) have been highly sought after for their reputed aphrodisiac properties. However, the roots of the mandrake plant also contain large quantities of the alkaloid scopolamine, which, at high doses, acts as a central nervous system depressant, and makes the plant highly toxic to herbivores. Scopolamine was later found to be medicinally used for pain management prior to and during labor in smaller doses it is used to prevent motion sickness. [99] One of the most well-known medicinally valuable terpenes is an anticancer drug, taxol, isolated from the bark of the Pacific yew, Taxus brevifolia, in the early 1960s. [100]

Biological pest control Edit

Repellent companion planting, defensive live fencing hedges, and "obstructive-repellent" interplanting, with host-plant resistance species as beneficial 'biological control agents' is a technique in biological pest control programs for: organic gardening, wildlife gardening, sustainable gardening, and sustainable landscaping in organic farming and sustainable agriculture and in restoration ecology methods for habitat restoration projects.


Cancer Drug Resistance: Unraveling Its Complexity

It’s a heartbreaking story, and one that happens too often. A patient with advanced cancer receives a drug that helps shrink their tumors, allowing them more time with family, but then weeks or months later the cancer comes back and the drug no longer works.

Drug resistance remains one of the biggest challenges in cancer therapy. It exists across all types of cancer and all modes of treatment, including molecularly targeted therapy, immunotherapy, and chemotherapy. Solving the puzzle of why cancers become resistant to therapy and how to overcome or prevent it is a goal that NCI is pursuing on many fronts, including basic science to understand biological mechanisms and clinical trials testing new treatment strategies.

Multiple factors, within cancer cells themselves and in the local environment in which the cancer cells exist (the tumor microenvironment), contribute to how well a drug works. These factors may differ from patient to patient and even among tumors in a single patient. Tumors are made of diverse cells that may have different genetic, epigenetic, and metabolic characteristics that have different sensitivities to treatment. Tumors also consist of immune cells, blood vessels, fibroblasts, and other cells and components that interact with the cancer cells. These interactions often promote tumor development, progression, and response to treatment.

Having Faith in Science to Treat Prostate Cancer

Although a drug may kill some cancer cells, almost invariably a subset of them will be resistant and survive the treatment. Cancers often have multiple mechanisms for surviving and growing, which may change over time and in response to treatment. That is why combining treatments that have different mechanisms of action can kill more cancer cells and reduce the chance that drug resistance will emerge.

Most of the research on drug resistance has focused on identifying genetic mechanisms, such as mutations that alter a protein such that it impairs the binding of a drug. Research is revealing the importance of additional mechanisms of drug resistance, such as epigenetic factors that regulate the activity of genes and the dynamics between diverse cells in the tumor microenvironment. Overcoming resistance, then, requires understanding these complex biological processes in the first place, to better anticipate and steer the dynamic, multidimensional evolutionary process unfolding inside a patient with cancer.

Aided by advanced preclinical tools and new drug design approaches, NCI-funded researchers are revealing a clearer picture of cancer drug resistance and developing new treatment approaches to overcome it.

Targeting Cancer Cell Plasticity

Starting in 2006, doctors began to describe rare cases of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) whose cancers transformed into small cell lung cancer after treatment with EGFR inhibitors. This change in cell identity is one type of what scientists refer to as cell plasticity, and NCI-funded research is piecing together the puzzle of how it may hinder cancer treatment.

Cell plasticity is a cell’s ability to undergo changes that alter its appearance and function (its phenotype). These changes can occur in cancer cells because of genetic and nongenetic alterations, cues from other cells in the tumor microenvironment, and/or drug treatment. A cell’s ability to change and adapt offers it additional routes to resist treatment.

More recently, similar observations emerged from men with prostate cancer who were treated with androgen deprivation therapy: aggressive and deadly forms of neuroendocrine prostate cancers emerged. In addition to NSCLC and prostate cancer, scientists have described cell plasticity in several additional cancer types, including melanoma and breast cancer.

While different cancers demonstrate their own patterns of cell plasticity, NCI-funded research has revealed some biological mechanisms that are common across cancer types. For example, research supported by NCI has implicated EZH2, an enzyme that regulates gene expression, in the ability of both NSCLC and prostate cancer to change phenotypes. Thus, research on one cancer may enrich studies of resistance patterns in other cancers, resulting in the identification of treatments that could work for several cancer types. This example illustrates that our understanding of the fundamental and molecular mechanisms of cancer is fueling advances in precision oncology, including drugs approved to treat cancers with specific genetic abnormalities rather than where in the body the cancer started.

Treating Cancers Like Evolving Ecosystems

A tumor can be thought of as an ecological system that evolves over time. Researchers are therefore applying the concepts of evolutionary ecology to study cancer and its response to treatment. Evolutionary ecology is a scientific field that examines how interactions among species and between species and their environment shape species through selection and adaptation, and the consequences of the resulting evolutionary change.

As an example, NCI-funded research led by investigators at Cleveland Clinic and Case Comprehensive Cancer Center recently developed an "evolutionary game assay" that directly quantifies and describes the interactions between tumor cells that are sensitive and resistant to a targeted therapy in an experimental model of NSCLC. They found that the interactions between cells were different under different conditions. The researchers suggest that changing the types of interactions between cells—in other words, the "games they play"—can co-opt the cells’ evolution to better help the patient by preventing drug-resistant cells from “winning.”

Other NCI-funded studies are testing whether different drug doses and schedules might decrease the likelihood that drug resistance will develop as a result of evolutionary dynamics. For example, if drugs can be given in a way that allows a proportion of the easier-to-treat sensitive cells to disproportionately survive, they may compete with and block the growth of the resistant cells in the tumor. With this adaptive cancer therapy approach, it is possible that the tumor may never be completely eradicated, but it may remain relatively stable, thereby limiting the development of uncontrollable drug resistance.

Degrading—Not Blocking—the Target to Avoid Resistance

Using new technology to degrade proteins of interest, such as those that drive cancer cell growth, is an emerging cancer treatment strategy. One example of this technology is called proteolysis targeting chimera (PROTAC), in which molecules are generated that tag a specific protein for degradation by a cell’s normal machinery for getting rid of unwanted or damaged proteins. An advantage of this approach is that it can avoid some mechanisms of drug resistance seen with some cancer therapies, such as mutations in the target of a drug or overexpression of the target.

For example, NCI-funded researchers at Yale University created a PROTAC molecule as a potential treatment for advanced prostate cancer. Androgen receptor (AR) signaling plays a pivotal role in prostate cancer initiation and growth, and drugs that inhibit ARs are the standard of care for patients with metastatic disease. Unfortunately, most tumors treated with AR inhibitors eventually develop drug resistance. Some mechanisms of resistance result in continued AR signaling despite the presence of these drugs.

The PROTAC molecule the Yale team invented consists of an AR-targeting portion and a portion that binds selectively to a protein, called E3 ligase. The E3 ligase is part of the cell’s normal machinery that degrades proteins. With additional support from NCI’s Small Business Innovation Research (SBIR) program, Arvinas, Inc. of New Haven, Connecticut, is further developing and testing this PROTAC in clinical trials for patients with metastatic prostate cancer whose cancer has progressed after AR therapy.

With the help of NCI funding, PROTAC and other similar technologies have shown promise in addressing resistance in other cancer types, including chronic lymphocytic leukemia that has become resistant to the drug ibrutinib (Imbruvica).

Using Advanced Preclinical Models to Address Resistance

Researchers have traditionally used cancer cell lines to study mutations and other mechanisms that make cancer cells sensitive or resistant to therapies. But cell lines do not always share key features of cancers found in patients. In addition, cancer cell lines lack the three-dimensional structure of a tumor found in a person and the relationships with surrounding cells in the tumor microenvironment.

Animal models, such as mice that carry tumors implanted from a sample of a patient’s cancer, can more closely resemble the tumors found in humans. The tumor microenvironment and cancer growth, progression, and treatment effects of animal models more closely mimic those found in people. However, animal models are expensive, can take months to produce, and are not made in large enough quantities for testing more than a few drugs at a time. They also lack an intact immune system, making them inadequate to study the interaction between the immune system and cancer. While current cancer models are useful for answering some research questions, additional tools are needed.

NCI-funded researchers are leveraging new technologies and models to gain a fuller understanding of drug resistance. They include three-dimensional human tumor cultures and engineered platforms that support living human tissues, both of which incorporate cells that surround and interact with tumor cells in the tumor microenvironment to mimic conditions in the human body.

Miniature tumors called patient-derived tumor organoids are three-dimensional cancer cell clusters grown in the lab from a sample of a patient’s tumor. Scientists are using them in the laboratory to study various aspects of cancer biology, including mechanisms of drug resistance. Researchers have developed organoids from a variety of cancer types, including breast, prostate, liver, brain, and pancreatic cancer.

One example of this research is in pancreatic cancer, which is one of the most lethal cancer types, in part because it is largely resistant to treatment and is generally detected at a late stage after the cancer has spread. NCI-funded researchers at Cold Spring Harbor Laboratory in New York and their collaborators have created a “living library” of pancreatic cancer organoids derived from patient samples from multiple clinical institutions. In a retrospective analysis of a small number of patients, the organoid’s sensitivity to chemotherapy reflected the patient’s response to therapy. In addition, tumor sampling in a single patient over time predicted the development of chemotherapy resistance that paralleled disease progression in the patient. Understanding why resistance emerges and having models to help predict it could improve the selection of treatments for patients in the future.

Scientists are developing additional cancer models that accurately represent the structure and function of tumors in human organs and tissues. For example, tissue chips are three-dimensional cross sections of living human tissue on a device about the size of a computer memory stick. For cancer researchers, tissue chips and other engineered tumor systems are enhancing the understanding of tumor physiology and aiding cancer treatment research.

For example, NCI is funding research projects that are developing and using engineered tumor systems to study drug response and resistance in cancers of the brain, ovaries, and breast. In addition, NCI’s SBIR program has supported several companies developing cancer chips, including one developed by researchers at the University of Virginia and HemoShear Therapeutics, LLC of Charlottesville, Virginia, to assess drug sensitivity and resistance in pancreatic cancer.


Landmark TB Trial Identifies Shorter-Course Treatment Regimen

Results from an international, randomized, controlled clinical trial indicate that a four-month daily treatment regimen containing high-dose, or “optimized,” rifapentine with moxifloxacin is as safe and effective as the existing standard six-month daily regimen at curing drug-susceptible tuberculosis (TB) disease. This regimen is the first successful short-course treatment regimen for drug-susceptible TB disease in almost 40 years. TB is one of the most important global health problems. According to recent estimates from the World Health Organization, 10 million new TB cases and 1.4 million deaths from TB occurred globally in 2019. While the United States has achieved substantial progress in reducing TB, with fewer than 10,000 cases each year, too many people still suffer from TB disease.

The Phase 3, open-label trial, called Study 31/A5349, was led by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention’s (CDC) Tuberculosis Trials Consortium (TBTC) with collaboration from the AIDS Clinical Trials Group (ACTG) funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), part of the National Institutes of Health. It is the largest drug-susceptible TB disease treatment trial that CDC or NIAID has ever conducted, with more than 2,500 participants ages 12 and older enrolled at 34 clinical sites in 13 countries. The trial included 214 people with HIV. Results were presented today at the virtual Union World Conference on Lung Health and have been submitted for publication.

Shortening treatment for TB disease can benefit patients, families, healthcare providers and health systems. Shorter TB disease treatment regimens can help patients more easily complete treatment for TB disease than they would on the existing standard regimen. This is especially important in the era of COVID-19, which has caused widespread disruptions to care and treatment access for many people with TB disease. The availability of shorter regimens enables patients to be cured faster, and has the potential to reduce treatment costs, improve patient quality of life, increase completion of therapy, and reduce development of drug resistance.

“The CDC’s TB Trials Consortium is a global leader in driving innovation and advances in TB treatment and prevention, such as this new four-month regimen,” said Philip LoBue, MD, FACP, FCCP, director of CDC’s Division of Tuberculosis Elimination. “These results help bring us closer to our goal of TB elimination, and we are grateful to the researchers, clinical staff, and most of all, study participants, for their important contributions.”

“These robust findings have the potential to change clinical practice by offering people with drug-susceptible TB an additional, shorter-course treatment option that is safe, effective and potentially more convenient,” said Carl W. Dieffenbach, PhD, director of the NIAID Division of AIDS. “The Study 31/A5349 trial was completed right on schedule, demonstrating the effectiveness of the collaboration between CDC and NIAID.”

Study 31/A5349 examined the efficacy and safety of two four-month regimens with high-dose rifapentine with or without moxifloxacin for the treatment of drug-susceptible TB disease. These were compared with the existing six-month regimen (2RHZE/4RH), which includes eight weeks of daily treatment with rifampin, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol and 18 weeks of daily treatment with rifampin and isoniazid.

One of the four-month regimens – 2PHZM/2PHM – included eight weeks of daily treatment with high-dose, or “optimized,” rifapentine, isoniazid, pyrazinamide, and moxifloxacin and nine weeks of daily treatment with rifapentine, isoniazid, and moxifloxacin. At the conclusion of the trial, the four-month regimen met non-inferiority criteria for efficacy in all of the several planned analyses and was safe and well-tolerated.

A second new treatment regimen used in this study – 2PHZE/2PH – included eight weeks of daily treatment with the same dose of rifapentine, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol and nine weeks of daily treatment with rifapentine and isoniazid. This new regimen did not meet non-inferiority criteria when compared to the existing standard regimen.

The safety profile for this trial demonstrates that the proportion of patients who experienced adverse events was similar among patients in all three groups of participants (control and the two novel regimen groups). This means that the novel regimens do not pose greater risk to patients than currently used regimens.

Study 31/A5349 will inform future TB treatment in the U.S. CDC and NIH will continue to work with TB control programs and clinicians to improve available treatment and prevention regimens for TB disease.

EVENT:
Study 31/A5349 was presented today at the 51st Union World Conference on Lung Health, held virtually from October 20-24, 2020.

WHO:
CDC’s Division of Tuberculosis Elimination Director, Philip LoBue, and NIAID’s Division of AIDS Director, Carl Dieffenbach, are available for comment on this study’s implications for the future of TB disease treatment.


On the Cover

The cover image is based on the Original Article entitled A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential by Junwei Gai et al., MedComm. 2021 2:101-113. https://doi.org/10.1002/mco2.60

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Ver el vídeo: IPN 2020 p1 preguntas 1 a 5 Biología IyCFM (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Voodooshakar

    Sí, lo es...

  2. Marilynn

    Confirmo. Estoy de acuerdo con todo lo anterior. Podemos comunicarnos sobre este tema.

  3. Thunder

    Ve a ver una buena película y tómate un descanso, acabo de escribir un artículo sobre dónde conseguir películas. Busque en la sección Páginas del menú de la derecha, y hay un artículo llamado ¿Dónde conseguir películas? Hay enlaces a servidores FTP, rastreadores.

  4. Tora

    Esta opinión bastante valiosa



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