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¿Hermanos biológicos posibles con menos de 9 meses de diferencia de edad?

¿Hermanos biológicos posibles con menos de 9 meses de diferencia de edad?


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Actualmente estoy escribiendo una historia y uno de los elementos de la historia me lanzó una pregunta. En esta historia, hay dos hermanos, que tienen solo uno o dos meses de diferencia. A medida que envejecen, comienzan a cuestionarse cómo es posible esta diferencia de edad. ¿Cómo pudo haber tenido su madre otro hijo después de sólo un mes de dar a luz al primer hijo? Sospechan que no son parientes y que en realidad no tienen la misma madre, y resulta que es cierto.

Quiero saber si esa sospecha está justificada. Empecé a pensar en formas en las que dos hermanos pueden tener menos de nueve meses de edad que los habituales y, sin embargo, seguir siendo parientes. Una idea que tuve fue la de gemelos, uno de los cuales nació antes, mientras que el otro tuvo que permanecer dentro del útero durante un mes más por cualquier motivo médico.

Básicamente, mi pregunta es: ¿puedes tener hermanos (con la misma madre y padre) que tengan menos de nueve meses de diferencia de edad? Y si es así, ¿cómo?


¿A qué te refieres con hermanos?

Si por hermanos, acepta casos de personas que tienen el mismo padre pero no la misma madre, entonces, por supuesto, ¡es posible! A continuación, asumiré que se refiere a hermanos completos (eventualmente gemelos).

Diferencia de edad entre gemelos

Según Huffingtonpost, hay un caso de dos gemelos que nacieron con 87 días de diferencia. En promedio, la diferencia de edad entre dos gemelos es más bien del orden de 15 minutos (Rayburn et al., 1984).

Primos que "parecen" hermanos completos

Imagínese que la familia A tiene un par de hijas gemelas homocigóticas. La familia B tiene un par de hijos gemelos homocigóticos. Si los hijos de la familia B se aparean con las hijas de la familia A, entonces los descendientes serán primos pero tendrán un parentesco de dos hermanos completos.

Por supuesto, se puede extender este tipo de escenario loco a cualquier número de generaciones de diferencia.

Superfetación

Descubrí el concepto de superfetación en la respuesta de @ froimovi. De wikipedia

La superfetación (también deletreada superfetación y superfetación - ver feto) es la ocurrencia simultánea de más de una etapa del desarrollo de la descendencia en el mismo animal. No se cree que se produzca de forma natural en los seres humanos. Se han reportado 10 casos de posible superfetación en humanos.

Sin embargo, como @ 1006a señaló correctamente, los dos bebés podrían nacer durante el mismo trabajo de parto. Si nacen durante el mismo trabajo de parto, tendrán la misma edad contando desde el nacimiento pero diferente edad contando desde el momento de la fertilización.

Útero didelphys

¡Vea la respuesta de @ Bakuriu!

Intervención humana

Otras alternativas requerirían alguna intervención humana. Por ejemplo, la fertilización podría haber ocurrido. in vitro y los óvulos se implantaron en dos úteros diferentes. Un útero podría ser una madre sustituta y el otro podría ser otra madre sustituta o la mujer que realmente donó los óvulos.

Muchas técnicas de clonación podrían producir dos hermanos completos con menos de dos meses de diferencia. Además, las técnicas de ex útero se podría utilizar el embarazo (aunque no estoy seguro de que tengamos la tecnología preparada para eso). Tenga en cuenta que la clonación humana es ilegal en muchos países.


Sí, esto puede suceder en los no gemelos. Existe un fenómeno raro que puede ocurrir en humanos (y algunos otros animales), llamado 'Superfetación'. Esto es cuando en algún momento durante el embarazo, una mujer tiene un segundo ovocito fertilizado e implantado. Este evento es una concepción completamente separada y resulta en dos fetos de edades ligeramente diferentes en el útero simultáneamente. Solo hay diez casos de esto en la literatura médica. Aquí hay un enlace al resumen de una revisión sobre el tema. Quizás puedas discutir esta posibilidad en tu historia. :)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18667283


He conocido niños que tenían 7 meses de diferencia de edad; el más joven fue un nacimiento prematuro. No se requiere intervención humana u otras circunstancias especiales.


Es muy posible. Piense en una pareja que tiene problemas para concebir hijos, por lo que obtienen una madre sustituta que lleva al hijo de la pareja. Y seis meses después, desaparecida la presión psicológica, la pareja concibe un hijo de forma natural. Entonces puedes tener hermanos naturales, casi en cualquier momento separados.


Las mujeres con útero didelfo tienen dos úteros diferentes y, por lo tanto, pueden estar embarazadas de dos hijos al mismo tiempo. El momento de la fertilización de los dos úteros puede ser diferente.

La página de wikipedia también menciona casos de diferentes fechas de nacimiento para los niños. Hubo un caso en el que los nacimientos se realizaron con 72 días de diferencia.


  • Subrogación. Los hermanos completos pueden nacer a cualquier edad de separación.
  • Intervención medica. Estoy seguro de que he oído hablar de un gemelo (no idéntico) que nació temprano por cesárea con el propósito de una cirugía, mientras que el otro se dejó intacto y fue entregado más tarde.
  • Si solo miramos a los hermanos genéticos ... Si los gemelos idénticos se asocian con gemelos idénticos, cualquier niño concebido será legalmente primo pero genéticamente hermano.

Evaluación infantil y diádica en la detección temprana basada en la comunidad para el trastorno del espectro autista con la cuadrícula PREAUT

Afiliaciones Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia, Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Centre Hospitalier Esquirol, Limoges, Francia, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1094, Neuroepidemiología tropical, Limoges, Francia

Roles Conservación de datos, Adquisición de fondos, Investigación, Administración de proyectos, Recursos, Supervisión

Afiliación PREAUT Association Program de Recherche et d’Etudes sur l’Autisme, París, Francia

Departamento de afiliación de psiquiatría infantil y adolescente, Association Santé Mentale du 13ème, París, Francia

Afiliación Simlab, Universidad Politécnica Mohamed VI, Ben Guerir, Marruecos

Roles Conservación de datos, Adquisición de fondos, Administración de proyectos

Afiliación PREAUT Association Program de Recherche et d’Etudes sur l’Autisme, París, Francia

Roles Conservación de datos, Investigación

Afiliaciones PREAUT Association Programme de Recherche et d’Etudes sur l’Autisme, París, Francia, Centro PMI (Centro para la protección de la madre y el lactante), París, Francia

Roles Conservación de datos, Investigación

Afiliaciones PREAUT Association Programme de Recherche et d’Etudes sur l’Autisme, París, Francia, Centro PMI (Centro para la protección de la madre y el lactante), París, Francia

Afiliación PREAUT Association Program de Recherche et d’Etudes sur l’Autisme, París, Francia

Conceptualización de Roles, Adquisición de Financiamiento, Metodología

Departamento de Afiliación de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Hospital Universitario de Estrasburgo, Estrasburgo, Francia

Roles Conservación de datos, Investigación, Recursos

Afiliaciones Departamento de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, París, Francia

Afiliación INSERM U669, Université Paris-Sud y Université Paris-Descartes, París, Francia

Roles Conservación de datos, Análisis formal

Departamento de Afiliación de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia

Conceptualización de roles, metodología, administración de proyectos, supervisión, redacción: revisión y edición

Afiliaciones Departamento de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, París, Francia

Roles Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Redacción - borrador original

Afiliaciones Departamento de Psiquiatría del Niño y del Adolescente, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, París, Francia, ISIR, CNRS, UMR 7222, UMPC, París, Francia, Asociación CEREP-PHYMENTIN, París, Francia


1 & ndash El poder de la vulnerabilidad & ndash Brene Brown

Quizás en una de las charlas TED más conocidas y populares de todos los tiempos, Brene desafía nuestros pensamientos sobre la vulnerabilidad, qué es, qué significa para nosotros y cómo podemos usarla en nuestras vidas.

Aplique esta vulnerabilidad a sus relaciones y su matrimonio y usted y sus amigos empezarán a ver cuán poderosa puede ser.


Abstracto

Fondo

Existe un creciente interés en la detección de rutina de las experiencias adversas en la infancia (ACE) para ayudar a identificar a los niños de alto riesgo que se beneficiarían de las intervenciones. Sin embargo, todavía no ha habido suficiente investigación sobre qué conjunto particular de ACE sería más predictivo como una herramienta de detección potencial.

Objetivo

Este estudio comparó 40 experiencias adversas de la infancia (ACE), que cubren 11 dominios conceptuales diferentes, en su capacidad para predecir los síntomas del trauma en la infancia.

Participantes y escenario

El estudio actual utiliza datos agrupados de tres Encuestas nacionales de exposición infantil a la violencia (NatSCEV) realizadas en 2008, 2011 y 2014. Cada encuesta recopiló información sobre niños de un mes a 17 años.

Métodos

Las muestras se obtuvieron a partir de una combinación de marcación de dígitos aleatorios y métodos de muestreo basados ​​en direcciones. Se realizaron entrevistas telefónicas con niños de 10 años o más y con los cuidadores, si el niño seleccionado al azar era menor de 10 años.

Resultados y conclusión

Un conjunto diferente de 15 ítems predijo mejor los síntomas de trauma para los jóvenes más jóvenes (de 2 a 9 años) en comparación con los jóvenes mayores (de 10 a 17 años). Algunas ACE convencionales, como el abuso físico y emocional, resultaron importantes para ambos grupos de edad. Sin embargo, los factores relacionados con la familia fueron más predictivos para los niños más pequeños, mientras que la exposición a la violencia comunitaria y entre pares fue más predictiva para los niños mayores. Nuestras nuevas medidas propuestas explicaron sustancialmente más varianza en los síntomas de trauma posteriores que la medida ACE original (R 2 = .31 vs .18 para 2-9 años R 2 = .43 vs .26 para 10-17 años p & lt. 001 para todos) e identificó un mayor porcentaje de niños con altos niveles de trauma.


Examen de detección de fibrosis quística en recién nacidos: un paradigma para el desarrollo de políticas de genética de salud pública Actas de un taller de 1997

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética que se puede detectar en los recién nacidos (es decir, los que tienen menos de 1 mes o menos) mediante pruebas de inmunotripsinógeno. La sensibilidad y especificidad de tales pruebas ahora se pueden mejorar como resultado del reciente descubrimiento del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Aunque desde la década de 1980 se ha utilizado un cribado limitado de FQ para recién nacidos, los resultados clínicos, sociales y económicos del cribado poblacional son controvertidos.

Durante enero de 1997, se convocó un taller en los CDC en Atlanta, Georgia para discutir los beneficios y riesgos asociados con la detección de FQ en recién nacidos y para desarrollar una política de salud pública relacionada con dicha detección. El comité de planificación del taller estuvo integrado por representantes de los CDC, la Fundación de Fibrosis Quística, los Institutos Nacionales de Salud y la Universidad de Wisconsin. Los expertos en los campos de la FQ, la salud pública, la detección de recién nacidos y la economía también contribuyeron a las discusiones. Los participantes del taller abordaron a) los beneficios y los riesgos, b) las pruebas de laboratorio yc) los aspectos económicos relacionados con la implementación del cribado de rutina de la FQ en los recién nacidos. En este informe se presentan resúmenes de estas discusiones y las recomendaciones de los talleres resultantes. Estas recomendaciones, desarrolladas por los participantes del taller, serán útiles para los profesionales médicos y de salud pública y para los legisladores estatales que están evaluando los méritos del cribado poblacional de recién nacidos para la FQ.

Como resultado de los rápidos avances en la tecnología genética y el Proyecto Genoma Humano, la mayoría de los 100.000 genes estimados en humanos serán identificados para el año 2005 (1). Ya se han identificado o mapeado más de 8.000 de estos genes (2). Sin embargo, la aplicación de la investigación genética en la promoción de la salud y la prevención de enfermedades y discapacidades se ha explorado solo de manera mínima. Falta información sobre los beneficios y riesgos de las pruebas genéticas, la eficacia de las intervenciones tempranas y la distribución poblacional de los genotipos y otros factores de riesgo asociados con las enfermedades. Los temas complejos y controvertidos relacionados con la investigación genética que han surgido (por ejemplo, la calidad de las pruebas de laboratorio, la rápida comercialización de las pruebas genéticas y el potencial de discriminación y estigmatización) requieren liderazgo en salud pública. Este liderazgo es necesario para proteger al público de pruebas inapropiadas y para garantizar que las pruebas validadas y útiles se integren adecuadamente en la práctica médica y de salud pública. Este esfuerzo se define dentro de las funciones centrales de las agencias de salud pública propuestas por el Instituto de Medicina: valoración, desarrollo de políticas, aseguramiento y evaluación (3,4).

Actualmente, las pruebas de detección para determinadas enfermedades genéticas entre los recién nacidos (es decir, los que tienen menos de 1 mes o menos) son ampliamente aceptadas y utilizadas. Desde el desarrollo de la prueba de tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) para la fibrosis quística (FQ), los expertos en el campo de la FQ han considerado agregar esta prueba al panel de detección de recién nacidos. El descubrimiento del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (5) renovó el interés en esta posibilidad, ya que la sensibilidad y la especificidad de las pruebas podrían mejorarse mediante pruebas basadas en ADN. Aunque el cribado de FQ limitado con TRI y pruebas moleculares se ha utilizado entre los recién nacidos desde mediados de la década de 1980, los resultados clínicos, sociales y económicos del cribado poblacional siguen siendo controvertidos.

En simposios de consenso anteriores, celebrados en 1983 y 1991, se llegó a la conclusión de que la detección sistemática de la FQ en recién nacidos no debería implementarse de manera generalizada hasta que los beneficios clínicos de dicha detección superen los riesgos y los costos justificados. Desde entonces, los estudios que involucran la detección de FQ en recién nacidos han continuado, los tratamientos para la FQ han evolucionado y el interés del público en las pruebas genéticas ha aumentado. Dado que la FQ es una enfermedad genética que afecta a uno de cada 3.800 recién nacidos, se puede esperar que aumente la conciencia pública sobre la FQ, lo que generará más solicitudes de detección de la FQ. Los funcionarios académicos y de salud pública deben estar preparados para determinar la idoneidad de las pruebas de detección basadas en la población para los recién nacidos utilizando pruebas genéticas desarrolladas recientemente.

Los objetivos del taller `` Detección de recién nacidos de fibrosis quística: un paradigma para el desarrollo de políticas genéticas de salud pública '', convocado en los CDC en Atlanta, Georgia, fueron: a) alentar la colaboración de los líderes internacionales involucrados en la investigación de la FQ, la práctica clínica, la salud pública, y la detección de recién nacidos para una discusión de los beneficios y riesgos de la detección de FQ en recién nacidos y b) discutir la política de salud pública con respecto a dicha detección. El comité de planificación del taller estuvo integrado por representantes de los CDC, la Fundación de Fibrosis Quística, los Institutos Nacionales de Salud, la Universidad de Wisconsin y expertos en los campos de la FQ, la salud pública, la detección de recién nacidos y la economía. Este taller estuvo abierto al público y se anunció en el Registro Federal. Los participantes del taller discutieron a) los beneficios y los riesgos, b) las pruebas de laboratorio yc) los aspectos económicos relacionados con la implementación del cribado de rutina de la FQ para los recién nacidos. Las recomendaciones resultantes, desarrolladas por los participantes del taller, serán útiles para los profesionales médicos y de salud pública y para los legisladores estatales que están evaluando los méritos del cribado poblacional de recién nacidos para la FQ.

La FQ es una enfermedad autosómica recesiva crónicamente debilitante que afecta los sistemas respiratorio, gastrointestinal y reproductivo. Es la enfermedad hereditaria más prevalente, que acorta la vida, entre los niños blancos, con una incidencia que varía de 1 en 1.700 a 1 en 6.500 (6). En 1995, aproximadamente 20.000-25.000 personas en los Estados Unidos tenían FQ (7).

Desde principios de la década de 1960, la detección de la FQ en los recién nacidos ha sido posible midiendo los niveles de albúmina en el meconio neonatal (8), aunque este método requiere mucho tiempo y es engorroso. Hasta 1979, cuando se descubrió que la sangre de los recién nacidos con FQ contenía niveles elevados de TRI, no se consideró posible la detección a gran escala (9). El IRT permitió que la detección se realizara a partir de una muestra de sangre punzada en el talón. Como resultado de la disponibilidad de esta prueba, se implementaron algunos programas internacionales de detección. Además, Colorado, Wisconsin y Wyoming comenzaron programas piloto de detección de FQ para recién nacidos que evolucionaron hacia programas integrales de detección y pruebas.

En 1989, el gen CFTR fue clonado y mapeado en el cromosoma 7 (5), lo que permitió que los recién nacidos fueran examinados mediante pruebas directas de ADN. Este avance dio como resultado resultados de detección con mayor sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo y creó la posibilidad de que las pruebas genéticas se conviertan en diagnósticos, reemplazando así el juicio clínico y las pruebas de sudor ionoforético. Sin embargo, las correlaciones genotipo-fenotipo de la FQ fueron difíciles de dilucidar. Además, se han identificado más de 600 mutaciones del gen, lo que dificulta el estudio de cada una.

Varios paneles de expertos han examinado el potencial para la detección de recién nacidos a nivel nacional en los Estados Unidos. En 1983, el Grupo de Trabajo de la Fundación de Fibrosis Quística (CFF) (10) y la Academia Estadounidense de Pediatría (11) concluyeron que se necesitaban más datos clínicos sobre el impacto de la detección de FQ en los recién nacidos y la validez de la prueba IRT antes a nivel nacional Se podrían implementar programas de detección de FQ. Una de las principales preocupaciones era que las intervenciones médicas y sociales tempranas pueden no beneficiar a los niños presintomáticos y, en cambio, dañarlos, porque ninguna terapia está libre de riesgos. Después del descubrimiento del gen CFTR, estos problemas se volvieron más complejos porque los funcionarios de salud se dieron cuenta de que las pruebas genéticas también podían identificar a los portadores del gen defectuoso y a personas clínicamente sanas o levemente afectadas que tuvieran dos copias de este gen. Los participantes del taller abordaron las decisiones sobre cómo manejar clínica y éticamente estas nuevas situaciones y otras cuestiones relacionadas con si la detección de FQ en recién nacidos basada en la población es apropiada en los Estados Unidos.

OBJETIVOS Y PROGRAMA DEL TALLER

El taller titulado & quot; Detección de recién nacidos de fibrosis quística: un paradigma para el desarrollo de políticas genéticas de salud pública & quot se diseñó para lograr los siguientes cinco objetivos:

revisar los datos clínicos disponibles de los estudios y programas actuales para la detección de la FQ en recién nacidos

Evaluar los tipos de datos clínicos, epidemiológicos y de atención de la salud necesarios para desarrollar una política de salud pública relacionada con el cribado de FQ en recién nacidos.

revisar los beneficios y riesgos de la detección de la FQ en los recién nacidos, tanto para las personas como para la sociedad

revisar el estado actual de la tecnología de detección de laboratorio y otros problemas de laboratorio relacionados con la implementación de la detección de FQ basada en la población de recién nacidos y

evaluar la infraestructura y el diseño del programa de los programas de detección existentes para planificar mejor otros posibles programas de detección.

Se pidió a los participantes del taller que recomendaran áreas para estudios adicionales y que evaluaran las implicaciones sociales, éticas, clínicas, de salud pública y económicas de instituir el cribado poblacional de la FQ en los Estados Unidos. Luego de las sesiones plenarias, que brindaron antecedentes y plantearon inquietudes básicas, los participantes del taller se dividieron en tres grupos de trabajo para desarrollar recomendaciones sobre estos temas. Luego, los relatores presentaron los hallazgos del grupo de trabajo y las recomendaciones del grupo de trabajo en sesiones plenarias reensambladas. Este informe incluye los resúmenes de las presentaciones (que se presentan por beneficios y riesgos, problemas de laboratorio, rentabilidad y programas internacionales), los resúmenes y recomendaciones de los grupos de trabajo individuales, y las conclusiones y recomendaciones generales.

RESUMEN DE LAS PRESENTACIONES PLENARIAS Beneficios y riesgos Una evaluación epidemiológica de la detección neonatal de fibrosis quística: un desafío científico para la acción de salud pública - Joanne Cono, MD, Sc.M., Muin J. Khoury, MD, Ph.D., National Center para la salud ambiental, CDC

Desde 1989, ha aumentado en los Estados Unidos el interés en la detección de la FQ basada en la población para los recién nacidos. Aunque algunos países y estados de EE. UU. (Es decir, Wisconsin, Colorado y Wyoming) han examinado a los recién nacidos para detectar la FQ desde mediados de la década de 1980, otros estados de EE. UU. Han estado esperando para asegurarse de que los ensayos clínicos controlados demuestren beneficios clínicos sustanciales. Aplicamos principios epidemiológicos para evaluar la capacidad de los estudios observacionales y los ensayos clínicos controlados para determinar los efectos del cribado de la FQ en los recién nacidos. Aunque los resultados de los estudios observacionales sugieren beneficios clínicos del diagnóstico precoz de la FQ, estos resultados son difíciles de interpretar debido al potencial de sesgo de confusión (es decir, los beneficios aparentes pueden estar asociados con factores distintos al cribado neonatal), sesgo de selección (es decir, la los grupos examinados y no examinados pueden no representar adecuadamente sus respectivas poblaciones subyacentes) y el sesgo del tiempo de espera (es decir, el grupo examinado puede parecer tener una tasa de supervivencia más alta debido a un mayor intervalo de tiempo entre el diagnóstico y la muerte). También evaluamos la probabilidad de que un ensayo clínico controlado pudiera demostrar el beneficio de la detección temprana al realizar cálculos de potencia para evaluar la cantidad de sujetos necesarios en dicho estudio. Las tasas esperadas de diversos resultados de mortalidad y morbilidad se derivaron del Informe anual de datos del registro de pacientes de la Fundación de Fibrosis Quística de 1994. Usando a = 0.05 (prueba de dos caras) yb = 0.20, se necesitaría un total de 2105 recién nacidos con FQ tanto en el grupo de casos como en el de control para medir una reducción del 50% en la mortalidad asociada con una intervención particular antes de los 5 años. años entre los recién nacidos que tienen una tasa de mortalidad anual de referencia del 2,2%. Para una reducción del 50% en las muertes causadas por la FQ antes de los 10 años (tasa de mortalidad: 4,4%), se necesitarían 1.034 niños en cada grupo. Para una reducción del 50% en las tasas de criterios de valoración más comunes de crecimiento y morbilidad (es decir, tasas de referencia superiores o iguales al 25%), solo se necesitarían 143 recién nacidos con FQ en cada grupo (Tabla_1). En un ensayo clínico hipotético realizado en una región donde la tasa de incidencia de FQ entre bebés blancos era de 1 de cada 3400 y nacían 100.000 bebés blancos anualmente, el ensayo tendría que realizarse durante más de 50 años para detectar una reducción del 50% en la mortalidad. para niños menores de 5 años. Por lo tanto, a menos que se observen reducciones sustanciales en la morbilidad y la mortalidad, un ensayo clínico regional puede no ser útil para evaluar la utilidad clínica de la detección de la FQ en los recién nacidos en los próximos 10 años. Si la acción de salud pública depende de los resultados de pequeños ensayos clínicos, es posible que la implementación de programas de detección de FQ para recién nacidos nunca progrese, incluso si los análisis de los resultados de detección demuestran beneficios clínicos. Debido a los problemas metodológicos asociados con los estudios epidemiológicos observacionales y los tamaños de muestra limitados disponibles para los ensayos clínicos regionales, los funcionarios de salud pública enfrentan el posible dilema de hacer recomendaciones de política de salud pública con respecto a la detección de FQ en recién nacidos sin datos adecuados sobre la eficacia de dicha detección. .

Actualización sobre terapias médicas, genéticas y quirúrgicas para la fibrosis quística - Bonnie W. Ramsey, M.D., Universidad de Washington

La enfermedad pulmonar por FQ se asocia con secreciones purulentas y viscosas. Las piedras angulares del tratamiento de la FQ han sido la corrección de la insuficiencia pancreática mediante el reemplazo enzimático, la reversión de las deficiencias nutricionales y vitamínicas secundarias, el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva mediante la eliminación de las secreciones de las vías respiratorias inferiores y el tratamiento de las infecciones pulmonares secundarias con la terapia antimicrobiana adecuada y antiinflamatorios, broncodilatadores y adyuvantes. y agentes mucoactivos (12). Los agentes que reducen las propiedades viscoelásticas del esputo se han recomendado durante mucho tiempo para mejorar el aclaramiento de las vías respiratorias. Un nuevo agente mucoactivo, rhDNase, desarrollado con tecnología recombinante, ha demostrado su eficacia para reducir tanto la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con FQ como el riesgo de exacerbaciones respiratorias que requieren antibióticos intravenosos (13). La enzima ha estado disponible para uso de pacientes desde 1994 y es segura en la dosis recomendada de 2.5 mg por día por inhalación.

Los pacientes con FQ experimentan exacerbaciones pulmonares periódicas, que se identifican por un aumento de los síntomas pulmonares y las secreciones de las vías respiratorias. La terapia estándar para tales exacerbaciones es la administración parenteral de dos antibióticos durante 14-21 días, el aclaramiento intensificado de las vías respiratorias y otras terapias adyuvantes (p. Ej., Uso de broncodilatadores o agentes antiinflamatorios) (14). Tradicionalmente, se ha recomendado el uso de antibióticos profilácticos a largo plazo para reducir potencialmente la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares. Sin embargo, el uso de profilaxis antiestafilocócica oral no ha reducido sustancialmente la frecuencia de exacerbación o progresión de la enfermedad pulmonar y puede aumentar el riesgo de los pacientes de desarrollar bacterias resistentes a los antibióticos (12,15). El uso de antibióticos inhalados por pacientes con FQ es atractivo para los profesionales de la salud porque se pueden administrar altas concentraciones directamente en el sitio de la infección con baja absorción sistémica. Los pacientes que reciben tratamiento con tobramicina en dosis altas han mejorado la función pulmonar y una reducción del 99,9% en la densidad bacteriana del esputo (16). Se está estudiando el uso de otros antibióticos inhalados (por ejemplo, colistina) (17).

Las infecciones pulmonares en personas con FQ se asocian con una intensa respuesta inflamatoria (predominantemente neutrofílica). Las intervenciones terapéuticas para modular esta respuesta inflamatoria se han vuelto cada vez más populares. Se ha estudiado el ibuprofeno, un agente antiinflamatorio no esteroideo que inhibe la migración y activación de neutrófilos. De 85 pacientes con FQ, los pacientes que tomaban ibuprofeno demostraron una menor disminución del FEV1 que los que tomaban un placebo (18), el mayor efecto se produjo entre los niños de 5 a 13 años. El uso eficaz de esta terapia requiere un control regular de las concentraciones séricas de ibuprofeno.

Actualmente no se dispone de tratamientos biológicos o farmacológicos dirigidos al defecto primario del canal de cloruro. Sin embargo, varios ensayos tempranos (es decir, Fase I y Fase II) en humanos están en progreso que involucran terapia génica y enfoques farmacológicos para mejorar o evitar el defecto primario. Se están desarrollando varios sistemas de transferencia de genes, tanto virales como no virales, para suministrar ADNc de CFTR a las vías respiratorias (19). También se están probando varios enfoques farmacológicos como medio para mejorar la función de CFTR; estos enfoques implican aumentar el tráfico de la proteína a la membrana apical, mejorar la activación de la proteína CFTR mutante y evitar el transporte de cloruro mediado por CFTR y utilizar canales alternativos.

Curso clínico de bebés con fibrosis quística: oportunidades para la intervención temprana - Frank J. Accurso, M.D., Marci K. Sontag, M.S., Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado

La identificación de recién nacidos con FQ a través de exámenes de detección basados ​​en IRT ha permitido a los investigadores examinar las primeras etapas de la enfermedad. Se ha identificado una amplia gama de anomalías entre los bebés con FQ. Los bebés con FQ tienen un crecimiento, un estado nutricional y una función pancreática anormales a los 2 meses de edad (20-22). La desnutrición proteico-calórica continúa ocurriendo en bebés con FQ (23). Se han identificado virus específicos, especialmente el virus sincitial respiratorio, en bebés con FQ que fueron hospitalizados por problemas respiratorios (24). Los estudios de las vías respiratorias superiores e inferiores han demostrado que los bebés con FQ identificados mediante exámenes de detección durante el período neonatal tienen evidencia de infección por patógenos comunes: Staphylococcus aureus, Hemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa (25,26). Además, la inflamación dominada por neutrófilos está presente en las primeras etapas de la FQ y, en algunos casos, sin evidencia de infección concomitante (20,21). Estos hallazgos identifican varias oportunidades para el tratamiento temprano de la FQ, incluidas mejores intervenciones nutricionales destinadas a mejorar el crecimiento en la infancia. Además, la desnutrición proteicocalórica puede ser una complicación prevenible de la FQ si el diagnóstico y el tratamiento con enzimas pancreáticas se implementan temprano. Los ensayos de tratamiento con agentes antivirales también deberían reducir la morbilidad respiratoria entre los lactantes. Debido a que los bebés con FQ tienen patógenos e inflamación en las vías respiratorias inferiores, es posible que los tratamientos para la infección y la inflamación deban iniciarse en la infancia para retrasar el desarrollo de la enfermedad pulmonar supurativa y progresiva que ocurre en la edad adulta. Debido a que las personas que tienen FQ y que están infectadas con P. aeruginosa tienen un deterioro más rápido de la función pulmonar, y debido a que la tasa de supervivencia de estos pacientes mejora en los centros en los que se trata de manera agresiva P. aeruginosa, es necesario reducir la tasa de colonización de este patógeno. un objetivo importante en el tratamiento temprano (27). En resumen, la evidencia clínica de que casi todas las características de la FQ ocurren durante el período neonatal sugiere la necesidad de un diagnóstico y tratamiento tempranos. Se necesitan ensayos clínicos controlados para demostrar los beneficios de la intervención temprana.

Problemas en la implementación de exámenes de detección de fibrosis quística en recién nacidos - Drucy S. Borowitz, M.D., State University of New York en Buffalo

La FQ es una enfermedad autosómica recesiva que es crónica, progresiva y limita la vida. Existen más de 700 mutaciones del gen que causa la FQ, pero incluso entre pacientes que tienen el mismo genotipo, la gravedad de la enfermedad varía ampliamente. La mayoría de las aproximadamente 25,000 personas en los Estados Unidos con FQ son seguidas en centros de atención acreditados por CFF (28). Estos 114 centros cumplen con los estándares nacionales, y los datos recopilados para los pacientes seguidos en dichos centros se envían al Registro Nacional CFF.

Actualmente, la FQ se diagnostica clínicamente. En 1995, aproximadamente el 60% de los pacientes con FQ recién diagnosticada tenían menos de 1 año y el 90% tenían menos de 15 años. Cuando los pacientes son diagnosticados y remitidos a un centro de atención de la FQ, un equipo de profesionales (incluidos médicos, enfermeras, trabajadores sociales, nutricionistas, terapeutas respiratorios y asesores genéticos) ayudan a las familias a afrontar el diagnóstico, los educan sobre la enfermedad y comienzan la terapia. intervenciones.

En los Estados Unidos, se estima que el 80% de las personas con FQ son seguidas en los centros de atención de la FQ (6). Si se instituyera el cribado neonatal, es probable que el aumento de la determinación de casos no requiera recursos de atención adicionales sustanciales. Sin embargo, la identificación de pacientes presintomáticos mediante el cribado durante el período neonatal podría llevar a los sistemas de atención administrada a limitar el acceso a los centros de atención de la FQ. Debido a que se pueden medir pocos resultados objetivos entre los niños menores de 5 años con FQ, el monitoreo experto para detectar cambios sutiles en el curso de la enfermedad es fundamental. La comunicación efectiva entre los programas estatales de detección y los centros de atención de la FQ será esencial si se implementa la detección del recién nacido. Lo ideal es que informar a los centros de atención de la FQ y a las autoridades sanitarias estatales se lleve a cabo mediante mandato legislativo.

Algunos esquemas para la detección de recién nacidos incluyen un nivel de pruebas genéticas que, como efecto secundario, identificarán a los portadores de FQ. Si un estado implementa un programa de detección de FQ para recién nacidos que incluye análisis de mutaciones, se debe poner a disposición un número adecuado de asesores genéticos para discutir los resultados de las pruebas con los portadores de FQ. Los estudios han demostrado que las familias con alto riesgo de tener un hijo con FQ toman decisiones reproductivas basándose en el conocimiento del estado de portador. Sin embargo, los centros de atención de la FQ no tienen los recursos para ofrecer asesoramiento genético a las familias que no tienen un hijo con FQ.

Diseño y ejecución del ensayo de detección de fibrosis quística en recién nacidos de Wisconsin: Michael R. Kosorok, Ph.D., Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Grupo de estudio de detección de fibrosis quística neonatal de Wisconsin, Universidad de Wisconsin, estado de Wisconsin Laboratorio de Higiene y Colegio Médico de Wisconsin

El proyecto de detección de recién nacidos de Wisconsin es un ensayo clínico aleatorizado que proporcionó datos sobre los beneficios y riesgos de la detección de FQ para los recién nacidos. Todos los bebés nacidos en Wisconsin entre el 15 de abril de 1985 y el 30 de junio de 1994 fueron asignados al azar a un grupo de cribado (es decir, diagnóstico temprano) o de control (es decir, diagnóstico estándar). La asignación al grupo aleatoria se determinó mediante el último dígito del número de laboratorio estatal asignado a la muestra de la mancha de sangre. El estado de FQ de todos los bebés se determinó mediante una prueba de cloruro en el sudor después de la detección con una prueba de IRT de un solo nivel o de dos niveles de IRT / ADN. En el caso de los bebés asignados al azar al grupo examinado, se informó a los padres de los resultados positivos, a quienes se instó a que se sometieran a una prueba de sudor. Para los bebés asignados al azar al grupo de control, los resultados del ensayo se almacenaron en una base de datos y se informaron cuando el niño tenía 4 años (a menos que se hubiera realizado un diagnóstico de FQ). Se desarrolló un sistema de vigilancia activa y se estableció una junta de monitoreo de políticas y datos para monitorear la integridad y seguridad del estudio. Las cuestiones éticas involucradas en este diseño se han publicado en otra parte (29).

Un total de 143 casos de FQ fueron diagnosticados mediante pruebas de detección durante el período neonatal o, para los bebés que dieron falso negativo en la prueba de detección, diagnosticados sobre la base de los signos y síntomas. La edad promedio en el momento del diagnóstico para los pacientes sin íleo meconial fue menor en el grupo examinado (media = 12,7 semanas) que en el grupo de control (media = 80,6 semanas p menor que 0,001). La distribución de edad general del grupo de control no fue sustancialmente diferente de la población total de pacientes de EE. UU. Con FQ recién diagnosticada, como se informa en el Registro de CFF. Los resultados pulmonares primarios se evaluaron sobre la base de las puntuaciones de la radiografía de tórax de Wisconsin y los datos de la función pulmonar. Los resultados nutricionales primarios se evaluaron sobre la base de la altura y el peso ajustados por edad. Estos resultados se estratificaron según el estado del íleo meconial, el estado funcional del páncreas, el sexo, la edad y el centro (es decir, Madison o Milwaukee). Los datos se analizaron regularmente mediante el procedimiento de análisis de covarianza para medidas repetidas, el grupo de tratamiento fue el principal efecto de interés y las variables de estratificación fueron covariables. Los cálculos del tamaño de la muestra original determinaron que se necesitarían aproximadamente 45 pacientes por grupo de tratamiento para detectar una diferencia clínicamente significativa con un poder del 80% para un error de tipo I del 5%. Se completó la evaluación del estado nutricional, pero debido a que la acumulación de datos para los resultados pulmonares ha llevado mucho tiempo, estos resultados no se han analizado, deberían estar disponibles datos suficientes para completar estos análisis durante 1998.

Evaluación de los beneficios, riesgos y costos de la detección de fibrosis quística en recién nacidos en Wisconsin - Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Michael R. Kosorok, Ph.D., Michael J. Rock, MD, Wisconsin Cystic Grupo de estudio de detección neonatal de fibrosis, Universidad de Wisconsin, Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin y Facultad de Medicina de Wisconsin

En 1985, se implementó una evaluación integral del cribado de FQ en recién nacidos como un ensayo aleatorio en los dos centros de FQ de Wisconsin para abordar la hipótesis de que el cribado neonatal de FQ sería beneficioso sin presentar riesgos importantes. Nuestros resultados indican que la evidencia bioquímica de una nutrición inadecuada es común en el momento del diagnóstico en los bebés que se someten a pruebas de detección de FQ como recién nacidos (es decir, el grupo examinado) y en aquellos diagnosticados con FQ sobre la base de signos y síntomas (es decir, el grupo de control) , pero esa terapia corrigió los niveles bajos de albúmina sérica y vitaminas liposolubles. Los lactantes del grupo examinado que no tenían íleo meconial tenían, en promedio, percentiles de altura y peso sustancialmente más altos en el momento del diagnóstico. Los análisis estadísticos que evaluaron el período de seguimiento de 10 años revelaron que el grupo examinado también obtuvo una puntuación sustancialmente más alta en los índices antropométricos. Se realizó un análisis de medidas repetidas utilizando métodos de ecuación de estimación generalizada con una matriz de correlación de trabajo de independencia, enlace logit y varianza binaria (30) para evaluar las diferencias entre los grupos examinados y de control en la proporción de niños por debajo del percentil 10 para el peso y la altura. Este análisis se realizó para todos los datos disponibles hasta el 15 de octubre de 1996. Los análisis se ajustaron para las covariables de edad, sexo, centro de FQ, genotipo, estado pancreático, peso al nacer y edad al momento del diagnóstico. sexo en estas covariables. Los niños del grupo de control tenían 3,06 veces más probabilidades de estar por debajo del percentil 10 de peso (intervalo de confianza = 1,29, 7,22 p = 0,011) y 3,54 veces más probabilidades de estar por debajo del percentil 10 para la altura (IC = 1,29, 9,71 p = 0,014).

El componente de evaluación de riesgos de este proyecto incluyó varias cuestiones psicosociales. Nuestros resultados indican que la ansiedad y la ira a corto plazo pueden ocurrir en las familias de los bebés que obtienen un resultado falso positivo, y que la comunicación adecuada es esencial para aliviar las preocupaciones de estas familias. Un estudio asociado sobre el estrés entre las madres cuyos bebés tuvieron resultados falsos positivos en las pruebas de detección reveló que dichas madres tenían menos estrés pero mayor ansiedad en comparación con las madres de bebés que dieron negativo en la prueba de FQ.

Un riesgo médico para los niños pequeños con FQ es la adquisición de P. aeruginosa. En general, no existieron diferencias en la adquisición de patógenos respiratorios entre los grupos examinados y de control. La evaluación de los datos entre y dentro de los dos centros, sin embargo, reveló que los siguientes factores de riesgo están asociados con una adquisición más temprana de P. aeruginosa en los pacientes evaluados: ubicación urbana con recién diagnosticados, niños pequeños y pacientes mayores con FQ en la clínica del mismo tiempo y situaciones sociales en las que interactúan los pacientes con FQ.Estos resultados sugieren que la exposición clínica o las interacciones sociales pueden predisponer a los pacientes con FQ a la infección por P. aeruginosa, y que las clínicas segregadas pueden ser apropiadas para los niños pequeños a los que se les diagnostica FQ mediante exámenes de detección.

Cuestiones de consentimiento informado para exámenes de recién nacidos: Linda McCabe, Ph.D., Edward R.B. McCabe, M.D., Ph.D., Universidad de California en Los Ángeles

Los programas de detección para recién nacidos se establecieron en respuesta al activismo de los padres de niños con PKU. Dichos padres no querían que sus hijos no fueran tratados y, por lo tanto, sufrieran un retraso mental debido a la fenilalanina en una dieta normal, cuando el inicio de una dieta baja en fenilalanina al principio del período neonatal aseguraría un desarrollo intelectual normal. Cada estado tiene un programa de detección para recién nacidos que incluye PKU, hipotiroidismo congénito y otros trastornos. Los trastornos examinados entre los recién nacidos y los requisitos para el consentimiento informado varían de un estado a otro. Los estándares estatales varían desde el disenso informado hasta la educación extensa antes del consentimiento informado. Varios documentos de posición recientes sobre el consentimiento informado para las pruebas genéticas tienen implicaciones para el cribado de los recién nacidos. Entre ellos se encuentran un documento y un editorial adjunto en Patología Médica Diagnóstica preparado por participantes en el Centro Nacional de Investigación del Genoma Humano (ahora el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano) y el taller patrocinado por los CDC. Otros documentos de posición incluyen declaraciones del Colegio Americano de Genética Médica (ACMG), la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) y la declaración conjunta ACMG / ASHG sobre pruebas genéticas en niños (31-35). Las opiniones ampliamente dispares expresadas en estos artículos tienen diferentes implicaciones para el consentimiento informado para la detección de recién nacidos. Algunos sugieren que ninguna persona menor de 18 años debe hacerse la prueba a menos que reciba un beneficio médico inmediato, mientras que otros reconocen las distintas edades a las que los niños se vuelven responsables de sus propias decisiones de atención médica. La preocupación por la exclusión de los niños de la investigación clínica llevó al Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano y la Academia Estadounidense de Pediatría a patrocinar un taller en 1996 titulado "Inclusión de los niños en la investigación clínica" (36). Debido a las implicaciones que tienen las posiciones de estas agencias para el consentimiento informado para la detección de FQ en recién nacidos, los efectos de los programas estatales para la detección de recién nacidos y los costos y beneficios que la detección de FQ para recién nacidos puede tener en la salud inmediata y a largo plazo. de los bebés con FQ.

Cuestiones éticas en el desarrollo de políticas de salud pública para la detección de recién nacidos: la experiencia con la fibrosis quística - Benjamin S. Wilfond, M.D., Universidad de Arizona

La decisión de política de salud de establecer un nuevo programa de cribado de recién nacidos es el resultado de consideraciones clínicas, sociopolíticas y éticas que pueden evaluarse a través de dos modelos complementarios: el modelo extemporáneo y el modelo probatorio (36). El modelo extemporáneo es descriptivo y reconoce el papel de la práctica profesional y las fuerzas legales, del mercado y del consumidor en la determinación del estándar de atención. El modelo probatorio es prescriptivo y sugiere que los datos empíricos son necesarios antes de tomar una decisión de política de salud. Sin embargo, la idea central del modelo probatorio es que los datos por sí solos son insuficientes debido a evaluaciones normativas adicionales que se refieren a decisiones sobre el valor: el valor de la intervención o el valor de los datos sobre la intervención. Dichas decisiones deben incluir tanto las aportaciones del público a partir de encuestas o investigaciones de grupos focales como la representación del público en los comités asesores regionales o nacionales. El modelo probatorio llama la atención sobre varias cuestiones de política emergentes con respecto a la evaluación normativa de los beneficios y riesgos del cribado de FQ en recién nacidos.

Los posibles beneficios terapéuticos de la detección de la FQ en los recién nacidos se pueden maximizar si se garantiza que todos los niños identificados con FQ tengan acceso a centros de tratamiento integrales. Sin embargo, se deben recopilar datos adicionales a medida que cambian los tratamientos. Por ejemplo, una terapia eficaz para la FQ podría mejorar o mitigar aún más el valor de la detección de FQ en los recién nacidos. Por lo tanto, uno de los beneficios del cribado de recién nacidos es la identificación de sujetos para ensayos de intervenciones tempranas.

Aunque los niños con FQ se beneficiarían de las pruebas de detección, los mayores daños pueden ser la angustia pasajera o la confusión a largo plazo entre las familias que tienen bebés con resultados falsos positivos en las pruebas de detección. Se necesitan más datos sobre los enfoques para el asesoramiento genético y el seguimiento de los bebés que dan falso positivo en la prueba de FQ y son identificados como portadores. Se debe prestar más atención a la mejora del proceso de consentimiento informado, especialmente cuando se identifican los portadores. Las familias de los niños que obtienen un resultado falso positivo deben participar en la toma de decisiones sobre políticas de salud.

Los beneficios de la detección de la FQ en los recién nacidos deben priorizarse dentro del contexto de otros servicios para familias con niños afectados por la FQ. Por ejemplo, si se dispone de recursos fiscales públicos adicionales para la atención de la FQ, estos recursos podrían gastarse en exámenes de detección de recién nacidos para mejorar el acceso a la atención médica primaria y hospitalaria o para terapia respiratoria de enfermería ambulatoria y servicios nutricionales, vocacionales y de trabajo social. Los beneficios también deben considerarse en el contexto de otros posibles beneficios sociales y de atención médica para todos los niños (por ejemplo, atención prenatal, vacunas y atención primaria).

Sopesar los beneficios y riesgos del cribado de los recién nacidos, como cuestión de política normativa, requiere una amplia participación pública. Las familias de las personas con FQ, las familias de los niños con un resultado falso positivo de FQ y el público en general deben participar en la toma de decisiones sobre políticas.

Comparación de cuestiones de laboratorio de métodos de detección de recién nacidos y uso de la prueba del sudor para el diagnóstico de fibrosis quística - Philip M. Farrell, MD, Ph.D., Grupo de estudio de detección neonatal de fibrosis quística de Wisconsin, Universidad de Wisconsin, Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin y Medical College of Wisconsin

Evaluamos la detección de FQ en recién nacidos durante aproximadamente 10 años en Wisconsin. Estudiamos los procedimientos de detección utilizados y las características de los bebés que dieron falso positivo para la FQ. Uno de los objetivos ha sido la comparación de un método de detección de TRI de un solo nivel con un método de dos niveles en el que se utilizan pruebas de TRI y análisis de ADN para detectar la mutación más común (es decir, DF508) responsable de la FQ. También examinamos el beneficio de incluir hasta 10 mutaciones CFTR adicionales en el protocolo de detección. Desde 1985 hasta 1994, un total de 220,862 recién nacidos fueron evaluados por el protocolo IRT, y 104,308 neonatos fueron evaluados por el protocolo IRT / DNA. Para el protocolo de TRI, los recién nacidos con un TRI mayor o igual a 180 ng / ml se consideraron positivos y luego se les realizó una prueba estándar de cloruro en el sudor para determinar el estado de FQ. Para el protocolo IRT / ADN, las muestras de la muestra de sangre neonatal seca original con IRT mayor o igual a 110 ng / mL se analizaron para detectar la presencia de la mutación DF508 si la prueba de ADN revelaba uno o dos alelos DF508, se realizó una prueba de sudor. adquirido. Se realizó una investigación de los procedimientos de la prueba del sudor en bebés menores o iguales a 1 año, lo que reveló que la iontoforesis cuantitativa puede usarse con éxito y de manera confiable para evaluar los niveles de cloruro en el sudor de niños menores de 6 semanas. También observamos que un límite de diagnóstico de 40 mEq / L es lo más apropiado y que las pruebas de sudor deben realizarse e interpretarse con precaución, en particular las pruebas de portadores heterocigotos de FQ (37). Nuestros resultados indicaron que ambos métodos de cribado producen una alta especificidad. La sensibilidad fue mayor con el protocolo IRT / DNA, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas. La prueba de dos niveles de IRT / ADN tuvo la mayor sensibilidad de todas las pruebas de detección de recién nacidos actuales. El valor predictivo positivo del protocolo de cribado IRT / ADN, sin embargo, fue del 15,2%, y el valor predictivo positivo del protocolo IRT fue solo del 6,4% (p menor que 0,05). La evaluación de la población que arrojó un falso positivo para FQ mediante el método IRT / ADN reveló que el método de dos niveles elimina el número desproporcionado de bebés con puntajes de Apgar bajos y la alta prevalencia de negros identificados previamente en nuestro estudio de recién nacidos con niveles altos de IRT. . Observamos que el 55% de los bebés que dieron positivo para FQ por el método del ADN eran homocigotos para DF508, y el 40% tenía uno de esos alelos. Agregar análisis para 10 mutaciones CFTR más tiene solo un efecto mínimo sobre la sensibilidad, pero aumentaría sustancialmente el costo del cribado. Las ventajas del protocolo IRT / ADN sobre el análisis IRT incluyen un valor predictivo positivo mejorado, una reducción en el número de bebés que dan falso positivo, un diagnóstico más rápido con la eliminación de las muestras retiradas y la identificación de familias de portadores heterocigotos de FQ para asesoramiento genético. También estudiamos los costos involucrados en el diagnóstico de la FQ sobre la base de los signos y síntomas. Este análisis reveló que en Wisconsin, el costo promedio por caso de FQ diagnosticado es similar al de otros métodos de detección de recién nacidos y procedimientos de diagnóstico estándar.

Comparación de estrategias de detección: el valor de repetir las pruebas de IRT - Keith B. Hammond, M.S., Universidad de Colorado

Los primeros protocolos publicados para el cribado neonatal utilizando mediciones de IRT con gotas de sangre seca (DBS) se basaron en la observación de que los bebés con FQ tenían niveles elevados de IRT que podían persistir durante varios meses o más, mientras que los niveles en los bebés que dieron falso positivo por lo general volvió a la normalidad en las primeras semanas de vida. Estos protocolos requerían que los recién nacidos con niveles elevados de IRT se volvieran a analizar aproximadamente al mes de edad. Solo aquellos bebés con una elevación persistente de la TRI fueron luego remitidos para una prueba de sudor de diagnóstico. Las preocupaciones con respecto a esta estrategia incluyen el número sustancial de resultados falsos positivos después del cribado inicial, la ansiedad de los padres provocada por la necesidad de obtener una segunda muestra de sangre y la posibilidad de resultados falsos negativos de la segunda muestra de sangre de bebés que tienen FQ y tienen una función pancreática que se deteriora rápidamente. Varios programas de detección han adoptado el uso de una prueba de "dos niveles", mediante la cual el análisis de la mutación genética se realiza en el ADN extraído de la muestra de sangre inicial. Este método evita la necesidad de repetir el análisis de sangre y proporciona una confirmación diagnóstica de la FQ en algunos bebés sin la necesidad de realizar una prueba de sudor. Un efecto secundario no deseado de este enfoque es la identificación tanto de los portadores como de los bebés afectados por la FQ. Además, la sensibilidad del cribado basado únicamente en la mutación DF508 puede verse comprometida dependiendo de la frecuencia poblacional de otras mutaciones de la FQ.

Durante 1982-1995, un total de 203 de 718,507 bebés nacidos en Colorado que fueron evaluados para FQ dieron positivo a la enfermedad, para una incidencia calculada de 1 en 3,539. Treinta y siete (18,2%) de estos bebés tuvieron íleo meconial durante el período neonatal. Debido a la presentación clínica temprana y la variabilidad conocida de los valores de la TRI en estos niños, el cribado no se considera relevante para el diagnóstico de estos casos. De los 166 bebés restantes que se sabe que tienen FQ, 10 (6.2%) dieron un resultado falso negativo después de la evaluación inicial. En 1985, un paciente que dio positivo en la prueba de detección inicial dio un falso negativo después de repetir la prueba de acuerdo con nuestros criterios de corte originales. No se produjeron resultados negativos falsos adicionales después de repetir la prueba después de que se redujo el nivel de corte para incluir a este paciente. Además de los lactantes con resultados falsos negativos, no se realizó el seguimiento de dos lactantes con valores elevados de TRI debido a errores administrativos.

Se obtuvieron los genotipos de 120 lactantes con FQ que dieron positivo en la prueba IRT y que no presentaron íleo meconial. Ocho (6,7%) de estos bebés no tenían una mutación DF508 y se habrían perdido si esta hubiera sido la única mutación analizada. Estas omisiones se habrían sumado a la tasa de falsos negativos observada del 6,2% después del cribado inicial, a menos que se hubiera utilizado un nivel de corte más bajo para seleccionar muestras para el análisis de mutaciones. Aunque se desconocen los valores reales de la TRI para cada uno de los 10 pacientes que dieron falso negativo después del cribado inicial de la TRI, varios pacientes tenían valores cercanos al nivel de corte, lo que sugiere que se habrían incluido si este nivel se hubiera reducido. Sin embargo, dos (20%) de los recién nacidos que dieron falso negativo no tenían una copia de la mutación DF508 (G542X / G551 y UNK / UNK), y dos tenían valores de IRT considerados dentro del rango normal, lo que indica que en nuestra población, Independientemente del nivel de corte de IRT inicial utilizado, las pruebas de análisis de mutación solo para la mutación DF508 tendrían una sensibilidad más baja que la de las pruebas de IRT repetidas.

Problemas de pruebas de laboratorio y garantía de calidad para la detección de fibrosis quística - W.Harry Hannon, Ph.D., Centro Nacional de Salud Ambiental, CDC

La introducción de la DBS como fuente de muestras para la fenilcetonuria (PKU) en 1961 condujo al desarrollo de programas de detección para recién nacidos que utilizan gotas de sangre recolectadas en papel de filtro (FP) de una punción en el talón de recién nacidos poco después de su nacimiento. La detección eficaz de los recién nacidos mediante el análisis de estas muestras de DBS, combinada con estudios de diagnóstico y tratamiento de seguimiento, ayuda a prevenir el retraso mental y la muerte prematura. En los Estados Unidos, las muestras de DBS se recolectan de forma rutinaria de más del 95% de todos los recién nacidos.

Dos componentes de laboratorio que son necesarios para la expansión de las pruebas de CF son la estandarización y el aseguramiento de la calidad (QA). La estandarización de los procedimientos y parámetros para las pruebas ayuda a garantizar que todos los laboratorios brinden servicios consistentes y de alta calidad. Los esfuerzos de GC son esenciales para documentar la confiabilidad y precisión y para establecer que las pruebas de laboratorio pueden ser consideradas con confianza por la comunidad de salud pública. Las personas de los CDC y los que evalúan a los recién nacidos han estandarizado el desempeño de la matriz de PF utilizada para la recolección de DBS para minimizar las variaciones y controlar los problemas que el PF contribuyó a los métodos analíticos. Un estándar nacional aprobado para la recolección de DBS (38) define específicamente los criterios para recolectar sangre en FP y para medir los parámetros de FP necesarios para un rendimiento constante. Las pautas aprobadas para el uso de pruebas de sudor en la confirmación están disponibles desde 1994 (39). Actualmente, las personas involucradas en la detección de recién nacidos están revisando un borrador de documento para la estandarización nacional del cribado de FQ en recién nacidos. El documento proporciona una guía para varios elementos de las pruebas de CF, incluidos los relacionados con las DBS. Sin embargo, una organización independiente con experiencia en la producción de material de referencia no ha desarrollado ningún material de referencia certificado para IRT.

Se están utilizando dos encuestas de pruebas de aptitud para asegurar la calidad de las pruebas de FQ: la Encuesta de control de calidad de CAEN IRT (Francia) y el Programa de control de calidad de detección de recién nacidos de la Sociedad de Genética Humana de Australasia (Nueva Zelanda). Los servicios de control de calidad para las pruebas de detección de DBS que detectarán la FQ no son proporcionados por el Programa Nacional de Control de Calidad de Detección de Recién Nacidos de EE. UU. Los programas de garantía de calidad han observado algunos problemas de comparabilidad de los ensayos. Los diferentes tipos de materiales de prueba de QA distribuidos por los dos proveedores de encuestas no siempre producen resultados de prueba equivalentes. Las diferentes especificidades de anticuerpos en los kits de ensayo utilizados por los participantes dificultan la determinación de una concentración y la búsqueda de una fuente reproducible de tripsina que produzca resultados comparables alrededor de los valores de corte seleccionados para todos los ensayos. No se ha determinado el número apropiado de mutaciones de ADN para cribar y el mejor método para simular estas mutaciones mediante materiales de control de calidad. Actualmente, los servicios de control de calidad solo admiten mediciones de alelos DF508.

Aunque se necesitan refinamientos y mejoras para las pruebas de CF, la infraestructura para la estandarización del laboratorio está disponible para guiar las pruebas, y los programas de control de calidad que monitorean y documentan el desempeño del laboratorio están operativos. Por lo tanto, la estandarización del laboratorio y los problemas de control de calidad no deben impedir la inclusión de la detección de FQ en el actual panel de pruebas de rutina para recién nacidos. Sin embargo, incluso con una estandarización sustancial de laboratorio y excelentes programas de control de calidad, los diagnósticos correctos para resultados de pruebas particulares serán en algunos casos inciertos hasta que se puedan especificar las definiciones de casos para ciertos trastornos asociados con la FQ que son el objetivo de los esfuerzos de detección.

Rentabilidad El impacto económico de la detección de fibrosis quística en recién nacidos basada en la población - Noreen L. Qualls, Dr.PH, MSPH, Joanne Cono, MD, Sc.M., Alison E. Kelly, MPIA, Muin J. Khoury, MD, Ph.D., Centro Nacional de Salud Ambiental, CDC

Evaluamos la rentabilidad de cuatro protocolos de detección de FQ en recién nacidos: dos protocolos de prueba de IRT / IRT / sudor (realizados en Colorado e Italia) y dos protocolos de prueba de IRT / ADN / sudor (realizados en Australia y Wisconsin) (40-43 ). La evaluación de la rentabilidad de cuatro protocolos de detección de recién nacidos involucró a) la construcción de un árbol de decisiones para cada protocolo b) la determinación del valor predictivo positivo y la probabilidad de cumplimiento de cada prueba de detección c) la estimación de los costos de recolección de muestras de sangre, realización de las pruebas de detección y informar y educar a las familias sobre los resultados de las pruebas durante un período de 1 año d) derivar el número promedio de recién nacidos afectados por FQ detectados por cada 100.000 recién nacidos examinados e) estimar dos razones de costo-efectividad: el costo promedio por recién nacido examinado para FQ y el promedio costo por recién nacido detectado con FQ yf) realizar análisis de sensibilidad para estimaciones inciertas de costos y probabilidades. El número medio de recién nacidos con FQ detectados por cada 100.000 recién nacidos examinados fue de 17 en Colorado, 19 en Wisconsin, 27 en Italia y 31 en Australia. El costo promedio por recién nacido a la prueba de FQ fue de $ 5,54 en Colorado, $ 5,68 en Italia, $ 5,80 en Australia y $ 5,96 en Wisconsin calculado en dólares estadounidenses de 1994. El costo promedio por recién nacido detectado con FQ fue de $ 18,710 en Australia, $ 21,037 en Italia, $ 31,368 en Wisconsin y $ 32,588 en Colorado calculado en dólares estadounidenses de 1994. En todos los protocolos de detección de recién nacidos, el costo promedio por recién nacido afectado con FQ detectado aumentó a medida que la probabilidad de cumplimiento de las pruebas de sudor de seguimiento disminuyó del 100% al 25%. En esta aplicación específica de métodos analíticos de decisión, el protocolo australiano de detección de recién nacidos fue la estrategia de prevención preferida, porque detectó a los recién nacidos más afectados por la FQ al menor costo.Sin embargo, el numerador de esta relación de costo-efectividad fue menor que el costo real de cada protocolo porque incluía solo tres de los siete posibles costos de recursos incurridos por el cribado neonatal, ignoró los costos asociados con los efectos secundarios de la FQ y no asignó un valor monetario al tiempo que los miembros de la familia dedicaron al cuidado de un niño con FQ. Además, el denominador también fue una subestimación del número de lactantes con FQ, porque no tuvo en cuenta los recién nacidos con FQ que se perdieron en el cribado inicial o durante el seguimiento. Se deben realizar análisis prospectivos de costos y estudios longitudinales comparativos para determinar más completamente los costos y la efectividad de los protocolos de detección neonatal de la FQ.

Programas internacionales Detección de fibrosis quística en recién nacidos en el noreste de Italia - Gianni Mastella, M.D., C. Castellani, M.D., Centro Regional de Fibrosis Quística, Verona, Italia

En Italia, el primer programa de detección de la FQ para recién nacidos comenzó en las regiones de Veneto y Trentino Alto Adige en septiembre de 1973. Se han examinado un total de 1.291.600 recién nacidos, una media de 56.000 por año. Actualmente, el 98% de la población está siendo examinada. Hasta 1981, el cribado se realizaba mediante la determinación centralizada de albúmina en meconio seco mediante un ensayo de inmunodifusión radial semicuantitativa (SQRID), y todas las muestras que dieron positivo se volvieron a analizar (44). En 1981, se adoptó un IRT en DBS basado primero en un método RIA, luego en ELISA (45) y finalmente en DELFIA. A principios de la década de 1990, se diseñó un protocolo para verificar hasta qué punto el análisis de mutaciones en DBS podría mejorar la detección de recién nacidos en un área con alta heterogeneidad alélica (por ejemplo, Italia) (46). El protocolo incluía la estimación de la TRI al nacer, la repetición de la prueba de tripsina después de 1 mes (RET), la prueba de lactasa de meconio (LACT) y el análisis de mutaciones (MUT) de DF508, R1162X y N1303K. IRT combinado con LACT y MUT fue un método de detección más sensible que IRT / LACT / RET e IRT / MUT. En consecuencia, en 1995, adoptamos el siguiente sistema de detección de tres niveles: a) IRT con manchas de sangre, b) LACT / MUT para muestras que dan positivo por IRT, yc) prueba de sudor para aquellas que dan positivo por LACT o MUT. También desarrollamos e incorporamos en el protocolo de detección un ensayo de transferencia puntual inversa para 14 mutaciones de CF, que permite la detección del 85% de las mutaciones de CF locales. El costo de la prueba IRT, la prueba de lactasa y la prueba del sudor es de aproximadamente $ 5.50 en dólares estadounidenses por niño (incluidos los costos administrativos y de personal). Se debe agregar un promedio de $ 0.50 USD por recién nacido examinado para el análisis de mutaciones, que se realiza en aproximadamente un caso de cada 200, y otros $ 0.50 USD deben agregarse para el asesoramiento genético para las familias de portadores de FQ detectados incidentalmente (aproximadamente 1 de cada 2700 personas probado) (47). Por lo tanto, el costo total para diagnosticar un caso de FQ es de aproximadamente $ 16,000 dólares estadounidenses.

La implementación del cribado de FQ en recién nacidos fue concomitante con cambios en la epidemiología de la FQ, incluido a) un aumento sustancial en la tasa de diagnóstico, que cambió la incidencia observada de FQ de uno por 4.200 bebés cuando el diagnóstico se hizo por síntomas a uno por 2.600 bebés con el nuevo protocolo de detección b) un cambio en las actitudes reproductivas entre los padres de niños con FQ (en 1984, después del diagnóstico por detección y asesoramiento genético, el 89% de los padres con hijos con FQ comenzaron a usar anticonceptivos, mientras que solo el 48% de los padres con FQ niños en los que se detectó FQ por síntomas) (48), yc) una mayor esperanza de vida (la probabilidad de que un niño sobreviva hasta los 23 años fue de aproximadamente el 25% en el período de preevaluación y aumentó a aproximadamente el 65% después de que se realizó la exploración implementado).

Comparamos una cohorte de personas con FQ detectada por cribado con una cohorte de personas con FQ detectada por signos y síntomas (49). De 724,178 niños nacidos durante 1973-1981, un total de 421,175 (58%) se sometieron a exámenes de detección de FQ como recién nacidos mediante el sistema SQRID. El estudio sugirió que durante sus primeros 16 años de vida, la cohorte de personas con FQ que fueron diagnosticadas mediante exámenes de detección tuvo mejores resultados que las personas que fueron diagnosticadas por síntomas o íleo meconial. Las personas diagnosticadas por cribado tuvieron una menor mortalidad y una mejor esperanza de vida (es decir, 38% de tasa de muerte general durante 16 años en el grupo de íleo meconial, 22% en el grupo sintomático y 8,6% en los grupos de cribado y falsos negativos), menos pulmón daño (es decir, mejores valores de FEV1 en el grupo cribado de niños de 6 a 10 años), retraso en la colonización por Pseudomonas (es decir, menor en el grupo cribado que en los pacientes sintomáticos durante los primeros 8 años de vida) y mejor estado nutricional. Sin embargo, la evidencia preliminar de estudios de recién nacidos diagnosticados con FQ a través de exámenes de detección no debe considerarse concluyente, ya que existen muchos sesgos y factores de confusión en dichos estudios.

Detección de fibrosis quística en recién nacidos en Australasia - Bridget Wilcken, M.B., Chb., Royal Alexandra Hospital for Children, Sydney, Australia

Antes de que comenzara la detección de FQ en Australasia en 1980, documentamos un retraso sustancial entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico de FQ (50). Para 1995, se habían examinado más de 3 millones de recién nacidos. Actualmente, cinco de los seis programas de detección, que cubren el 92% de la población, incluyen una prueba de FQ.

Cuando se utilizó el protocolo IRT en Nueva Gales del Sur (NSW) con vigilancia activa de los casos perdidos de FQ, se logró un diagnóstico temprano en el 92% de los casos (14). El valor predictivo positivo después de la primera prueba fue solo del 5%, pero mejoró al 47% después de la segunda prueba. Para el nuevo protocolo de TRI / ADN, predijimos que, con un 75% de prevalencia de la mutación común en personas con FQ, lograríamos un diagnóstico temprano en el 94% -95% de todos los casos-pacientes (teniendo en cuenta los pacientes de alto riesgo, negativos Resultados de IRT y resultados de ADN negativos). Los resultados de nuestro estudio han sido consistentes con nuestras hipótesis. La tasa de falsos positivos con esta estrategia fue baja (0,05%), pero algunos bebés que dieron falso positivo eran portadores de FQ (es decir, detección de portadores no deseados).

En Nueva Gales del Sur, hicimos un seguimiento de los pacientes nacidos en los 3 años antes de que comenzara el cribado y en los 3 años siguientes. Encontramos una disminución sustancial en el número de días que los pacientes pasaron en el hospital debido a una enfermedad relacionada con la FQ antes de los 2 años de edad (de una media de 27 días a una media de 4 días), esta disminución ocurrió repentinamente, coincidió con la implementación del cribado y no mostró ninguna tendencia con el tiempo (51). Cuando hicimos un seguimiento de 59 pacientes no examinados y 60 pacientes examinados de 5 y 10 años de esta cohorte, observamos que las puntuaciones de desviación estándar ajustadas por edad y sexo para el peso y la altura eran consistentemente más altas entre los pacientes examinados, y que las puntuaciones de los pacientes examinados no fueron diferentes de los de la población de referencia. El FEV1, FVC y FEF25-75 promedio pronosticados fueron sustancialmente más altos a la edad de 5 y 10 años entre los pacientes evaluados. A la edad de 10 años, la medición promedio del FEV1 fue un 10% más alta (52).

El único efecto adverso asociado con el cribado de FQ en recién nacidos fue la detección no deseada de un número mínimo de portadores de FQ. La edad de los niños en el momento del diagnóstico clínico de los casos perdidos no fue diferente de la predicha, y los estudios no indicaron ningún problema con el vínculo entre padres e hijos o las interacciones entre padres e hijos.

En 1994, el costo incremental de agregar la detección de FQ a un programa de detección de recién nacidos ya existente en Nueva Gales del Sur, incluidos los costos de asesoramiento genético y pruebas de portadores para familias de portadores detectados inadvertidamente, fue de 1,50 dólares australianos por recién nacido examinado (aproximadamente 1,13 dólares estadounidenses). El costo por recién nacido afectado con FQ detectado, para los bebés que no se consideran de alto riesgo debido a antecedentes familiares o íleo meconial, fue de $ 5,160 en dólares australianos (52). Los cálculos de costos adicionales deben incluir los costos incurridos por el tratamiento anterior y los costos evitados por la reducción de la morbilidad.

En Australasia, determinamos que un protocolo de ADN / TRI de dos niveles era una estrategia eficaz para la búsqueda de casos: tenía una tasa baja de falsos positivos pero una tasa de falsos negativos de aproximadamente 5% -6%. Se han demostrado beneficios sustanciales a corto plazo del diagnóstico y el tratamiento tempranos, y la evidencia reciente sugiere que los beneficios pueden persistir durante al menos 10 años. Los costos se equilibran con los beneficios a corto plazo.

Detección y terapia de recién nacidos para la fibrosis quística en los Países Bajos - Jeannette E. Dankert-Roelse, M.D., Ph.D., Free University Hospital, Amsterdam, Países Bajos

El cribado poblacional de FQ para recién nacidos no ha sido aceptado universalmente como una herramienta importante para mejorar el bienestar de los pacientes con FQ. Sin embargo, el desarrollo temprano de la enfermedad de las vías respiratorias sugiere que la intervención temprana a menudo es necesaria para que los pacientes tengan una supervivencia prolongada con una salud relativamente buena, y el aumento sustancial de la supervivencia de las personas con FQ en las últimas décadas implica que las terapias actuales mejoran los resultados para estos pacientes. . Un programa experimental de detección de FQ para recién nacidos basado en la determinación del contenido de albúmina de meconio se llevó a cabo en el norte de los Países Bajos entre marzo de 1973 y marzo de 1979 para el 45% de todos los recién nacidos en el área. Sin embargo, debido a su baja sensibilidad y especificidad, esta prueba de detección fue inadecuada para la detección masiva de recién nacidos y se terminó. Durante los siguientes 10 años, realizamos un estudio de seguimiento clínico para evaluar si el tratamiento temprano iniciado después del diagnóstico en los recién nacidos influye positivamente en el resultado a largo plazo y la condición clínica de los pacientes con FQ (53,54). En otro análisis, comparamos tres cohortes de pacientes con FQ: a) 19 pacientes detectados por cribado (cohorte S), b) 25 pacientes no cribados y cinco pacientes no detectados por cribado (cohorte no S), yc) 32 pacientes nacido en la misma zona durante los primeros 6 años después de la implementación del programa de cribado (cohorte post-S) (55). Los datos clínicos se analizaron mediante regresión multivariante. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de menos de 1 mes en la cohorte S y de 14 y 23 meses en las cohortes no S y post S, respectivamente. La frecuencia de FQ en la cohorte S fue menor que en las cohortes no S. Sin cribado, el diagnóstico de FQ se retrasa en un número considerable de pacientes. El análisis de supervivencia de todos los pacientes (excepto aquellos con íleo meconial) realizado 11 años después de su nacimiento reveló que solo el 65% de la cohorte no S sobrevivió, mientras que el 94% de la cohorte S lo hizo. La cohorte S tenía mayor altura y peso que las otras dos cohortes y menos deterioro de la función pulmonar, expresada como FEV1% pred, que la cohorte no S. Durante el período de seguimiento, también investigamos los efectos del diagnóstico temprano y el asesoramiento genético en la planificación familiar. Encontramos que 10 hermanos de miembros de la cohorte no S nacieron después de que se descubrió que el miembro de la cohorte tenía FQ (y que dos de estos hermanos tenían FQ), mientras que un hermano de un miembro de la cohorte S nació durante este intervalo. El número de niños nacidos de familias con FQ que recibieron asesoramiento genético fue sustancialmente menor que el número estimado para la población general en la cohorte S, esta reducción fue mayor que en la cohorte no S. Concluimos que el tratamiento para la FQ debe comenzar antes de que la enfermedad de las vías respiratorias haya causado un daño irreversible. Un diagnóstico temprano a través del cribado de los recién nacidos permite a) a los padres recibir información oportuna sobre el riesgo de recurrencia yb) a los padres y al personal sanitario garantizar que el niño afectado reciba una nutrición adecuada y comience el tratamiento pulmonar antes de que se desarrolle una enfermedad avanzada de las vías respiratorias. lo que conduce a una preservación más prolongada de la función pulmonar del niño.

RESÚMENES Y RECOMENDACIONES DEL GRUPO DE TRABAJO Beneficios y riesgos de la detección de FQ para recién nacidos

Los beneficios directos para el niño afectado por la FQ deberían ser un requisito previo para los programas de cribado neonatal.

La información disponible del ensayo clínico aleatorizado en curso en Wisconsin sugiere que la detección de la FQ en los recién nacidos puede ser beneficiosa al mejorar el estado nutricional a corto plazo durante un período de 5 a 10 años. La importancia de este beneficio debe estudiarse más a fondo.

Los estudios observacionales sugieren una asociación entre un crecimiento deficiente y una enfermedad pulmonar más grave en poblaciones de pacientes afectados por FQ investigadas en estudios epidemiológicos recientes.

Los estudios observacionales también han demostrado que los bebés a los que se les diagnostica FQ de recién nacidos a través de exámenes de detección tienen una función pulmonar similar o mejor que la de aquellos a los que se les diagnostica posteriormente.

Los beneficios secundarios de la detección de la FQ en los recién nacidos incluyen los siguientes: a) reducción de la ansiedad de los padres asociada con el diagnóstico tardío b) asesoramiento genético para los padres c) nuevas oportunidades para la investigación clínica, en particular ensayos clínicos aleatorizados, y una mejor comprensión de la historia natural y la fisiopatología de la FQ yd) otros beneficios disponibles a través del seguimiento en un centro de FQ (por ejemplo, acceso a nuevos tratamientos).

El daño potencial de la detección de recién nacidos se asocia principalmente con reacciones psicológicas adversas entre los padres de bebés cuyos resultados de la prueba son falsos positivos. Este problema potencial es motivo de preocupación cuando se identifican portadores heterocigotos de FQ con el método IRT / ADN. Cuando se identifican bebés heterocigotos con FQ, se debe brindar a las familias el asesoramiento genético adecuado para asegurarse de que comprendan el significado de & quot; estado de portador & quot.

Al igual que con todos los programas de detección de recién nacidos, los niños cuyos resultados de las pruebas son falsos negativos pueden verse perjudicados por un retraso en el diagnóstico. Aunque no se ha informado de ninguna evidencia que sugiera que se produzca un mayor retraso en el diagnóstico como resultado de la detección de FQ, tal retraso es una preocupación hipotética para las personas involucradas en los programas de detección para recién nacidos y proporciona una justificación para la educación de los médicos y los padres.

El desarrollo de programas de detección de FQ para recién nacidos generará desafíos únicos para casi todos los estados. Debe garantizarse el acceso de los pacientes a los centros de FQ, y los laboratorios de detección y los centros de FQ deben tener una buena relación y una colaboración eficaz.

Debido a los beneficios nutricionales a corto plazo para las personas con FQ diagnosticadas mediante pruebas de detección neonatal y al largo período de planificación requerido para implementar programas de detección para recién nacidos, sería apropiado que algunos estados iniciaran proyectos de investigación piloto de detección de FQ en recién nacidos (consulte General Recomendaciones del taller).

Problemas de laboratorio relacionados con el cribado de FQ para recién nacidos

El uso de múltiples pruebas de IRT se asocia con altas tasas de falsos positivos que contribuyen a la ansiedad entre los miembros de la familia y crean gastos adicionales para la recolección de una segunda muestra. La selección de un valor de corte apropiado para el segundo análisis IRT puede ayudar a minimizar los resultados falsos positivos de la prueba. Un beneficio potencial de las pruebas IRT sobre las pruebas de ADN es que no se identifican los portadores heterocigotos de FQ.

El uso de la prueba IRT en combinación con la prueba de ADN reducirá la cantidad de resultados falsos positivos y probablemente la cantidad de pruebas de sudor realizadas. Esta prueba combinada mejora el valor predictivo positivo de los resultados de la prueba y proporciona un diagnóstico más rápido con menos muestras recuperadas.

Cada programa de detección debe determinar las frecuencias alélicas en la población de pacientes con FQ y determinar el número de mutaciones para las que se analizarán mediante el esquema de análisis de ADN. El número preferido de mutaciones para las que se probarán cambiará como resultado de la nueva tecnología y las experiencias de los programas de detección.

Los programas de detección patrocinados por el estado y otros pueden limitar su exposición a la responsabilidad al indicar qué alelos se prueban en sus reglas y regulaciones para las operaciones del programa. Todos los casos de FQ no se identificarán mediante pruebas de laboratorio. Los médicos deben ser educados e informados para ayudar a administrar los resultados de las pruebas específicas del programa y comprender las limitaciones de las pruebas.

Los elementos necesarios para las pruebas de FQ de calidad son generalmente los mismos que para otros trastornos. Los laboratorios deben asegurarse de que los métodos que utilizan estén validados en la clínica y en el laboratorio. Los laboratorios deben estar certificados bajo la Ley de Mejoramiento de Laboratorios Clínicos de 1988 (CLIA '88). Las pruebas deben realizarse en un laboratorio con licencia de CLIA con los estándares de práctica, control de calidad y monitoreo del desempeño y documentación adecuados. Los equipos analíticos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos para las pruebas de FQ deben usarse cuando estén disponibles.

Los laboratorios que evalúan la FQ deben participar en pruebas externas de desempeño (es decir, competencia) que brindan un desafío de prueba frecuente (es decir, pruebas de competencia que cumplen con los requisitos de CLIA). Los materiales de las pruebas de garantía de calidad deben simular los materiales del paciente lo más fielmente posible (al igual que las ECP para las pruebas de los recién nacidos). El Programa Nacional de Garantía de Calidad de las Pruebas de Detección de Recién Nacidos de EE. UU. Debe ampliar sus servicios para incluir pruebas de control de calidad para la FQ en los recién nacidos. El programa de detección de FQ debe mantener una auditoría activa de los casos identificados y no detectados.

Los materiales de referencia internacional no están disponibles para IRT. El Programa Nacional de Aseguramiento de la Calidad de la Detección de Recién Nacidos de EE. UU. Tiene experiencia con los criterios para la certificación y el desarrollo de dichos materiales de referencia para las pruebas de DBS. El material de referencia debe estar disponible en la matriz DBS. Se debe continuar la producción de este material de referencia incluso cuando se estén considerando las recomendaciones para la expansión inmediata de las pruebas de CF.

Los requisitos para agregar pruebas de FQ al laboratorio serán análogos a los requisitos para agregar pruebas para cualquier nuevo trastorno a los programas de detección de recién nacidos. Se necesitarán recursos para el espacio de laboratorio, el personal, el equipo, el procesamiento de datos y el seguimiento y la gestión de casos clínicos. Sin embargo, estas necesidades de recursos se reducirán si se agregan las pruebas de FQ a un programa de detección existente basado en la población.

Aspectos económicos de la detección de la FQ en recién nacidos

Los estados que decidan implementar la detección de la FQ en los recién nacidos pueden minimizar el costo, en particular el de la recolección de muestras de sangre, al agregar la detección de la FQ a un programa de detección de recién nacidos existente. El proceso para brindar educación a los padres y obtener el consentimiento (si es necesario) debe ser el mismo que ya se estableció para otras pruebas de detección de recién nacidos dentro del estado.

Se prefiere un protocolo de detección de prueba de IRT / ADN / sudor a un protocolo de detección de prueba de IRT / IRT / sudor debido a los costos de seguimiento reducidos asociados con la recolección repetida de muestras de sangre.

Para comprender mejor los costos asociados con la no detección de FQ en los recién nacidos (es decir, diagnóstico clínico de FQ), la Universidad de Wisconsin debe completar un análisis económico (p. Ej., Un análisis retrospectivo de costo-beneficio o costo-efectividad) de su ensayo clínico aleatorizado. .

Para enumerar mejor los costos asociados con la detección de FQ para recién nacidos, los programas de detección deben identificar claramente los costos asociados con las actividades de detección de recién nacidos y los asociados con la atención de seguimiento y los servicios de tratamiento (p. Ej., Los costos de la prueba de sudor deben considerarse parte de la detección del recién nacido, Considerando que los costes de asesoramiento sobre portadores de FQ deberían formar parte de la atención y el tratamiento de seguimiento).

Otros programas de detección de recién nacidos (p. Ej., PKU) pueden ser fuentes viables para obtener la información de costos necesaria sobre la detección de FQ en recién nacidos.

Los ahorros potenciales a largo plazo resultantes de la detección de FQ en recién nacidos incluyen aquellos asociados con a) reducciones en el número de hospitalizaciones por enfermedades respiratorias relacionadas con la FQ, b) tratamientos para la morbilidad relacionada con el virus sincitial respiratorio yc) mantenimiento de la nutrición de los niños afectados por la FQ. estado en lugar de tener que "ponerse al día" para mejorarlo.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES GENERALES DEL TALLER

El taller de 1997, "Detección de recién nacidos de fibrosis quística: un paradigma para el desarrollo de políticas genéticas de salud pública", dio como resultado varias recomendaciones. En primer lugar, antes de recomendar la detección universal de la FQ para los recién nacidos como una intervención de salud pública de rutina, los formuladores de políticas necesitarán datos más convincentes sobre su efectividad. Esta evidencia podría incluir una mejor descripción de las consecuencias del diagnóstico tardío, información sobre las diferencias en el desarrollo cognitivo causadas por la desnutrición, datos que establezcan los beneficios pulmonares del diagnóstico temprano y la rentabilidad del diagnóstico temprano mediante el cribado. En segundo lugar, debido a que el estado nutricional ha sido identificado como potencialmente afectado por el cribado de recién nacidos para FQ (56,57), CFF debería considerar agregar este parámetro a su registro de pacientes en forma de una línea de datos para registrar el edema y la hipoproteinemia. En tercer lugar, se debe realizar un metanálisis sobre los datos de resultado para el cribado de recién nacidos para la FQ recopilados en los ensayos clínicos de Colorado, Wisconsin, Australasia, los Países Bajos e Italia. Los datos de los ensayos clínicos deben separarse de los datos de los estudios observacionales. En cuarto lugar, en un plazo de 2 años, se debe convocar un panel de consenso nacional para revisar y traducir los resultados del estudio longitudinal de Wisconsin completado, hacer recomendaciones y brindar apoyo de asesoramiento a los estados individuales que intentan iniciar programas de detección para recién nacidos. En quinto lugar, se deben realizar más estudios longitudinales sobre el impacto de la intervención temprana resultante de la detección de la FQ en los recién nacidos y se deben centrar en el impacto del estado nutricional temprano en el desarrollo neurológico. Aunque existe un riesgo mínimo de daño psicológico a los niños falsamente sospechosos de tener FQ y sus familias y existe un riesgo potencial de retraso en el tratamiento de los niños falsamente identificados como sin FQ, el ensayo clínico controlado de Wisconsin presenta evidencia de los beneficios nutricionales que resultan de la detección de recién nacidos para CF.

Finalmente, aunque los posibles problemas metodológicos con los estudios epidemiológicos observacionales y el tamaño limitado de la muestra en los ensayos clínicos regionales conducen a dilemas en la generación de datos para formular recomendaciones de políticas de salud pública con respecto al cribado de FQ en recién nacidos, los participantes del taller concluyeron que existe evidencia suficiente para recomendar un estado piloto -programas de demostración basados ​​en. Los programas de investigación en salud pública deben utilizar un enfoque de equipo multidisciplinario en el diseño de tales estudios piloto. Los miembros del equipo deben incluir médicos, trabajadores sociales, asesores genéticos, nutricionistas, técnicos de laboratorio y epidemiólogos. Los programas piloto de detección de FQ para recién nacidos deben abordarse y promoverse como esfuerzos de investigación, para los cuales la participación no es obligatoria y se enfatiza el consentimiento informado, y como programas de intervención comunitaria que derivan a los pacientes a centros de atención de FQ acreditados. Los programas piloto de detección de FQ para recién nacidos deben incluir los siguientes atributos de diseño: a) asesoramiento genético para familias con recién nacidos que tienen FQ o portadores, b) derivación a centros de atención de FQ acreditados, yc) educación del médico sobre la necesidad del consentimiento informado para la prueba de FQ en recién nacidos. Dichos programas crearán nuevas oportunidades para recopilar datos sobre los efectos de diferentes modalidades de intervención temprana en la prevención de la morbilidad, discapacidad y mortalidad asociadas con la FQ. Además, estos programas pueden disminuir la ansiedad que muchas familias experimentan ahora mientras esperan el diagnóstico por medios tradicionales. Finalmente, se necesitan más discusiones en el desarrollo, implementación y evaluación de programas piloto estatales.

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Tabla 1
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Preparaciones inmunobiológicas

Se deben considerar seis categorías de enfermedad / estado de salud como contraindicaciones potenciales para una vacuna distinta: enfermedad aguda, inmunidad alterada, incluida la infección por VIH sintomática y asintomática, eventos adversos graves después de una dosis anterior, trastornos neurológicos, embarazo y anafilaxia a la proteína del huevo y antibióticos en vacunas. El capítulo trata sobre la inmunización de personas infectadas por el VIH y enumera los efectos secundarios después de la vacunación. Enumera la inmunogenicidad, enfermedad prevenible mediante vacunación en niños infectados por el VIH y ofrece conclusiones y recomendaciones sobre la infección y la inmunización por el VIH. También explica el seguimiento de los efectos secundarios después de la vacunación y los sistemas nacionales de compensación por lesiones inducidas por vacunas. El capítulo también explica la vacuna bacteriana baeille calmette-gurin (BCG). Resultados de estudio prospectivo, linfadenitis supurativa regional y osteítis. El capítulo también explica la vacuna contra el cólera como la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, la vacuna contra la influenza haemophilus, la vacuna contra la meningococa, la vacuna contra la tos ferina (incluida la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP) y la vacuna contra la poliomielitis DTP), la vacuna contra la tos ferina elular, la vacuna contra la tos ferina de células enteras frente a la vacuna contra la tos ferina de células enteras. vacuna contra la tos ferina aeilular, vacuna neumoeoccal, vacuna contra psendomonas, vacuna contra el tétanos, vacuna contra la fiebre tifoidea (incluida la vacuna contra la fiebre tifoidea-paratifoidea). En este capítulo también se han analizado los efectos de las vacunas virales.


Conclusión

En este estudio de replicación, estudiamos la relación condición cardiovascular - mes de nacimiento en otra institución (MSH) con el mismo clima y entorno urbano que CUMC (ambos ubicados en Nueva York). Descubrimos que siete de nueve afecciones cardiovasculares asociadas con el mes de nacimiento en CUMC también se correlacionaron significativamente con los patrones revelados en MSH. Estos hallazgos apoyan la relación entre el riesgo de enfermedades cardiovasculares y el mes de nacimiento. Describimos dos posibles mecanismos principales detrás de esta relación: infección materna y niveles bajos de vitamina D. También discutimos la posibilidad de un mecanismo combinado (la vitamina D también está involucrada en la respuesta inmune) subyacente a las observaciones de la enfermedad: el mes de nacimiento. Se requieren más estudios para identificar los mecanismos ambientales y de desarrollo particulares que impulsan las asociaciones observadas.


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Métodos

La evaluación de conjuntos de datos de transcriptómica requiere la ejecución de dos procesos secuenciales: generación de HYPs basada en RCR y mapeo de esos HYPs a un modelo de red para su evaluación. RCR utiliza el SK como sustrato para la generación de HYP, mientras que la evaluación de HYP exige un modelo de red que contenga la biología relevante. La construcción de redes es un proceso de varios pasos que también se beneficia de RCR para aumentar y refinar la representación basada en la literatura de la biología de interés (Figura 1). Las secciones a continuación describen cada elemento involucrado en la construcción del modelo y el enfoque basado en RCR que seguimos para evaluar conjuntos de datos de transcriptómica obtenidos de CE y tejidos vasculares sujetos a perturbaciones experimentales aterogénicas.

Diagrama de flujo de trabajo que muestra la construcción del modelo utilizado para crear la Red de Procesos Inflamatorios Vasculares (V-IPN). (A) El V-IPN se compone de dos componentes principales: un modelo de literatura (cilindro azul) y una integración basada en RCR de conjuntos de datos vasculares de expresión génica (cilindro verde). El modelo de literatura se construyó a partir de conexiones causales dentro de contextos y límites biológicos bien definidos utilizando literatura científica publicada. El contenido del modelo de literatura se amplió con nodos derivados del análisis RCR de conjuntos de datos relevantes para la inflamación vascular disponibles públicamente. El modelo final de V-IPN (cilindro naranja) resultó de una revisión exhaustiva del modelo integrado. Luego, el modelo final se evaluó utilizando conjuntos de datos de expresión génica independientes adicionales para generar HYP que se mapearon en el V-IPN (cilindro púrpura). (B) Ensamblaje de conocimiento científico en un modelo. El conocimiento publicado se describe en Biological Expression Language (BEL) y luego se integra y ensambla en un modelo como nodos conectados por relaciones causales (bordes). Este modelo / red ensamblado sirve como sustrato para la generación de RCR y HYP. Cada relación causal en la red se basa en uno o más hallazgos científicos. (C) Mapeo de medidas diferenciales a un HYP. Un HYP se evalúa como una explicación de los cambios observados en los datos de expresión génica. Las mediciones diferenciales en el conjunto de datos (abundancia de ARN de los genes A-F expresados ​​como cambios de estado discretos) se asocian con los correspondientes nodos aguas abajo del HYP.

Base de conocimientos Selventa (SK)

Los nodos (conceptos y entidades biológicos) y los bordes (afirmaciones sobre relaciones causales y no causales entre nodos) que componen el modelo V-IPN se ensamblaron a partir de SK, un repositorio completo que contiene más de 1,5 millones de nodos y más de 7,5 millones de bordes. Las afirmaciones del SK se derivan principalmente de la literatura científica revisada por pares. Cada afirmación describe una observación experimental individual de un estudio realizado ya sea en vivo o in vitro. Las afirmaciones también capturan información sobre la fuente de la base de datos (por ejemplo, PMID para artículos de revistas que figuran en PubMed), la especie (humano, ratón o rata) y el tipo de tejido o célula del que se derivó la observación experimental. Un ejemplo de afirmación causal es el aumento de la actividad transcripcional de NFkB que provoca un aumento en la expresión del ARNm de CXCL1 (línea celular HeLa PMID humana 16414985, [23]). El SK contiene relaciones causales derivadas de contextos sanos y patológicos como la inflamación y la enfermedad cardiovascular. Si bien el SK es un recurso comercial privado, un subconjunto de la información contenida en él, así como una implementación gratuita de RCR llamada Whistle, están disponibles públicamente (https://github.com/Selventa/whistle). La proporción de evidencia vascular específica para los bordes de la red según lo definido por las palabras clave de biología vascular (por ejemplo, células endoteliales, células del músculo liso) se muestra en la Tabla 1 (Ver archivo adicional 1: Palabras clave de biología vascular).

Proceso de generación de HYP basado en RCR

La metodología RCR utilizada para el aumento de la red se ha descrito anteriormente [15] y se puede encontrar una descripción detallada en los métodos complementarios (archivo adicional 2). Brevemente, el análisis de RCR identifica los HYP potenciales para los cambios de estado de ARNm estadísticamente significativos observados en los conjuntos de datos de transcriptómica. Estos controladores aguas arriba se denominan HYP, ya que representan hipótesis estadísticamente significativas que son posibles explicaciones de los cambios de estado de ARNm observados (Figura 1C).Se pueden encontrar descripciones detalladas de las métricas de puntuación probabilística (riqueza y concordancia) en Catlett et al. [15], mientras que el uso de afirmaciones causales en la construcción de la V-IPN se describe con más detalle en el archivo adicional2: Métodos suplementarios.

Construcción de V-IPN: estructura del modelo y límites

El flujo de trabajo para la creación de la V-IPN se ilustra en la Figura 1A. El andamio de red inicial basado en la literatura se definió por contextos específicos de células, tejidos, especies y enfermedades (por ejemplo, CE, aorta, humanos y aterosclerosis) que se sabe que están implicados en la patobiología vascular. Los nodos y bordes de V-IPN que componen el andamio se ensamblaron en un proceso secuencial utilizando primero conexiones causales derivadas del conocimiento publicado en la literatura científica y capturado por el SK (Figura 1B).

El marco derivado de la literatura se amplió aún más con nodos derivados del análisis RCR de conjuntos de datos de transcriptómica de inflamación vascular (denominados conjuntos de datos de “construcción de modelos”, Tabla 1). El análisis de RCR arrojó varias docenas de HYP adicionales que fueron examinados por relevancia biológica e incorporados a la red como nuevos nodos. Dichos nodos se conectaron al andamio de la literatura utilizando relaciones causales capturadas por el SK. La red integrada resultante fue revisada manualmente por científicos con experiencia en biología vascular e inflamación. El marco modular consta de seis subredes que acompañan a este manuscrito en formatos XGMML y .XLS (archivo adicional 3). La arquitectura de la red se puede ver desde los archivos XGMML utilizando un software de visualización de red disponible gratuitamente, como Cytoscape (http://www.cytoscape.org/).

Conjuntos de datos de expresión génica utilizados para la construcción y evaluación de V-IPN

En la Tabla 2 se proporciona información detallada para cada conjunto de datos utilizado para la construcción y evaluación de modelos, incluidos ID, nombres autodescriptivos y perturbaciones experimentales. Los conjuntos de datos de transcriptómica publicados anteriormente se descargaron de Gene Expression Omnibus (GEO) (http: //www.ncbi.nlm .nih.gov / gds). Detalles del análisis de expresión transcriptómica de aortas murinas (E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham]) y células NHBE (E-MTAB-1272 [Hs_NHBE_CDKinh_rel_vs_blk_8h]) se proporcionan en el archivo adicional2: métodos complementarios. Se utilizaron genes expresados ​​diferencialmente estadísticamente significativos como entrada para la generación de HYP basada en RCR. Se utilizaron tres conjuntos de datos de construcción de modelos que representan mecanismos humanos y murinos relacionados con la patobiología vascular para la mejora de la red (Tabla 1). Conjuntos de datos de transcriptómica de aortas de ratones ApoE - / - de 32 y 78 semanas de edad (GSE2372 [Mm_Ao_32w_ApoE_vs_wt] y GSE10000 [Mm_Ao_78w_ApoE_vs_wt]) se evaluaron junto con un conjunto de datos de células endoteliales aórticas humanas primarias (HAEC) expuestas a 1-palmitoil-2-araquidonoil-sn-glicero-3-fosfocolina oxidada (Ox-PAPC) (GSE29903 [Hs_EC_oxPAP_vs_PAP]) para capturar un espectro más amplio de eventos moleculares que caracterizan la inflamación vascular en ambas especies. La adición de estos HYP derivados de datos al marco basado en la literatura generó el modelo integrado (Figura 1A).

Cuatro conjuntos de datos de transcriptómica de CE humanas aisladas (GSE13139 [Hs_EC_GFP_oxLDL_vs_ct]) [24] y arterias coronarias humanas ateroscleróticas (GSE40231 [Hs_athCA_vs_ctIMA]) [25], así como aortas murinas (E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham]), fueron analizados por RCR. Los resultados de RCR (HYP) se utilizaron para evaluar el rendimiento de la red mediante la determinación de la cobertura a nivel de HYP y las razones de probabilidad (OR) en las seis subredes que constituyen el V-IPN. Se crearon nombres que describen las especies y los entornos experimentales para cada conjunto de datos y se utilizaron en toda la sección de resultados y discusión para facilitar los análisis comparativos.

Conjuntos de datos de expresión génica utilizados como controles negativos

Tres conjuntos de datos de células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE) (E-MTAB-1272 [Hs_NHBE_CDKinh_rel_vs_blk_8h]), CE microvasculares cardíacas y pulmonares humanas (MVEC-L y MVEC-C) (GSE11341 [Hs_JurkT_ars_vs_ct]) [26] y celdas Jurkat (GSE23824090 [Hs_JurkT_ars_vs_ct]) [27] se utilizaron como controles negativos (Tabla 3). Las células NHBE y las células Jurkat sirvieron como controles no cardiovasculares, mientras que las CE microvasculares pulmonares y cardíacas representan conjuntos de datos de control negativo de vasos pequeños, que no desarrollan aterosclerosis.

Cálculo de cobertura y odds ratio

La evaluación de los resultados de RCR para cada conjunto de datos en el contexto de cada una de las seis subredes V-IPN se estimó calculando la cobertura y la razón de probabilidades (OR). La Figura 2 muestra una representación esquemática de la cobertura (sensibilidad) y OR, así como las ecuaciones involucradas en su cálculo. La cobertura del conjunto de datos se calculó como la fracción de posibles HYP en cada subred que son HYP importantes en un conjunto de datos determinado (Figura 2A, B y C). El OR se calculó como las probabilidades de tener HYP significativas en la red divididas por las probabilidades de tener HYP no significativas en la red (Figura 2B y C). Por lo tanto, la sensibilidad es una estimación de la cobertura de subred (superposición), mientras que OR estima las probabilidades de un enriquecimiento de HYP significativo para un par de subredes y conjunto de datos específico. Un OR mayor que uno implica que las probabilidades de tener HYP importantes en una subred dada son más altas que las probabilidades de no tener HYP significativas en esa subred (Figura 2D). Cuanto mayor sea el OR de un conjunto de datos determinado, mejor abarca la red la biología incorporada en el conjunto de datos.

Cálculo de cobertura V-IPN y odds ratio (OR). (A) Representación esquemática de los subconjuntos de HYP en el SK, la red y un conjunto de datos dado. (B) Para determinar la validez de las predicciones, se estimaron dos métricas estadísticas, sensibilidad (cobertura) y OR, utilizando datos de HYP como se muestra en la tabla 2x2. (C) La cobertura es una estimación de la fracción de posibles HYP en una subred que son significativos en un conjunto de datos dado (A∩B / B), mientras que el OR es la probabilidad de tener HYP de conjuntos de datos significativos en la red (a / b) dividida por la probabilidades de tener HYP de conjuntos de datos no significativos (c / d). La cobertura es una medida del enriquecimiento de HYP dentro de una subred determinada, mientras que OR refleja la probabilidad de tener HYP de conjuntos de datos significativos en esa subred. Un OR superior a 1 implica que las probabilidades de tener HYP importantes en una subred determinada son más altas que las probabilidades de no tener HYP significativas en esa subred. Por lo tanto, OR estima las probabilidades de enriquecimiento de HYP. (D) Cobertura calculada y OR para todo el V-IPN. Mm_Ao_78w_ApoE_vs_wt (GSE10000) se incluye como referencia del conjunto de datos de construcción. V-IPN: Red de Procesos Inflamatorios Vasculares, Se: sensibilidad, Cov: cobertura.

Generación de CS y exposición de ratones ApoE - / -

Establecimos un estudio en ratones deficientes en ApoE en el que investigamos los efectos del CS en los puntos finales cardiovasculares, incluidos los perfiles de lípidos plasmáticos y la transcriptómica de las aortas. El E-MTAB-1696 [Mm_Ao_16w_ApoE_CS_vs_sham] El conjunto de datos de transcriptómica se generó a partir de aortas que muestran evidencia de placas ateroscleróticas en ratones ApoE - / - expuestos al humo del cigarrillo (CS). Todos los procedimientos experimentales con animales y la exposición a CS fueron aprobados por un Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales (IUCAC) y se describen en detalle en el archivo adicional2: Métodos suplementarios. Se realizaron mediciones de colesterol total en plasma, mediciones de placa aterosclerótica en el arco aórtico y tinciones inmunohistoquímicas en tejidos vasculares de ratones ApoE - / - de acuerdo con los métodos detallados en el archivo adicional2: Métodos complementarios


Lecturas esenciales de personalidad

Vagando hacia las maravillas

¿La personalidad predice quién engañará en una relación?

Me encontré con un estudio de fluctuaciones hormonales y pd límite:
http://web.missouri.edu/

Descubrir las causas de los trastornos de la personalidad merece una investigación mucho más intensa y centrada, en mi opinión. Si las causas del pds se pueden precisar a un nivel orgánico, mecánico, molecular o neuroquímico, para mí eso significa una mayor esperanza de prevención, mejores tratamientos y posiblemente curas.

En cualquier caso, otros estudios han demostrado que los hijos de las madres borderline pd y otras madres con trastornos de la personalidad tienen un alto riesgo de sufrir traumas emocionales repetidos, lesiones psicológicas y también desarrollar trastornos de la personalidad (debido tanto a la predisposición genética como a la invalidación, incluso peligrosamente abusiva o ambiente negligente.)

Deseo que nuestra sociedad / cultura pueda hacer de la prevención de la crueldad hacia los niños una prioridad máxima:

Posibles causas del trastorno límite de la personalidad

A continuación, se incluye una lista de inicio de algunas de las causas hipotéticas. Uno, varios o todos podrían pertenecer a cualquier caso.

  1. Hormonas u otros factores biológicos.
  2. Modelado parental.
  3. Trauma temprano, como agresión sexual o crianza abusiva.
  4. Predisposición genética. (ver el libro Evil Genes).
  5. Factores congénitos (hermano perdido en el útero, trauma de nacimiento).

Otro fenómeno totalmente confuso es qué es el narcisismo y qué es el trastorno límite de la personalidad. A menudo coexisten. Por lo general, la principal diferencia es que a los hombres se les etiqueta como narcisistas y a las mujeres en el límite.

Género y diagnóstico y subtipos de diagnóstico

Estoy de acuerdo. Creo que si hubiera sido mi padre quien hubiera estado involucrado en los comportamientos que exhibía mi madre, particularmente su temperamento disparatado, su rabia inapropiada y extrema, su violencia física, su ruptura con la realidad bajo estrés delirios fijos y creencias paranoicas sobre papá, hermana, yo y su familia de origen), sus conductas controladoras y exigentes, su perfeccionismo, su falta de empatía afectiva y falta de compasión, su sentido de derecho. Creo que a mi padre le habrían diagnosticado un trastorno depresivo mayor narcisista o incluso un trastorno de personalidad antisocial.

Si ha leído "Comprender a la madre límite" de Christine Lawson, está familiarizado con los subtipos de bpd que ella designó. Mi madre era principalmente una Reina (bpd + pd narcisista) y una bruja (npd + pd antisocial). Fue asombrosamente asombroso leer ese libro y leer esas descripciones y ejemplos, y sentir que mi propia vida había sido observada y grabado.

Su enfoque de tratamiento de tres partes me parece viable, pero como señaló, cualquier terapia solo tiene la posibilidad de funcionar si una persona realmente * quiere * cambiar.

Para aquellos que están tan gravemente afectados por el trastorno de la personalidad como mi madre, la terapia fue, lamentablemente, bastante inútil. Mi madre vivía en un estado muy ego-sintónico, sus propios sentimientos, pensamientos y comportamientos le parecían perfectamente razonables y justificados. Se sentía con derecho a decir o hacer lo que quisiera, y creía firmemente que todo, y me refiero a que TODOS sus problemas se originaban fuera de sí misma. Ella nunca tuvo la culpa de nada, era la perfección en su propia mente. Papá, mi hermana y yo fuimos entrenados para mostrarle respeto y "caminar sobre cáscaras de huevo" a su alrededor para evitar que explotara como una mina terrestre.

La única razón por la que mi madre fue a ver a un terapeuta la primera vez fue porque quería que el terapeuta "arreglara" a papá, que "lo arreglara en algunas cosas". Después de la primera y única sesión, el terapeuta (terapia de pareja / matrimonial) sugirió que mi madre se beneficiaría de la terapia individual para la pd límite, y mamá se volvió loca (según mi hermana, que fue testigo de las secuelas de la sesión). La segunda vez La madre fue a terapia porque la hermana y yo le dimos un ultimátum para que lo hiciera. Estábamos desesperados y no habíamos tenido contacto con ella. Nuestra madre obedeció (!!) pero después de unos meses de terapia semanal, la madre tuvo una rabieta de rabia total hacia la hermana. La madre gritó que no había nada malo con ella (con la madre), que la hermana y yo habíamos estado mintiendo sobre ella. y estábamos siendo odiosos con ella, ella siempre había sido la madre perfecta para nosotros, que éramos nosotros los que necesitábamos terapia y ella solo iba a aprender a "lidiar con nosotros".

Su propio médico de cabecera le había recetado medicamentos estabilizadores del estado de ánimo en un momento, unos años antes de morir, pero después de tomarlos durante algunas semanas dejó de tomarlos porque dijo que la hacían sentir "rara". Qué triste que simplemente los estados de ánimo normales y más estables se sintieran "extraños" para ella, estaba acostumbrada a sus cambios de humor rápidos y extremos, supongo.

El trastorno límite límite y los otros trastornos del grupo B son enfermedades mentales graves y, aunque ocurren en un rango de gravedad, hay demasiados que pueden "pasar desapercibidos" y parecer normales y saludables fuera del hogar, pero lo hacen realmente devastador. trágico daño a sus familiares más cercanos detrás de la privacidad de puertas cerradas. En los grupos de apoyo a los que pertenezco, los cientos (si no miles) de hijos adultos sobrevivientes de padres pd informan que su progenitor bpd (95% tiene madres bpd) era o todavía es dominante y tiene el control de la familia de origen, y que su padre que no es pd está enredado con su cónyuge bpd y está subordinado a él, y permite sus comportamientos abusivos. Los niños en tales relaciones están básicamente jodidos.

Todavía tengo miedo de ella

He tenido casi la misma experiencia que tú, pero mi madre nunca iría a terapia. Hace tres años le sugerí a mi madre que realizara un trabajo voluntario fuera de casa, ya que tenía mucho talento para enseñar. Hice esto cortésmente, pero no mencioné que salir de casa unas horas a la semana podría ayudarla a conocer gente nueva, ayudarla con su enojo, estados de ánimo oscuros y su obsesión por dedicar su tiempo a encontrar nuevas formas de culpar a los miembros de la familia. todos sus problemas imaginarios. La sugerencia de ser voluntaria hizo que se enfureciera con un estallido violento y todavía no me lo ha perdonado. Ni en un millón de años sugeriría una terapia, eso podría ser mortal.

Pero de lo que habla Annie es exactamente de mi experiencia. Mi padre era una roca que rara vez mostraba emoción. Creo que se casó con mi madre porque mi madre tenía emociones suficientes para mil millones de personas. Mi padre habilitó a mi madre durante 60 años y ahora ella está perdida, aterrorizada y confundida sin él. Pero como la BP todavía está presente y estoy bastante aterrorizada por ella, realmente no me importa. Hice lo mejor que pude, pero me rendí, estoy tan cansado de los insultos mordaces que me lanzan y de escuchar cómo todos los miembros de mi familia bien intencionados son tan malvados.

Si pudiera retroceder en el tiempo, ciertamente desearía que el TLP se definiera y discutiera hace 50 años. Durante mis años de formación, mi madre BPD me convenció de que yo era una persona terrible. Realmente deseé que eso nunca hubiera sucedido y deseo que eso nunca le sucediera a nadie más. Estas madres con TLP necesitan ser denunciadas desde el principio, si es que alguien necesita poner una etiqueta definitoria a estas mujeres para que sus hijos no internalicen los insultos diarios.

Gravedad del síndrome

Creo que las descripciones del Dr. Heller y los ejemplos de pd limítrofe describen muy bien el pd limítrofe moderado a severo. Mi madre estaba severamente en el límite de la pd (fue diagnosticada formalmente por dos terapeutas diferentes) pero también era muy funcional y podía parecer racional e incluso encantadora en público.

Hay personas que solo se ven afectadas muy levemente por la enfermedad de Parkinson limítrofe, que tal vez solo exhiban 3 o 4 de los 9 posibles criterios de diagnóstico, de los cuales 5 deben estar presentes para un diagnóstico formal. O, posiblemente, tenga 5 o más de los criterios, pero solo los muestre de manera poco frecuente o no muy intensa.

Aquellos que se ven levemente afectados por bpd parecen tener una buena tasa de éxito con tratamientos como la terapia conductual dialéctica y otras terapias, y estoy de acuerdo en que es muy esperanzador y alentador.

Fui criado por una madre que se vio gravemente afectada. Fue una experiencia devastadora y emocionalmente devastadora tanto para mí como para mi hermana menor. Los comportamientos descritos en el artículo e incluso las fotos utilizadas para demostrar los comportamientos son válidos, en mi opinión.

Límites en casa versus fuera de casa

Gracias Annie por tu comentario. Estoy de acuerdo con usted en que existe una gama significativa de características límite de leves a graves, y que una de las características más desconcertantes es que las personas con bpd diagnosticables pueden funcionar con mucha normalidad en situaciones públicas a pesar de tener un comportamiento bastante hiriente en el hogar.

Abusividad y tendencias psicopáticas (hacer daño y mentir)

Mi especulación sobre este comportamiento de mi madre: su capacidad para controlar sus comportamientos en público, en el trabajo, con amigos, etc., pero desatar horribles abusos verbales y físicos en casa contra sus propios hijos y su esposo, en privado, tal vez se deba a ella tiene una comorbilidad con un pd antisocial (psicopatía) o un pd narcisista, o ambos.

Aquellos con bpd que son de "alto funcionamiento" parecen tener la capacidad de autorregular / controlar sus pensamientos, sentimientos y comportamientos anormales en público (por ejemplo, mi madre NUNCA levantó la voz o golpeó a mi hermana oa mí en público, y NUNCA actuó en una figura de autoridad como un oficial de policía cuando se detuvo por exceso de velocidad, etc.) pero la madre aparentemente se dio permiso para "soltarse" cuando y donde no había testigos.

Es solo mi opinión personal, no científica, pero estoy de acuerdo con un artículo de investigación que leí que proponía que la pd límite podría ser la expresión fenotípica femenina de la psicopatía.

Tiene sentido para mí, al menos en el caso de mi propia madre.

Me parece que la bpd de "alto funcionamiento" y la bpd de "bajo funcionamiento" son tan diferentes entre sí que deberían considerarse trastornos separados.

Hiperreactividad y creación de caos

Tengo algunos clientes que parecen estar en el límite con respecto a los arrebatos de ira que probablemente serían mejor diagnosticados con un término que ya no está de moda, "personalidad histérica". Parecen tener una amgdala hiperreactiva que conduce a reacciones emocionales demasiado intensas. Ellos malinterpretan muchas situaciones, adivinando erróneamente lo que otros quieren decir. También pueden usar su ira para abrazar a sus seres queridos para que hagan lo que quieren y tener un alto grado de autodisciplina narcisista.

Por el contrario, algunos que presentan todo lo anterior también tienen la falta de voluntad para seguir las reglas sociales y la falta de conciencia que podría ser etiquetada como psicopática. Estas personas también rara vez permanecen en terapia. O se van pero los cambios no se mantienen.

Has leído el libro Genes malignos? Me pareció esclarecedor leer con respecto a esta segunda categoría, que probablemente incluiría a su madre Annie y también a Crimson.

Evil Genes y el libro del Dr. Hare I, Psychopath

Gracias por recordármelo Genes malignos libro, había oído hablar de él y quería leerlo. Sí, quién sabe: mi madre podría haber sido mal diagnosticada y en realidad era más narcisista como plato principal, con un orden secundario de rasgos bpd. Y una pizca de psicopatía.

Creo que leí en un extracto de algo que escribió el Dr. Hare, donde mencionó que las personas con psicopatía no solo no se recuperan de su psicopatía en la terapia, que entrar en psicoterapia / terapia de conversación en realidad le enseña al psicópata cómo ser más hábil, depredador eficiente y exitoso. Es malditamente espeluznante.

Y el Dr. Hare dijo (creo que fue en el documental, "Yo, psicópata") que él mismo ha sido engañado más de una vez por psicópatas.Si el experto más renombrado en psicopatía puede ser seducido intelectual / emocionalmente y manipulado por psicópatas, ¿¡qué posibilidades tenemos el resto de nosotros !?

Decir mentiras: ¡Eso no es lo que pasó!

Sí, la manipulación por parte de los mentirosos es un peligro real, y uno de los que se debate actualmente en las elecciones presidenciales de 2012. Ambos partidos políticos acusan a sus candidatos contrarios de mentirosos. ¿Cómo va a reconocer el público en general cuáles, o ambos, son realmente psicópatas?

A menudo es útil tener en cuenta que las mentiras suelen ser proyecciones, es decir, acusar a otros de los rasgos de la persona que emite las mentiras y las acusaciones. Es por eso que los niños que reciben acusaciones de sus padres a menudo se preguntan: "¿Estoy loco?" El padre pone patas arriba al autor y al receptor de acciones ilícitas, por ejemplo, acusando al niño de ser egoísta cuando el individuo egoísta es el padre furioso.

Sensibilización pública sobre padres dañinos

Cuanto más material existe educando al público sobre bpd, enfocándose en el alto riesgo de daño emocional, negligencia y abuso que enfrentan los hijos de madres con bpd. (especialmente si la madre se ve afectada de moderada a grave por el tbp, no está diagnosticada ni tratada, y tiene poca o ninguna supervisión de sus decisiones de crianza cotidianas).

Siendo realistas, los nueve criterios que actualmente definen la pd límite son * exactamente lo contrario * rasgos y comportamientos que constituyen la idea general de un padre "suficientemente bueno". Nadie en su sano juicio contrataría a una niñera de tiempo completo que exhibiera cinco de esos nueve criterios para cuidar de sus hijos, sin embargo, mi hermana, yo y miles de otros niños nos quedamos solos al cuidado de una madre que exhibía la mayor parte o la totalidad. de esos rasgos de forma frecuente e intensa. Hay algo muy, muy malo en eso.

Difundir la palabra

Necesitamos correr la voz sobre las madres con trastorno límite de la personalidad. Los BPD necesitan desesperadamente codependientes y facilitadores. Cuando todos los demás las abandonan por su psicosis, las mujeres TLP tienen hijos.

Los niños no pueden huir, no saben lo suficiente como para pedir ayuda y no tienen más remedio que tolerar y convertirse en víctimas de madres con TLP. Siempre que las puertas y ventanas de una casa puedan cerrarse herméticamente, entonces una madre con TLP tiene la libertad de abusar y aterrorizar a sus hijos tanto como quiera.

Si nada más, al menos podemos ayudar poniendo una etiqueta a estas madres destructivas.

Susan Heitler, Ph.D, graduada de Harvard y NYU, es psicóloga de práctica privada en Denver y autora del libro para terapeutas, From Conflict to Resolution, y del libro sobre habilidades para el éxito matrimonial, The Power of Two. Su sitio web en PowerOfTwoMarriage.com enseña habilidades de comunicación y resolución de conflictos para relaciones tranquilas y colaborativas.

Otros artículos que he escrito sobre el tema del trastorno límite de la personalidad incluyen: